UNE CARDIOPATHIE D`ORIGINE INHABITUELLE

REVUE MÉDICALE SUISSE
UNE CARDIOPATHIE D’ORIGINE INHABITUELLE
Auteurs: Drs PHILIPPE HUNGERBÜHLERa, AHMED HEDJALb, GRÉGOIRE GIRODc et Pr hon. PIERRE BAUMANNd
Rédaction: Dr PIERRE-ALAIN PLAN
Rev Med Suisse 2016; 12: 148-51
Ce patient de 30 ans, en bonne santé
habituelle, a présenté une décompensation
psychiatrique unique d’allure psychotique,
il y a une dizaine d’années, pour laquelle il
a été régulièrement suivi. Il travaille beaucoup, a une vie sociale intense et une activité sportive régulière.
En 2011, il consulte son médecin en
raison d’un épuisement accompagné de
symptômes dépressifs avec traits psychotiques. Il est référé chez un psychiatre qui
pose le diagnostic d’un trouble bipolaire
de type II dont les épisodes dépressifs
peuvent être d’intensité sévère, avec ou
sans symptômes hypomaniaques (insomnie, irritabilité, tachypsychie) lors d’épisodes mixtes. Un traitement de quétiapine
(Seroquel), venlafaxine (Efexor) et lithium
est alors débuté, dont les doses seront
progressivement augmentées jusqu’à atteindre une posologie quotidienne de 900
mg/jour pour la quétiapine, 450 mg/jour
pour la venlafaxine, la dose de lithium oscillant quant à elle entre 66 et 84 mmol/
jour.
Avec ces doses, le patient rapporte une
rémission de ses troubles thymiques et, à
chaque tentative de réduction des dosages
des psychotropes, il exprime une rechute
de ses symptômes avec un état de souffrance marqué et un retentissement qui
péjore son fonctionnement global. Ce
traitement médicamenteux est accompagné d’une psychothérapie spécifique à sa
maladie, utilisant une approche cognitivocomportementale psychoéducative.
A noter que, sur la base de nombreuses
mesures des taux plasmatiques du lithium,
de la quétiapine et de la venlafaxine, le patient est identifié comme un métaboliseur
rapide, ce qui se traduit par une discordance entre les posologies très élevées des
psychotropes utilisés et des taux sériques
restant dans les fourchettes recommandées, y compris pour le lithium (élimination
rénale) (tableau 1). Des tests pharmacogénétiques n’ont pas été effectués.
Au début 2014, le patient consulte en
raison de l’apparition d’un acanthosis nigricans pour lequel, après exclusion d’un
diabète (glycémie normale à 5,8 mmol/l),
aucun examen complémentaire ne sera proposé par le dermatologue. A ce moment, le
patient pèse 104 kg pour une taille de 190
cm, sa fréquence cardiaque est à 100/minute et la TAH à 124/72 mmHg.
Quelques mois plus tard, il consulte
en raison d’une symptomatologie récente
de gêne inspiratoire et de dyspnée inhabituelle lorsqu’il monte les escaliers, après
dix marches. A l’examen clinique, le pouls
est à 112/minute et la TAH à 142/90 mmHg.
L’auscultation cardiaque et pulmonaire est
normale. La glycémie (5,9 mmol/l) et les
D-dimères sont normaux, le BNP (Brain
natriuretic peptide) est à 212 pg/ml.
Etant donné le caractère totalement
inhabituel et rapidement évolutif de cette
symptomatologie, des examens cardiologiques sont effectués. Une échographie
cardiaque révèle l’existence d’une cardiomyopathie dilatée avec une fraction d’éjection (FE) effondrée à 25-30%.
Un bilan complet ne révèle pas de
cause somatique à cette cardiopathie, avec
en particulier des coronaires saines. Une
origine médicamenteuse est alors suspectée (venlafaxine ou quétiapine), appuyée
par un consilium pharmacologique auprès
du Pr T. Buclin (Division de pharmacologie
clinique, CHUV), qui rapporte l’existence
Doses et valeurs plasmatiques
des médicaments psychotropes (2014)
TABLEAU 1
VEN: venlafaxine; ODVEN: O-desméthyl-venlafaxine; *arrêtée progressivement dès mars 2014.
Dosages
Taux plasmatiques (valeurs normales)
Janvier
Lithium 84 mmol/j
Quétiapine 900 mg/j
Venlafaxine 450 mg/j
1,36 mmol/l (0,50-1,20 mmol/l)
419 ng/ml (100-500 ng/ml)
VEN 64 ng/ml, ODVEN: 372 ng/ml (VEN+ODVEN: 100-400 ng/ml)
Mars
Lithium 66 mmol/j
Quétiapine *
Venlafaxine 450 mg/j
1,18 mmol/l (0,50-1,20 mmol/l)
–
VEN 24 ng/ml, ODVEN: 251 ng/ml (VEN+ODVEN: 100-400 ng/ml)
Mai
Lithium 66 mmol/j
Aripiprazole 30 mg/j
Venlafaxine 450 mg/j
1,27 mmol/l (0,50-1,20 mmol/l)
299 ng/ml (150-500 ng/ml)
VEN 105 ng/ml, ODVEN: 363 ng/ml (VEN+ODVEN: 100-400 ng/ml)
a FMH Médecine interne générale, 27, rue d’Orbe, 1400
Yverdon-les-Bains, b FMH en psychiatrie et psychothé-
rapie, avenue des Mousquines 4, 1005 Lausanne,
c Cardiologue, Centre hospitalier du Valais romand,
1950 Sion, d Psychopharmacologue, Département de
psychiatrie (DP-CHUV), Site de Cery, 1008 Prilly-Lausanne
[email protected] | [email protected]
de rares cas de complications cardiaques
similaires sous traitements de molécules
s’apparentant à la quétiapine (clozapine).
Le patient reçoit alors un traitement
de métoprolol et de périndopril. En parallèle, un sevrage progressif de la quétiapine
est entrepris, relativement bien toléré. Une
tentative de remplacement de ce dernier
traitement par l’aripiprazole (neuroleptique atypique) échoue, le patient développant des effets secondaires neurologiques
invalidants sous la forme d’un syndrome
extrapyramidal, motivant son arrêt rapide.
Après trois mois, l’échographie montre
une normalisation de la silhouette cardiaque et la FE remonte à 40-45%.
Dans ce contexte, seuls les traitements
stabilisateur de l’humeur (lithium) et antidépresseur (venlafaxine) sont maintenus,
le tout associé à un traitement hypnotique
(flurazépam, Dalmadorm) et anxiolytique
(kétazolam, Solatran, ou lorazépam, Temesta).
Depuis l’automne 2014, ce dernier
traitement médicamenteux est associé à
une psychothérapie spécifique du trouble
bipolaire, assurée par une neuropsychologue utilisant une approche cognitivocomportementale visant principalement à
développer les connaissances du patient
concernant sa maladie en général, puis à
élaborer son autoportrait de troubles, associée à des stratégies ayant pour objectif
de prévenir des rechutes dépressives ou
hypomaniaques. L’évolution actuelle de
l’état de santé du patient est favorable
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avec atteinte des objectifs thérapeutiques
convenus avec lui, en début de thérapie.
Questions aux spécialistes
1.
Quel suivi (clinique et biologique) est
recommandé pour les patients recevant
des médicaments psychotropes? Faut-il
régulièrement effectuer un ECG, une
échographie cardiaque, une radiographie
du thorax?
G. Girod: Les médicaments psychotropes,
en particulier les neuroleptiques et les
antidépresseurs tricycliques, sont connus
pour avoir des effets secondaires cardiaques. La plus grande prudence s’impose
chez les patients déjà porteurs d’une quelconque cardiopathie ou d’une anamnèse
familiale de mort subite. Même en l’absence de cardiopathie connue, un ECG,
une échocardiographie et une radiographie du thorax sont indiqués avant toute
introduction de psychotropes, de même
qu’à chaque augmentation ou changement
significatif de posologie. L’effet secondaire
le plus redouté est sans doute le trouble
du rythme cardiaque en relation avec un
allongement de l’intervalle QT. On évitera
tout médicament associé pouvant aussi
prolonger l’intervalle QT et, si celui-ci dépasse 480 ms, il convient de reconsidérer
le choix des psychotropes. L’algorithme
publié dans l’European Heart Journal par
Fanoe et coll.1 s’avère très utile pour la
prise en charge clinique des patients recevant des médicaments psychotropes.
TABLEAU 2
3.
De manière générale, lors d’une
prescription de psychotropes, quand
un monitoring des taux plasmatique est-il
Suivi des patients sous traitement antipsychotique
Avant traitement
A 1 mois
A 3 mois
Tous les 3 mois
Poids, IMC
X
X
X
X
Périmètre
ombilical
X
Glycémie à jeun
X
X
Bilan lipidique
X
X
TA et FC
X
X
Tous les ans
Tous les 5 ans
X
X
X
(Tiré de réf.2).
2.
En plus de ceux mentionnés ci-dessus,
d’autres paramètres (cliniques et
biologiques) doivent-ils être surveillés
chez les patients recevant de fortes doses
de psychotropes?
GG: La prévalence du diabète de type 2 et
de l’obésité est plus importante chez les
patients souffrant de troubles psychiatriques. De plus, ils sont souvent plus
exposés aux autres facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV): sédentarité, tabagisme, HTA et dyslipidémie. En plus de
l’ECG, il convient de contrôler de manière
systématique la fréquence cardiaque (FC),
la tension artérielle (TA), le poids, ainsi
que la kaliémie, la glycémie et le profil lipidique. Le tableau 2 résume les principaux
paramètres à surveiller; il est tiré d’une
mise au point de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.2
de recommandation est de «1» (fortement
recommandé) pour le lithium, pour lequel
un monitoring est obligatoire vu sa toxicité potentielle et les marges thérapeutiques étroites. Le dosage de l’agomélatine
n’atteint que le niveau «4» (potentiellement utile), car sa très courte demi-vie
plasmatique et l’absence totale d’études
en relation avec son monitoring ne justifient guère son dosage plasmatique. Les
niveaux de recommandation varient ainsi
entre 1 et 4 pour les antidépresseurs. Le
niveau atteint 2 (recommandé) pour les
antidépresseurs tricycliques, tandis qu’il
varie entre 2 et 3 (utile) pour les ISRS (tableau 4 de la référence 4). Pour les antipsychotiques, le niveau 1 est par exemple
atteint pour la clozapine, l’olanzapine,
l’amisulpride et l’halopéridol, tandis qu’il
n’est que de 2 pour la rispéridone et la
quétiapine. Il n’est toutefois pas exclu que
dans une nouvelle version, les experts proposent des changements, en tenant compte
indiqué? Quelles sont les situations (et les
médicaments) pour lesquels une surveillance rapprochée est plus particulièrement
indiquée?
P. Baumann: En ce qui concerne le monitoring plasmatique de médicaments psychotropes, les recommandations publiées
par le groupe AGNP sont largement utilisées,3 dont aussi une version abrégée en
français qui comprend la partie générale
ainsi que des informations concernant les
antidépresseurs.4 Le tableau 3, tiré de cet
article, présente dix-sept indications pour
un dosage plasmatique. Les indications
principales sont la suspicion d’un manque
d’observance, le risque d’interactions médicamenteuses, les problèmes somatiques
pouvant modifier la cinétique du médicament, la non-réponse à un médicament
administré à des doses cliniques. Les
experts 3,4 ont élaboré un classement des
médicaments selon leur niveau de recommandation pour le monitoring. Le niveau
Indications pour le dosage plasmatique
de médicaments psychotropes (DPM)
TABLEAU 3
Optimisation de la posologie après une première prescription ou après un ajustement de la posologie
Médicaments pour lesquels le DPM est obligatoire pour des raisons de sécurité (par exemple: lithium)
• Suspicion de non-compliance totale ou partielle à la médication
• Absence ou insuffisance de réponse clinique, même en présence de doses adéquates
• Traitement combiné avec un médicament connu pour son potentiel d’interactions ou suspicion
d’interactions médicamenteuses
• DPM dans le cadre de programmes de pharmacovigilance
• Prévention de rechute lors d’un traitement de maintenance
• Récurrence lors d’un traitement à dose adéquate
• Présence d’une particularité génétique dans le métabolisme du médicament
(déficience génétique, multiplication de gènes)
• Effets secondaires, malgré l’utilisation de doses généralement recommandées
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Enfants et adolescents
• Patients âgés (> 65 ans)
• Patients souffrant d’un handicap mental
• Patients souffrant d’une maladie somatique pouvant influencer la pharmacocinétique
(insuffisance hépatique ou rénale, maladie cardiovasculaire)
• Psychiatrie et médecine légale
• Problèmes survenant après le passage d’une forme originale d’un médicament à une forme générique, et vice versa
•
•
(Tiré de réf.4).
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des développements récents. En particulier, on considère aujourd’hui davantage
les indications ciblées sur la sécurité des
médicaments (QT, problèmes métaboliques, etc.). Le monitoring de médicaments
présentant des effets secondaires dans ces
domaines sensibles pourrait ainsi gagner
en importance.
4.
Une posologie telle que celle reçue
par ce patient se justifie-t-elle? Et si
oui, dans quelles situations?
PB: Le médecin traitant peut aujourd’hui
avantageusement baser sa stratégie de
traitement d’un trouble bipolaire sur des
recommandations (guidelines) internationales.5,6 La situation du patient suggère
que sa médication a été inhabituelle, vu
qu’elle a compris trois médicaments psychotropes pour le traitement du trouble
bipolaire. Sans que cela ait été précisé, il
n’avait probablement guère répondu à des
premiers traitements, ce qui a eu comme
conséquence des posologies «off-label»
pour la quétiapine et la venlafaxine. De
plus, les taux de lithium sont élevés, bien
au-delà de la limite supérieure des marges thérapeutiques recommandées (0,50,8 mmol/l).7 Il est intéressant de constater que la combinaison de médicaments
est effectivement recommandée dans des
situations où une monothérapie s’avère
insuffisante, mais jamais à des doses «offlabel».5,6 L’association lithium et quétiapine
est considérée comme «premier choix»
dans les stratégies proposées pour le traitement de maintien dans le trouble bipolaire, lorsqu’une combinaison de deux
médicaments s’avère nécessaire.5
Dans le cas présent, où le patient a vu une
rechute dès que la posologie a été réduite,
l’approche choisie est compréhensible, mais
des précautions comme celles présentées
par le cardiologue doivent absolument être
respectées.
Lorsqu’on prescrit une bi ou une trithérapie, il s’agit d’évaluer les risques d’une
interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique, dont les conséquences
peuvent être une augmentation des effets
adverses. L’association de lithium avec la
venlafaxine et la quétiapine présente un
risque d’interaction pharmacocinétique
faible. En effet, ni la venlafaxine ni la quétiapine ne sont des inhibiteurs puissants
du cytochrome P450. Le tableau régulièrement publié par le Département de pharmacologie clinique des HUG, disponible
sous forme de carte et sur le web (www.
hug-ge.ch/sites/interhug/files/structures/
pharmacologie_et_toxicologie_cliniques/
documents/interactions_medicamenteuses
_et_cyp450.pdf ) nous informe que c’est le
CYP2D6 qui est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme de la venlafaxine, tandis que pour la quétiapine, c’est
le CYP3A4 qui prédomine.
Les risques d’interactions pharmacodynamiques sont relativement faibles. Cependant, les hautes doses de venlafaxine, qui
est un puissant inhibiteur de la recapture
de la sérotonine, en association avec le lithium,8-10 dont le profil pharmacologique
est caractérisé par une composante sérotoninergique, pourraient favoriser l’apparition d’un syndrome sérotoninergique.11
Par contre, les taux plasmatiques de venlafaxine et de quétiapine (tableau 1) pratiquement dans les marges thérapeutiques
recommandées par le groupe AGNP,3 sont
rassurants, malgré les doses élevées. Cette
situation illustre l’apport du monitoring
thérapeutique lors d’une réponse thérapeutique insuffisante malgré des doses
maximales administrées.
La poursuite du traitement chez ce patient
bipolaire comprend une association de lithium avec la venlafaxine. Cette stratégie
trouve sa confirmation dans une étude
récente qui a révélé qu’un antidépresseur
(y compris la venlafaxine) en monothérapie favorise le passage en phase manique
(switch), tandis que sous traitement combiné (stabilisateur d’humeur + antidépresseur), ce risque est très faible.12
5.
De telles doses de médicaments
psychotropes sont-elles fréquemment
utilisées?
PB: La pratique clinique quotidienne observée suggère que de telles doses sont
parfois prescrites. Cependant, des études
«épidémiologiques» précises manquent.
Des données non publiées et recueillies
dans le cadre d’un projet de pharmacovigilance en psychiatrie (AMSP) révèlent
que la prescription de doses «off-label» de
médicaments psychotropes est relativement rare (environ 2% au maximum), sauf
pour l’olanzapine, la quétiapine, la mirtazapine et l’escitalopram (> 10%). Sur
2843 (3165) patients traités avec la venlafaxine (respectivement la quétiapine), 2,4%
(12,9%) d’entre eux recevaient des doses
«off-label» (respectivement 450 mg/jour
et 2000 mg/jour) (R. Grohmann, S. Stübner, A. Konstandinidis, communication
personnelle).
Chez des patients métaboliseurs ultrarapides (CYP2D6) en particulier, il est recommandé d’augmenter la dose de 50%
(voire davantage) par rapport à la dose
moyenne habituelle. C’est le cas pour le
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zuclopenthixol et l’aripiprazole, la clomipramine et la paroxétine, mais les auteurs
évitent de proposer des doses «off-label».13
6.
La cardiomyopathie peut-elle être due
à l’association de ces (très) fortes
doses de psychotropes?
GG: Dans de rares cas, la quétiapine est
décrite comme pouvant causer une insuffisance cardiaque congestive (Compendium
suisse des médicaments). Un cas de choc
cardiogène réversible à l’arrêt du traitement à doses usuelles de venlafaxine a
également été rapporté chez un patient
sans cardiopathie connue.14 Le lithium est
quant à lui contre-indiqué en cas de maladie cardiovasculaire, en particulier en cas
d’insuffisance cardiaque. Il est donc fort
probable que la cardiopathie présentée
dans ce cas présent puisse être secondaire
à la prise de quétiapine et de venlafaxine,
peut-être aggravée par la prise concomitante de lithium. A plus forte raison, l’association à forte dose de ces trois médicaments renforce l’hypothèse de causalité.
7.
L’acanthosis nigricans peut-il être un
marqueur d’un potentiel «surdosage»
de psychotropes?
PB: L’acanthosis nigricans est une pathologie associée avec une résistance à
l’insuline et des troubles métaboliques,
notamment chez des patients obèses et
diabétiques.15,16 Or, de nombreux antipsychotiques ont comme effet secondaire une
prise de poids, avec comme conséquence
des troubles métaboliques et un diabète,17
mais rien ne prouve qu’un acanthosis nigricans soit un effet secondaire direct des
antipsychotiques. Les observations que ces
médicaments contribuent indirectement
au développement de cette pathologie dermatologique sont extrêmement rares.15,18
En particulier, la littérature ne mentionne
pas l’apparition d’acanthosis nigricans après
quétiapine ou lithium, mais seulement après
aripiprazole, chez un jeune patient qui
avait pris du poids sous ce traitement.15
1 ** Fanoe S, Kristensen D, et al. Risk of arrhythmia
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2 www.jle.com/download/--met-291434-mise_au_point_
suivi_cardio_metabolique_des_patients_traites_par_
antipsychotiques-Vd7P438AAQEAABAr7yQAAAAC.pdf
3 Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, et al. AGNP
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4 * Baumann P, Rougemont M, Corruble E, Hiemke C,
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disorders: Update 2012 on the long-term treatment of
bipolar disorder. World J Biol Psychiatry 2013;14:154-219.
7 Calanca A, Bryois C, Buclin T. Vade-mecum de thérapeutique psychiatrique. 10th ed. Genève: Editions Médecine et Hygiène; 2011, 220 p.
8 Liberek C, Aubry JM, Baud P. Manic switch and
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1997;30:272-3.
10 Magalhaes P, Alves G, A LL, Falcao A. Clinical drug-drug
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Personal Ther 2015;30:3-17.
11 Isbister GK, Buckley NA, Whyte IM. Serotonin toxicity:
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18 Amed S, Dean H, Sellers EA, et al. Risk factors for
medication-induced diabetes and type 2 diabetes. J
Pediatr 2011;159:291-6.
* à lire
** à lire absolument
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