RÔLE DU RÉCEPTEUR THYROIDIEN TRbeta1 DANS LE

CHRISTELLE CAYROU
RÔLE DU RÉCEPTEUR THYROIDIEN TRbeta1
DANS LE DÉVELOPPEMENT NEURONAL
Thèse
présentée
à la Faculté des études supérieures
de l'Université Laval
pour l’obtention
du grade de Philosophiae doctor (Ph.D.)
Biologie cellulaire et moléculaire
FACULTÉ DE MÉDECINE
UNIVERSITÉ LAVAL
QUÉBEC
JUIN 2003
© Christelle Cayrou, 2003

Résumé court
Les hormones thyroïdiennes (HT) ont un rôle majeur dans le développement du système
nerveux central (SNC). Trois récepteurs nucléaires dirigent l’action des HT et deux sont
majoritairement exprimés dans le cerveau : TRα1 et TRβ1. L’ontogenèse du récepteur
TRβ1 coïncide avec la fenêtre d’action des HT, ce qui suggère un rôle majeur dans les
effets postnataux des HT chez les rongeurs. Pour étudier son rôle in vivo, nous avons créé
des souris transgéniques surexprimant, spécifiquement dans les neurones, un récepteur
TRβ1 muté pour sa liaison à l’hormone. Le cervelet de ces souris présente les mêmes
altérations de développement que les souris hypothyroïdiennes. L’inhibition de l’expression
du facteur de transcription BTEB, régulé par les HT probablement via TRβ1, dans des
cultures primaires de neurones affecte la ramification mais pas l’élongation neuritique
dépendante de la T3. La phosphorylation spécifique de certains sites des protéines MAP2
et Tau par la T3 pourrait participer à ces processus.
Dr Jack Puymirat Christelle Cayrou
Directeur de recherche Étudiante de troisième cycle

Résumé long
Les hormones thyroïdiennes (HT) jouent un rôle majeur dans le développement du système
nerveux central (SNC). Leur absence entraîne des anomalies importantes de la structure et
des fonctions cérébrales. Le mécanisme d’action des HT passe par l’intermédiaire de trois
récepteurs nucléaires : TRα1, TRβ1 et TRβ2. Leur ontogenèse ainsi que leur expression
tissulaire différentes suggèrent que chacun ait un rôle défini lors du développement du
cerveau. Nous avons choisi d’étudier le rôle spécifique du récepteur TRβ1 lors du
développement postnatal du SNC chez les rongeurs, car son expression coïncide avec la
fenêtre d’action des HT sur la maturation cérébrale. Nous avons développé une nouvelle
lignée de souris transgéniques qui sur-expriment un récepteur TRβ1 muté pour la liaison de
l’hormone, spécifiquement dans les neurones grâce au promoteur des neurofilaments légers
humain. L’expression du transgène est spécifique du cerveau et des neurones. L’étude du
cervelet des souris transgéniques a montré les mêmes anomalies de migration et de
maturation neuronale que celles rencontrées dans l’hypothyroïdie congénitale. Cela se
traduit par un retard de la disparition de la couche granulaire externe, une persistance de la
prolifération cellulaire et une forte élévation de l’apoptose dans la couche granulaire
interne. Seuls les cellules de Purkinje expriment le transgène et présentent une hypoplasie
de leur arbre dendritique. L’altération du fonctionnement du récepteur TRβ1, dans ces
neurones, est suffisante pour induire un retard de développement du cervelet. Pour définir
plus précisément l’implication de TRβ1 dans la maturation neuronale, nous avons inhibé
l’expression du facteur de transcription BTEB, par un oligodésoxynucléotide (ODN) anti-
sens de son ARNm. Des résultats préliminaires suggèrent que BTEB soit un intermédiaire
du récepteur TRβ1, dans les effets des HT sur la neuritogénèse. Nous avons traité des
cultures primaires de neurones par ces ODN, en présence ou absence de T3. L’analyse du
développement neuritique des neurones démontre l’implication de BTEB dans la
ramification neuritique induite par les HT sans en affecter l’élongation. Nous avons aussi
noté que la T3 influence l’état de phosphorylation général des protéines associées aux
cytosquelettes, MAP2 et Tau, impliquées dans le processus de maturation neuritique.
L’élongation et de la ramification neuritique, dépendantes de la T3, pourraient dépendre de
la phosphorylation spécifique des protéines MAP2 et Tau par l’hormone.

ii
Dr Jack Puymirat Christelle Cayrou
Directeur de recherche Étudiante de troisième cycle

Remerciements
Je tiens en premier lieu à remercier le Dr Jack Puymirat, mon
directeur de recherche et directeur de l’unité de génétique
humaine, qui m’a encadré et dirigé durant ces quatre années
pour mener à bien cette thèse.
Je remercie affectueusement Karine pour tous ces bons
conseils et le temps qu’elle a passé à réviser l’écriture de
cette thèse, ainsi que Marc-André pour leur amitié, leur
soutient moral et les nombreuses conversations plus ou moins
scientifiques pendant les repas, les pauses-café et les
soirées bien arrosées.
Je remercie également les autres membres et ex-membres du
labo, Denis pour avoir été présent lors de mes premiers pas
dans ce laboratoire et avoir « refait le monde » avec moi e
l’enjouée P.A durant les longues soirées de laboratoire, Dany
pour son accueil chaleureux et sa bonne humeur contagieuse,
Julie pour son amitié, pour m’avoir donner beaucoup de son
temps et avoir supporté mes coups de gueules, Edith et Lucie
pour l’aide qu’elles m’ont apporté dans la révision de cette
thèse mais surtout pour leur bonne humeur, leur gentillesse
et leur disponibilité.
Un merci tout particulier à Louise pour sa patiente et la
qualité de son travail sans lequel mes petites souris
n’existeraient pas.
Je remercie le Dr Guy Drolet sans qui les études sur le
cerveau de ces chères souris auraient eu beaucoup de mal à se
réaliser. Merci aussi à tous les membres des labos voisins,
particulièrement Pierre, Nick, Geof, Daniel, Sylvie,
Bernard, Daniel (un autre !), Geneviève, Michel, Suzanne,
Sylvie (encore une !) et Jean-philippe pour leur gentillesse
et leurs discussions constructives et aussi merci à Yvette
pour sa disponibilité, son efficacité et sa gentillesse
lorsque j’arrivais les vendredis après-midi pour demander une
publie en urgence !
Merci aux membres du jury pour l'attention que vous avez bien
voulu accorder à mes travaux, en espérant avoir su vous
intéresser.
Un très grand merci à toute ma famille, mes parents, ma sœur,
ma petite filleule Clarisse et les cousins-cousines, pour nos
échanges par e-mails ou téléphone qui entretiennent le
moral !