La PharmacoVigilance

LA PHARMACOVIGILANCE
DEFINITION, FONCTIONNEMENT, OBLIGATIONS DE DECLARATION, INTERET
POUR LE PRATICEN
(181)
Jean-Louis MONTASTRUC, Haleh BAGHERI et Agnès SOMMET
OBJECTIFS PEDAGOGIQUES :
 Savoir distinguer les effets pharmacodynamiques, toxiques, secondaires et
indésirables d’un médicament
 Connaître la définition d’un effet indésirable « grave » et d’un effet indésirable
« inattendu »
 Savoir déclarer un effet indésirable médicamenteux et s’obliger à le faire :
o obligation, modalités, intérêts
o rôle de la pharmacovigilance (fonctionnement, organisation)
o critères d’imputabilité des effets indésirables médicamenteux
o connaître les autres méthodes d’évaluation du risque médicamenteux
(Pharmacoépidémiologie)
o savoir ce qu’est un Plan de Gestion des Risques
 Place des médecins en PharmacoVigilance: rôle, responsabilités, obligations
 Connaître l’organisation des Systèmes Nationaux et Européens de
PharmacoVigilance
PLAN
1– DEFINITION DE LA PHARMACOVIGILANCE
1.1 - Les Effets Pharmacodynamiques.
1.2 - Les Effets Secondaires
1.3 - Les Effets Toxiques.
1.4 - Les Effets Indésirables.
2 – ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
2.1 – Le Système National de PharmacoVigilance
2.1 1 – Les Professionnels de Santé
2.1.2 - Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance
2.1.3 - La Commission Nationale de Pharmacovigilance et son Comité
Technique
2.1.4 – Les firmes pharmaceutiques
2.2 -. Le système Européen de PharmacoVigilance
3 – LA PHARMACOVIGILANCE EN PRATIQUE
3.1 – Que déclarer ?
3.2 – Qui doit déclarer ?
3.3 – A qui déclarer ?
3.4 – Quand déclarer ?
3.5 – Comment déclarer ?
4- CONCLUSION
ANNEXE 1: Fiche de déclaration des effets indésirables médicamenteux au CRPV de
Toulouse
ANNEXE 2 : Critères d’imputabilité des effets indésirables médicamenteux
ANNEXE 3 : QU’EST-CE QU’UN PLAN DES RISQUES (PGR) ?
ANNEXE 4 : CAS PARTICULIER DE LA PHARMACOVIGILANCE DES MEDICAMENTS
DERIVES DU SANG (MDS)

Dès l’autorisation de mise sur le marché (AMM), débute la phase IV d’études des
médicaments. Des années durant, elle doit chercher à :
1. Recenser les effets indésirables et identifier les interactions médicamenteuses
fâcheuses établissant ainsi les critères d’innocuité : PharmacoVigilance
2. Vérifier, affiner et éventuellement étendre (chercher des exemples) ou restreindre les
indications thérapeutiques : Vérification Thérapeutique
3. Evaluer et quantifier sur de grandes populations, en situation réelle, l’efficacité, le
risque et l’usage des médicaments : Pharmacoépidémiologie
4. Etudier l’ensemble des conséquences médico-économiques imputables à l’usage du
médicament : Pharmacoéconomie.
1– DEFINITION DE LA PHARMACOVIGILANCE
Tout médicament possède au moins un effet, c’est-à-dire la propriété de modifier
le fonctionnement d’un organisme vivant. On distingue classiquement :
1.1 - Les Effets Pharmacodynamiques. Ils caractérisent l’action de la substance : effet
hypotenseur, effet anti inflammatoire… Ces effets, mis en évidence en pharmacologie
expérimentale (modèles cellulaires ou animaux) puis humaine (phases I, II), et
validés par les essais de phase III se produisent (aux adaptations de posologie près)
chez tous les sujets. L’effet pharmacodynamique le plus intéressant sur le plan
clinique sera développé et étudié en phase III pour préciser l’indication (dans nos
exemples anti-hypertenseur, antalgique…) et aboutir à l’indication clinique donnée par
les Agences de Régulation (CHMP de L’Agence Européenne du Médicament EMEA ou
Commission d’AMM de l’AFSSaPS Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits
de Santé).
1.2 - Les Effets Secondaires (encore appelés latéraux) ou effets en rapport avec une
propriété pharmacologique annexe du médicament (et donc connue).
Exemple :
- effet antinaupathique des antihistaminiques H1 lié à la propriété
atropinique
- hypotension orthostatique des antidépresseurs imipraminiques liée à leur
action alpha-adrénolytique.
Un effet secondaire peut être ou non nocif.
1.3 - Les Effets Toxiques. Consécutifs à l’absorption de posologies excessives (c’est-à-
dire suprathérapeutiques) du médicament et survenant de façon constante chez tous
les sujets (bien différencier effets toxiques et indésirables).
1.4- Les Effets Indésirables. Il s’agit de réactions nocives et non voulues, se
produisant aux posologies normalement utilisées ou résultant d’un mésusage d’un
Médicament.
On définit le “ mésusage ” d’un Médicament comme son utilisation non conforme aux
recommandations du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) (attention aux
prescriptions hors AMM).
En fonction du mécanisme de survenue, on qualifie les effets indésirables
médicamenteux d’effets de type A (pour Augmented, c’est-à-dire résultant d’une
exagération de l’effet pharmacodynamique du médicament) et effets de type B (pour
Bizarre, c’est-à-dire non expliqués par les propriétés pharmacodynamiques et
généralement de type anaphylactique).
On classe les effets indésirables médicamenteux en Attendus (c’est-à-dire

mentionnés dans les RCP) ou inattendus (c’est-à-dire non mentionnés dans les RCP).
La fréquence des effets indésirables s’accroît lors des associations médicamenteuses
(toujours vérifier les ordonnances comportant plusieurs médicaments).
L’étude des effets indésirables des Médicaments s’appelle la PharmacoVigilance. La
pharmacovigilance a pour objet la surveillance et la prévention du risque d'effet
indésirable résultant de l'utilisation des médicaments et produits à usage
humain. Elle comprend :
• Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les
professionnels de santé et les industriels avec l’appui du réseau des 31 centres
régionaux de pharmacovigilance
• L’enregistrement et l'évaluation de ces informations
• La mise en place d'enquêtes ou d'études pour analyser les risques, la participation
à la mise en place et au suivi des plans de gestion des risques
• L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des
données recueillies
• La prise de mesures correctives (précautions ou restriction d’emploi, contre-
indications, voire retrait du produit) et la communication vers les professionnels
de santé et le public
• la communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité
d'emploi du médicament
• la participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie
médicamenteuse
La PharmacoVigilance concerne tous les médicaments “ classiques ” (anciens ou
nouveaux) mais aussi ce qui rentre désormais dans la définition du Médicament :
produits stables dérivés du sang (albumine, facteurs de la coagulation,
immunoglobulines, colles biologiques… voir annexe 4), contraceptifs, produits de
contraste, vaccins et autres médicaments immunologiques (allergènes, toxines,
sérum…), produits de thérapie cellulaire ou géniques, médicaments
radiopharmaceutiques, insecticides, acaricides destinés à être appliqués sur l’homme,
préparations magistrales, médicaments homéopathiques…
La pharmacovigilance reste une étape obligatoire dans l’étude de tout médicament
après sa commercialisation (phase IV). En effet, les études de phase I, II, III ne
s’adressent qu’à un nombre restreint de sujets (quelques centaines) et le plus souvent
dans des conditions privilégiées : milieu hospitalier, surveillance intensive, essais de
durée limitée, minimum d’associations médicamenteuses ou d’utilisation chez les sujets à
risque (enfant, personnes âgées, femme enceinte, insuffisants rénaux ou hépatiques…).
Après sa commercialisation, le médicament se prescrit avec moins de précaution et des
effets indésirables jusque-là méconnus peuvent apparaître. Si ce produit provoque un
effet indésirable chez un très faible pourcentage de malades (1 pour 1000 par exemple),
celui-ci a très peu de chance d’avoir été observé avant l’AMM. Si l’effet est mineur et peu
gênant, ceci tirera à peu de conséquence. Mais si la réaction s’avère “ grave ”, on
comprend le risque dès lors que le médicament peut être dans le premier mois prescrit à
près de 100 000 malades (s’il s’agit d’une classe pharmacologique d’utilisation
fréquente). Aucun système, aucun essai clinique ne permettront de supprimer
complètement ce risque. La PharmacoVigilance permet de l’identifier, de le quantifier et
de le prévenir.
En définitive, les essais cliniques sont adaptés à la validation de l’effet
clinique du médicament, mais surtout pas à la détection des effets indésirables.

2 – ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE
Comme toute activité sur le Médicament (par exemple l’AMM), la PharmacoVigilance
s’organise autour d’un système national dans le cadre d’une politique européenne.
2.1 Le Système National de PharmacoVigilance
Il comprend un échelon national composé de l'Afssaps (département de
pharmacovigilance) et de la Commission Nationale de PharmacoVigilance et de son
Comité Technique et un échelon régional comprenant les Centres Régionaux de
PharmacoVigilance (CRPV) Les autres acteurs sont les professionnels de santé, les
patients et/ou les associations de patients et les firmes pharmaceutiques. Ce système
s’intègre dans une organisation européenne de la pharmacovigilance (groupe de travail
européen de pharmacovigilance/eudravigilance) et de l’évaluation du médicament
(agence européenne du médicament : EMEA). Le département de pharmacovigilance de
l’AFSSaPS échange avec des institutions internationales telles que l’OMS qui dispose d’un
centre collaborateur de référence en pharmacovigilance (Uppsala Monitoring Center) ou
avec d’autres autorités de santé (aux USA, au Japon) …
2.1.1 Rôle des professionnels de santé
Art. R 5144-19 “ Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant
constaté un effet indésirable « grave » ou « inattendu », susceptible d’être dû
à un médicament, qu’il l’ait ou non prescrit, doit en faire la déclaration
immédiate au Centre Régional de PharmacoVigilance ”.
Les professionnels de santé jouent un rôle fondamental dans le système national de
pharmacovigilance. En effet, ce sont eux qui sont habilités, d’une part à prescrire les
médicaments, à les administrer ou à les délivrer et, d’autre part, à assurer le suivi
médical des patients. La pharmacovigilance repose sur le signalement, sans délai,
par les professionnels de santé, des effets indésirables « graves » ou
« inattendus » susceptibles d’être dus à un médicament. Dès qu’ils soupçonnent
un lien, même s’il n’est pas certain, une déclaration doit être effectuée auprès du Centre
Régional de PharmacoVigilance. Cette déclaration est obligatoire.
Dans cette définition, Il faut souligner que tout effet indésirable “ GRAVE ” doit être
obligatoirement déclaré, même s’il est connu (ou déjà mentionné dans le Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP) du Dictionnaire Vidal).
2.1.2 Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV)
Ils sont au nombre de 31 en France, installés dans chaque CHU au sein des Services
de Pharmacologie Clinique (voir liste, adresse et numéro de téléphone dans les premières
pages du Vidal).
Recueillir, évaluer, étudier les effets indésirables médicamenteux et informer le
prescripteur sont les quatre missions des CRPV et de la PharmacoVigilance.
2.1 2 1 Recueil des effets indésirables
C’est aux CRPV (et non pas aux firmes pharmaceutiques) que les professionnels
de santé doivent adresser leurs notifications d’effets indésirables médicamenteux. Dans
certains hôpitaux, le CRPV visite régulièrement les services hospitaliers pour faciliter le
relevé des effets indésirables médicamenteux.

2.1 2 2 Enregistrement, évaluation et exploitation des données
Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance évaluent chaque observation et
établissent un lien de causalité entre la pathologie observée et la prise du médicament.
Pour une observation donnée, le Centre de Pharmacovigilance détermine ainsi
l’“ imputabilité ”, c’est-à-dire la responsabilité du (ou des) médicament(s) suspecté(s)
dans la survenue de l’effet indésirable (voir annexe 2).
Une fois analysés, validés et imputés, les observations d’effets indésirables
médicamenteux sont enregistrées dans la Banque Nationale de PharmacoVigilance
(transmise à l’AFFSaPS puis à l’OMS). Cette base existe depuis 1985 et enregistre
environ 25 000 observations nouvelles chaque année. Elle s’avère donc comme une
source unique d’informations sur les effets indésirables médicamenteux.
2.1.2.3 Travaux concernant la sécurité d’emploi des médicaments
Les CRPV sont chargés des enquêtes et études sur la iatrogénie médicamenteuse.
Il peut s’agir du bilan des effets indésirables d’un (ou plusieurs) Médicament (s) à partir
des observations enregistrées dans la banque française de PharmacoVigilance ou encore
d’études pharmacoépidémiologiques (travail sur des bases de données de prescription,
enquêtes type cas-témoin, cohortes…) mises en œuvre pour quantifier le risque d’effet
indésirable d’un médicament.
Les CRPV sont aussi chargés du suivi des Plans de Gestion des Risques (PGR) (voir
annexe 3).
2.1.2.4 Information : Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance sont aussi des
Centres de Renseignements et d’Information sur le Médicament.
Les CRPV assurent aussi la diffusion et l’explication des conclusions des enquêtes de
pharmacovigilance. Ils publient des bulletins d’information indépendants et objectifs sur
le Médicament. La revue du CRPV de Toulouse BIP (Bulletin d’Information sur le
Médicament BIP31 .fr) est envoyée gratuitement sur simple demande à
pharmacovigilance.toulouse@cict .fr ou est disponible sur le site internet du CRPV
http://www.bip31.fr/
Les Centres de Pharmacovigilance assurent une permanence téléphonique et donnent
toute information sur les effets indésirables et contre-indications, les interactions
médicamenteuses, les utilisations dans les populations à risque… Cet échange
d’informations permet le développement du “ bon usage du médicament ”.
Les CRPV participent aussi activement à la lutte contre la iatrogénie. Par exemple, au
Comité de Iatrogénie de l’AFFSaPS, les CRPV ont contribué largement aux campagnes
d’information sur la bonne prescription des AVK ou encore des Héparines (HBPM ou HNF).
Ils assurent également une mission d’information en matière de pharmacovigilance,
notamment en renseignant les professionnels de santé et en participant à leur formation
et en faisant remonter les informations portées à leur connaissance au niveau de
l’Afssaps (usage abusif, mésusage, produit défectueux…). C’est à eux (et non aux firmes
pharmaceutiques) que doivent s’adresser les médecins suspectant un effet
indésirable ou désirant une information sur un médicament ou son utilisation en cas
d’interactions médicamenteuses, d’insuffisances hépatique, rénale, chez la femme
enceinte ou allaitant ou le sujet âgé.