detection des effets indesirables des medicaments en post amm

DETECTION DES EFFETS
INDESIRABLES DES
MEDICAMENTS EN POST AMM
Cours Francophone Inter pays de
Pharmacovigilance
Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du Maroc
Dr. R. BENKIRANE
AVANT AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
{
Essais Pré cliniques
{
Essais Cliniques
Les prévisions sont limitées
DETECTION APRES COMMERCIALISATION
Nécessaire et indispensable
OBJECTIFS DE LA PHARMACOVIGILANCE
{
La détection
indésirables
précoce
des
nouveaux
effets
{
La détection des augmentations de fréquence des
effets indésirables connus
{
Identification des facteurs de risque et des
mécanismes pouvant expliquer les effets
indésirables
{
Evaluation du rapport bénéfice /risque et la
diffusion
de
l’information
nécessaire
a
l’amélioration de la prescription et de la
réglementation du médicament
LA DÉTECTION DES NOUVEAUX EFFETS
INDÉSIRABLES
4 IMPERATIFS
1.
considère
l’ensemble
commercialisés
des
médicaments
2.
considère l’ensemble des effets indésirables
possibles
3.
soit assez sensible (de manière à détecter, avec
une probabilité élevée et sous un délai court, un
effet apparaissant dans la population traitée)
4.
soit la plus spécifique possible (peu de fauxpositifs)
METHODES DE DETECTION
{
La Notification spontanée
{
Les Etudes pharmaco epidemiologiques
{
Les Registres
{
Les Prescription event monitoring
LA NOTIFICATION SPONTANEE
Un Professionnel de santé
notifie de sa propre initiative à un centre de
pharmacovigilance 1 ou plusieurs cas de ce qu’il
pense être un effet indésirable
AVANTAGES NOTIFICATION
{
Toute la Population d’un territoire est surveillée de manière
ouverte par des observateurs volontaires
{
Tous les Médicaments anciens et nouveaux sont surveillés
{
Centralisation des informations : Détection des Effets
Indésirables nouveaux,graves :détection précoce de
Signaux
LA NOTIFICATION EST ACTUELLEMENT LA SOURCE
MAJEURE D’ INFORMATION EN PHARMACOVIGILANCE
Guide pour la création et le fonctionnement d’un centre de pharmacovigilance,OMS,2000
LE SIGNAL
Selon l’OMS
le Signal fait référence à une information notifiée concernant
une possible relation de cause à effet entre la survenue d’un
événement et la prise d’un médicament, la relation étant
inconnue jusqu’alors ou bien complètement documentée. Il
faudrait généralement plus d’un cas pour générer un
signal,cela dépend de la gravité du cas et de la qualité de
l’information.
Signal : effet indésirable qui a attiré l’attention
par sa fréquence d’apparition ou par sa
nouveauté
ETUDES
PHARMACOEPIDEMIOLOGIQUES
{
{
Etude de Cohorte
Etude Cas Témoins
INTERET DES ETUDES
PHARMACOEPIDEMIOLOGIQUES
Apportent des réponses à plusieurs questions, une fois que
l’association a été suspectée : « le signal est généré »
{
Existe-t-il une association entre la prise de médicament et
la survenue du symptôme ou de la maladie ?
{
Quelle est la force de cette association ?
{
Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients
traités?
{
Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?
{
Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce symptôme
ou maladie?
ETUDES DE COHORTES
Elle assure le suivi
Un groupe de sujets traités par le médicament
Durant une durée adéquate (nécessaire pour détecter l’EIM)
suivi
Sujets Exposés
Evénement ?
±
Population
De Référence
Non Exposés
suivi
Evénement ?
cohorte comparative ≠ cohorte simple
Ex: Tacrine chez les sujets atteints maladie Alzheimer (atteinte hépatique)
ANALYSE
EI
Absence EI
Exposés
a
b
Non exposés
c
d
{
Risque chez les exposés, risque absolu (RA) : a / a + b
{
Risque chez les non-exposés, risque de base (RB) : c / c + d
{
Risque relatif =
a /a+b
c/c+d
, facteur multiplicateur du risque
AVANTAGES DES ETUDES DE
COHORTES
{
{
Étude Prospective (précision des informations)
•
Permet l’étude d’expositions rares
•
Estimer le risque correspondant pour la période
•
Evaluer les facteurs de risque et L’évolution de l’EIM
Etude de cohorte avec groupe comparatif permet de:
•
Savoir si le traitement augmente significativement le
risque de développer l’EIM / Population de référence
REPONSE AUX IMPERATIFS DES
ETUDES DE COHORTES
4/ 5
{
Existe-t-il une association entre la prise de médicament
et la survenue du symptôme ou de la maladie ?
{
Quelle est la force de cette association ?
{
Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients
traités?
{
Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?
{
Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce
symptôme ou maladie?
LIMITES DES ETUDES DE COHORTES
{
Taille des populations à suivre
{
Perdus de vue
{
Coûteuse
{
Longue
ETUDE CAS / TEMOINS
Exposition ?
Exposition ?
Exploration passé
Exploration passé
Événement (Cas)
Pas Événement
(Témoins)
Comparaison des groupes sur:
{
{
Exposition au médicament antérieure à l’événement
Facteurs influençant la survenue de l’événement
Ex: vaccin hépatite B et SEP/ population infirmières
ASSORTIMENT, APPARIEMENT
Cas et témoins rendus comparables pour
certains facteurs susceptibles d’influencer
l’association entre le medicament et
l’événement indésirable
z
z
z
z
z
age
sexe
comorbidités
co-prescriptions
antecedents médicaux
ANALYSE DES DONNÉES
Événement
Oui
Événement
Non
Exposés
Au Médicament
Non Exposés
a
b
c
d
Au Médicament
cote d’exposition chez les Cas = a/c
cote d’exposition chez les Témoins = b/d
rapport de cotes :RC = (a/c) / (b/d)
INTERPRETATION DES RÉSULTATS
{
RC > 1 : facteur de risque
cote d’exposition chez les cas [a/c]> côte d’exposition chez
les témoins [ b/d]
{
RC < 1 : facteur protecteur
cote d’exposition chez les témoins [ b/d] > côte d’exposition
chez les cas [a/c ]
REPONSE AUX IMPERATIFS DES
ETUDES CAS/TEMOINS
4/5
{
Existe-t-il une association entre la prise de médicament et la
survenue du symptôme ou de la maladie ? ± (nombreux
BIAIS !!!!)
{
Quelle est la force de cette association ?
{
Quel est l’ordre de grandeur du risque chez les patients
traités?
{
Existe-t-il des facteurs modifiant ce risque?
{
Existe-t-il d’autres déterminants à l’origine de ce symptôme
ou maladie?
AVANTAGES DES ETUDES
CAS/TEMOINS
{
Permet l’étude d’effets rares
{
Permet d’étudier plusieurs facteurs de risque
{
Permet d’étudier des EI avec long délai d’apparition
{
Durée étude moins longue que cohorte
{
Coût moins élevé
LIMITES DES ETUDES
CAS/TEMOINS
{
Rétrospectives (informations peu précises)
{
Augmentation d’effectifs « cas » et « témoins » si
médicament peu prescrit
{
Problème d’effectif « cas » si événement rare
{
Nombreux biais
COMPARAISON DES ETUDES
EPIDEMIOLOGIQUES
Notification
Spontanée
Signal
Cohorte non
comparative
+++
±
Cohorte
Cas/témoin
comparative
±
+
Estimation d’un lien
causal
±
+
+++
++
Estimation d’une
incidence
±
+++
+++
±
Estimation d’un
risque Relatif
0
0
+++
++
Mise en évidence de
facteurs de risque
±
++
+++
±
+++
+
±
++
Faisabilité
LES REGISTRES
Enregistrement systématique à partir d’une date donnée de
tous les cas d’une Affection précisément définie survenant dans
une région délimitée
Exemple :
Registre des Malformations congénitales
:
«lien entre spina bifida et consommation d’acide valproique chez la mére»
AVANTAGES
{
Exhaustivité des données: facteurs d’exposition
{
Rôle dans la génération de Signal :détection d’une association
{
Incidence événement dans population générale
LIMITES DES REGISTRES
{
Lourdeur de gestion
{
Coûteux
PRESCRIPTION EVENT MONITORING
PEM (Approche non épidémiologique pour un nouveau Médicament )
{
{
Très utilisée en Grande Bretagne
Il s’agit d’un type particulier d’étude de cohorte
{
10 000 patients exposés à un nouveau médicament, au cours de
laquelle chaque sujet sert de propre témoin pendant et après
exposition au produit.
{
Les matériaux invoqués sont les dossiers médicaux des cabinets
de généralistes
{
Dès qu'un patient fait remplir la première ordonnance à la
pharmacie, l’enquêteur en est averti par télématique par la
Prescription Pricing Authority (caisse de remboursement) permettant
d'identifier le généraliste et le patient
{
6 mois plus tard, l'enquêteur expédie un courrier aux prescripteurs
généralistes et leur demande alors de recopier volontairement et
bénévolement sur une « carte verte » la liste des événements
médicaux déjà notés dans le dossier médical durant les 6 Mois mois
depuis la première ordonnance
PRESCRIPTION EVENT
MONITORING
{
Cette méthode s'est avérée utile pour quantifier
quelques EIM déjà connus et ainsi rassurer les
commanditaires, les prescripteurs et les autorités.
{
Mais elle est moins utile que la notification
spontanée pour détecter les effets indésirables et
les signaux ( faible pourcentage des médecins répondeurs).