la prescription des medicaments dans l`insuffisance renale

LA PRESCRIPTION DES MEDICAMENTS
DANS L'INSUFFISANCE RENALE
I – INTRODUCTION
L'insuffisance rénale chronique altère le fonctionnement de tous les organes et leur
réponse aux médicaments. Il est donc impératif d'acquérir des notions de pharmacologie
incluant la biochimie et les effets physiologiques des médicaments chez le malade non
urémique et chez le malade insuffisant rénal.
Préalable n° 1 : reconnaître l'insuffisance rénale, qu'elle soit aiguë ou chronique, par
l'application systématique de la formule de Cockcroft et Gault qui permet le calcul de la
filtration glomérulaire en connaissant la créatininémie, l'âge, le poids et le sexe du malade. Le
niveau de l'insuffisance rénale va conditionner l'adaptation de la posologie et de la
chronologie de la prescription médicamenteuse.
Préalable n° 2 : connaître les définitions conceptuelles de la pharmacologie clinique
(voir infra).
Préalable n° 3 : savoir qu'on distingue :
1) Néphrotoxicité directe. Certains médicaments sont néphrotoxiques, c’est à dire que
leur prescription peut entraîner des altérations réversibles ou non de la fonction rénale.
En règle générale, il s'agit de médicaments excrétés dans l'urine par les cellules
tubulaires. Leur accumulation intra-cellulaire est toxique : ils sont à l'origine de
néphropathies tubulo-interstitielles. Celles-ci peuvent se révéler sur un mode aigu ou
sur un mode chronique. Plus rarement les médicaments ont un effet vasomoteur qui
altère la perfusion rénale. Ils deviennent toxiques pour le parenchyme rénal lorsqu'ils
sont source d'ischémie prolongée. Enfin, certains médicaments sont source de réactions
allergiques.
2) Toxicité systémique par non excrétion urinaire du médicament. Certains médicaments
ne sont pas directement néphrotoxiques, mais l'existence d'une insuffisance rénale
antérieure entraîne leur accumulation dans le milieu intérieur. Leur toxicité potentielle
sur d'autres organes peut alors se révéler.
Préalable n° 4 : bien connaître les antécédents du malade, et notamment préciser
l'existence d'allergie.
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II – NOTIONS DE PHARMACOLOGIE
1 – BIODISPONIBILITE
Se réfère à la cinétique et à la quantité du médicament présent dans le milieu intérieur,
évaluée par dosage sanguin. Les médicaments administrés par voie intra-veineuse ont
actuellement un effet rapide, contrairement aux médicaments donnés oralement, dont une
fraction est absorbée par le tractus digestif.
L'insuffisance rénale chronique peut diminuer l'absorption digestive des médicaments,
notamment par alcalinisation des sécrétions gastriques (exemple : la diminution de la
conversion du fer ferreux en fer ferrique sous l'influence d'une diminution de l'acidité
gastrique).
L'effet métabolique du premier passage hépatique peut être altéré, entraînant soit une
diminution de la biotransformation (qui entraîne une augmentation du médicament actif dans
le sang) ; soit une augmentation, lorsqu'il existe une hypoalbuminémie qui diminue la fixation
protéique du médicament et augmente son élimination hépatique.
2 – DISTRIBUTION
Se mesure à l'équilibre, par le volume apparent de distribution qui est le rapport entre la
concentration plasmatique et la dose administrée. Ce volume n'a pas de correspondance
anatomique, toutefois plus le médicament est hydrophile, plus le volume est restreint à
l'espace extra-cellulaire.
Cette mesure renseigne sur les doses initiales requises pour avoir une concentration
plasmatique dans la zone thérapeutique.
Le volume de distribution est augmenté lorsqu'existent oedèmes et ascite. Il est diminué
en cas de déshydratation.
Le volume de distribution est dépendant de la capacité de la liaison du médicament aux
protéines du plasma. L'albumine représente près de 50 % des protéines plasmatiques et sa
mesure pourra renseigner sur d'éventuelles anomalies de distribution et de biodisponibilité du
médicament, d'autant que l'urémie peut induire l'augmentation plasmatique de nombreuses
molécules qui vont s'opposer à la liaison du médicament aux protéines.
3 – METABOLISME
L'insuffisance rénale chronique altère la biotransformation des médicaments. Les
modifications sont à prendre en considération, systématiquement, lorsque le médicament a
une élimination urinaire exclusive ou prédominant sur l'élimination biliaire. Ce sont ces
médicaments qui sont le plus à risque d'accumulation.
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4 – EXCRETION RENALE
Elle est mixte, associant un mécanisme de filtration glomérulaire et d'excrétion
tubulaire. La demi-vie du médicament est normalement corrélée à la filtration glomérulaire.
L'élimination tubulaire des médicaments est limitée à la capacité de transport des cellules
tubulaires proximales : elle ne peut guère compenser la diminution de la filtration
glomérulaire. Elle est, de plus, modulée par compétition médicamenteuse sur des sites de
transport lorsque plusieurs médicaments sont prescrits simultanément.
5 – PHARMACOCINETIQUE, DOSE INITIALE ET DOSE D'ENTRETIEN
L'évaluation de la concentration plasmatique des médicaments permet la construction de
modèles mesurant leur adsorption, leur distribution, leur métabolisme et leur excrétion, ainsi
que celle de leurs métabolites.
Ce sont les données de modèles simples (mono ou bicompartimentaux), qui sont
généralement indiqués sur les guides thérapeutiques. Ces modèles permettent de proposer des
modifications des doses d'entretien :
- soit par diminution posologique,
- soit par modification des intervalles entre les prises médicamenteuses (en règle,
augmentation).
Les modèles sont plus complexes lorsqu'il s'agit de prescrire un médicament chez le
malade dialysé où une partie de la molécule (et de ses métabolites actifs) risque d'être
éliminée dans le bain de dialyse. Rappelons que la dialyse des médicaments n'est pas la même
en hémodialyse et en dialyse péritonéale.
6 – SURVEILLANCE PHARMACOLOGIQUE ("MONITORING")
Il peut être nécessaire de contrôler l'application des modèles de prescriptions
médicamenteuses. La mesure de la concentration plasmatique de la plupart des médicaments
est aujourd'hui accessible. Ainsi, en cas d'insuffisance rénale sévère, à la phase de pré-dialyse,
sera-t-il parfois nécessaire de contrôler systématiquement la prescription médicamenteuse de
façon itérative (exemple : traitement des staphylococcies par la Vancomycine).
Certains médicaments toutefois, ont un effet thérapeutique non corrélé à leur
concentration plasmatique (exemple : corticoïdes, immuno-suppresseurs…). Selon le
médicament utilisé, le contrôle de sa concentration plasmatique ne sera pas toujours fait au
même intervalle de temps après son administration. Ainsi, faudrait-il se baser sur le pic de
concentration obtenu après 30 minutes pour éviter les doses toxiques de Gentamycine
données I.V, et sur les concentration résiduelles à 12 H après la prise du médicament pour
d'autres.
En cas de doute, ne pas hésiter à s'informer auprès d'un centre spécialisé, de
Néphrologie ou de Pharmacologie : Centre de Pharmacovigilance du CHU ou site internet de
la Société de Néphrologie (http://www.soc-nephrologie.org) pour obtenir le maximum
d'informations.
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7 – EFFETS INDESIRABLES
Avec pertinence, les effets inattendus doivent être répertoriés et dissociés des effets
attendus spécifiques à la maladie en cours de traitement. Ces effets devraient être rapportés au
Centre régional de Pharmacovigilance où leur étude, confrontée aux données nationales,
pourra renseigner la politique de santé. Cette perspective reste encore balbutiante : un bon
réseau de veille sanitaire ne peut fonctionner qu'avec la collaboration étroite des médecins
praticiens, même si celle-ci est "gratuite".
III – QUELQUES RECOMMANDATIONS CONCERNANT LA PRESCRIPTION
DES MEDICAMENTS DANS L'INSUFFISANCE RENALE (tableau I).
1 – MEDICAMENTS ANTIMICROBIENS
Après avoir identifié le germe en cause, et guidé si nécessaire par un antibiogramme, le
choix thérapeutique inclut l'évaluation d'une toxicité potentielle. Ainsi l'accumulation de bêtalactamides peut entraîner des crises convulsives et des déficits neurologiques.
La prescription d'amino-glucoside ne devrait se faire qu'après avoir eu connaissance de
la créatininémie. Lorsque la filtration glomérulaire est inférieure à 50 ml/min, tout faire pour
éviter leur prescription.
L'effet anti-anabolique des tétracyclines ainsi que leur accumulation osseuse et dentaire
devrait en interdire la prescription dans l'insuffisance rénale sévère.
Les modifications posologiques ou chronologiques d'administration d'antibiotiques qui
s'accumulent en cas d'insuffisance rénale sont réglées par le bon sens : le maintien de niveau
thérapeutique efficace dans le sang. La façon la plus simple d'obtenir ce résultat est d'espacer
l'intervalle des prescriptions, sans modification de dose. De toute façon, au moindre doute,
contrôler les sources d'information fiables.
2 – ANTIHYPERTENSEURS ET MEDICAMENTS CARDIOVASCULAIRES
La biodisponibilité des médicaments peut varier en fonction du degré de l'insuffisance
cardiaque congestive et de l'importance de la rétention hydrosodée. Les diurétiques de l'anse,
indiqués en cas d'insuffisance rénale, sont les seuls efficaces. Il faut respecter leur cinétique :
à titre d'exemple, le Furosémide, tout comme chez le sujet sans insuffisance rénale, n'a plus
d'effet 6 heures après son administration intra-veineuse.
Les diurétiques thiazidiques, potentiellement néphrotoxiques, et l'Aldactone (source
d'acidose hyperkaliémique), sont formellement contre indiqués en cas d'insuffisance rénale
modérée à sévère, même si leur prescription est destinée à traiter une simple hypertension
artérielle sans syndrome oedémateux évident. Dans l'insuffisance rénale chronique,
l'Aldactone n'est pas un réducteur de risque cardiovasculaire.
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Les dérivés glycosidiques (Digitaline, Digoxine, etc…) s'accumulent dans l'insuffisance
rénale et sont donc contre indiqués. Ce risque est à craindre avec l'Amiodarone et d'autres
anti-arythmiques.
Les inhibiteurs de l'axe rénine-angiotensine, et spécialement les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion, ne sont pas directement néphrotoxiques. Ils sont même anti-protéinuriques et
par là néphroprotecteurs. Leur prescription dans l'insuffisance rénale chronique est donc
recommandée. Le risque est d'induire une insuffisance rénale aiguë en cas de sténose
bilatérale de l'artère rénale ou de néphroangiosclérose diffuse. Ce risque ne s'exprime que si le
malade est déshydraté, quelle que soit la cause de sa déshydratation (fièvre, troubles
neurologiques, traitement déplétif, etc…). En pratique, toute fièvre prolongée ou toute
déplétion hydrosodée d'origine digestive doit faire suspendre le traitement par IEC pour
quelques jours ; se méfier d'un traitement trop énergique par les diurétiques de l'anse chez un
malade traité par IEC. En cas de doute, surveiller attentivement la créatininémie.
3 – SEDATIFS, HYPNOTIQUES, MEDICAMENTS NEURO-PSYCHIATRIQUES
Le risque est toujours l'obtention d'une sédation excessive pouvant aller au coma, en cas
de surdosage, même subreptice.
Confusion mentale, délire, syndrome extra-pyramidal, hypotension orthostatique, sont
des complications iatrogènes fréquentes.
Se méfier donc de prescriptions chroniques associées au risque d'accumulation de
métabolites actifs.
Le Carbonate de lithium est dangereux chez l'insuffisant rénal chronique. Sa
prescription, si elle est maintenue, impose des mesures fréquentes de la lithémie. Tout
surdosage va aggraver l'insuffisance rénale et conduire à la dialyse.
Parmi les anti-convulsivants, la phénitoïne et les barbituriques risquent toujours
d'induire un surdosage : en pratique, surveiller régulièrement leur concentration sanguine.
4 – ANALGESIQUES
La plupart sont éliminés par le foie et n'imposent donc aucune réduction posologique
dans l'insuffisance rénale.
De fortes doses d'Aspirine doivent être évitées car elles exposent au risque
hémorragique. Il n'y a pas de néphrotoxicité directe démontrée avec l'Aspirine.
Les morphiniques s'accumulent dans l'insuffisance rénale et leurs effects gastrointestinaux semblent amplifiés par l'insuffisance rénale chronique. Leur application n'est
possible que sous haute surveillance.
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5 – Associée à la classe des analgésiques, celle des ANTI-INFLAMMATOIRES NON
mérite une très large considération. Leur effet néfaste résulte soit de leur action
sur la synthèse des prostaglandines, soit sur des réactions d'hypersensibilité. Ces dernières
peuvent conduire à une insuffisance rénale aiguë par néphrite interstitielle aiguë dite
"immuno-allergique". Le corrélat néphrologique va de l'insuffisance rénale aiguë au syndrome
néphrotique. Dans tous les cas s'exprime le risque d'une rétention hydrosodée et d'un état
d'anti-diurèse. La prescription des anti-inflammatoires non stéroïdiens devrait être évitée en
cas d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance hépatique, d'insuffisance rénale
chronique, de déshydratation ou d'hémorragie. En règle, leur arrêt permet une restitution de la
fonction rénale initiale.
STEROÏDIENS
6 – ANTICANCEREUX
Une prescription doit être associée à la correction d'une déshydratation possible, sous
cure de diurèse provoquée par du sérum salé isotonique. Les dérivés du cisplatine sont
particulièrement néphrotoxiques et entraînent des lésions anatomiques irréversibles.
7 – HYPOLIPIDEMIANTS
La plupart des fibrates ayant une élimination urinaire exclusive s'éliminent dans l'urine.
Ils sont contre indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique, leur accumulation exposant au
risque d'hépatite médicamenteuse et de rhabdomyolyse.
Les statines auraient un effet bénéfique sur le fonctionnement rénal, toutefois,
contrairement à ce qui est établi chez le patient hypercholestérolémique sans insuffisance
rénale, leur tolérance chez l'insuffisant rénal chronique est mal connue. Des rhabdomyolyses
sévères ont été rapportées dans l'association statine-fibrate, qui n'est pas conseillée en cas
d'insuffisance rénale.
8 – HYPOGLYCEMIANTS ORAUX
Le risque d'accumulation de sulfamides hypoglycémiants, source d'accidents
hypoglycémiques, en contre indique l'usage lorsque la néphropathie diabétique se complique
d'insuffisance rénale.
Les biguanides exposent au risque d'acidose lactique et sont contre indiqués dans
l'insuffisance rénale.
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Tableau I : Quelques recommandations pratiques pour la prescription d'antibiotiques
Médicament
T 1/2
(h)
% fixation
protéines
Volume
distribution
(L/kg)
Ajustement
dans l'IR
(D=dose ;
I=intervalle)
<5
37
15
20 – 40
0,23 – 0,26
0,15 – 0,55
0,18 – 0,33
2,1
D et I
I
I
D
30
0,3
D
14
25
10 – 40
< 0,5
2,5
0,5 – 1,2
I
D
I
0,5 – (1-4)
0,5 – (6-20)
1,2 – (11-16)
35 – 60
50
45 – 60
0,31
0,3 – 0,42
0,14 – 0,21
I
D
D, I
24 (?)
22 (?)
(1,5-3,3) – 3,3
90
12
99
4
0,7
1,9 – 3,6
I
I
D
(0,7-4) – (8-17)
(1,5-5) – (1,8-11)
4 – (7-15)
< 10
60 – 90
10 – 30
0,6
0,9
1,6 – 2,3
D
D
I
2,1 – (3,8-20)
3,6 – 30
30 – 60 ?
1,5 ?
(1,1-1,4)-(1,4-3)
15 – 30
?
0
25
30
0,7
0,47
9 – 15
0,7
1,4-3
D, I
I
D
D
D, I
2,5 – 5,5
5 – 16
50-65
70
ÊÊ
0,7 – 3,7
D
I
Antibiotiques antibactériens
Gentamycine
1,8 – (20-60)
Céphotaxime
1 – 15
Céphalexine
0,9 – (20-40)
Ciprofloxacine
(3-6) – (6-9)
Acide
1 – (3-4)
clavulinique
Norfloxacine
3,5 – (6,5–8)
Ofloxacine
(5-8) – (28-37)
Teicoplanine
(33-190)–(62-230)
Pénicillines
Méthicilline
Pénicilline G
Ticarcilline
Antifungiques
Amphotéricine
Fluconazole
Ketonazole
Antituberculeux
Isoniazide
Rifampicine
Ethambutol
Antiviraux
Acyclovir
Ganciclovir
Ribavirine
Vidarabine
Zidovudine
Antiparasites
Chloroquine
Quinine
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