L`utilisation du maraviroc au cours des LEMP-IRIS est

L’utilisation du maraviroc au cours des LEMP-IRIS est
supportée par l’expression de CCR5 par les
lymphocytes T CD8 infiltrant les lésions cérébrales
G. Martin-Blondel1, A. Debard1, J. Bauer2, E. Uro-Coste1, P. Delobel1, B. Marchou1
1 Université de Toulouse, France & 2 Université de Vienne, Autriche
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
1
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Terrain de déficit immunitaire lymphocytaire T CD4/CD8
• Le polyomavirus JC entraîne une lyse des oligodendrocytes
en l’absence de réponse inflammatoire
Marquage JC
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Coloration Luxol
T1 gado.
Marquage T CD3
Cinque, Lancet Inf Dis 2009
Formes inflammatoires de LEMP
• LEMP-IRIS après initiation traitement ARV chez PvVIH
• LEMP sous biothérapie (natalizumab, rituximab/chimio)
• Prises de contraste IRM & infiltrat lymphocytaire T CD8
T1 gado.
Marquage T CD8
Appositions
Brun = Granzyme B
Bleu = JC
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Metz, Acta Neuropathol 2012; Martin-Blondel, Neurology 2013
Formes inflammatoires de LEMP
•
•
•
•
LEMP-IRIS après initiation traitement ARV chez PvVIH
LEMP sous biothérapies (natalizumab, rituximab/chimio)
Prises de contraste IRM & infiltrat lymphocytaire T CD8
Réponses lymphocytaires T CD8 anti-JC
– Contrôle réplication virus JC
– Dommages tissulaires « collatéraux »
• Prise en charge difficile
– Corticothérapie pouvant compromettre le contrôle du virus JC
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Du Pasquier, J Virol 2004; Marzochetti, Neurology 2009; Antoniol, Neurology 2012
Intérêt des antagonistes de CCR5 dans la prise en charge
des formes inflammatoires de LEMP
• CCR5 est impliqué dans les réactions inflammatoires affectant
le SNC :
– Activation des LT (prolifération et production de cytokine)
– Recrutement de LTCD4, LTCD8 et monocytes exprimant CCR5
• Deux « case reports » ont suggéré l’intérêt du maraviroc dans
la prise en charge des LEMP-IRIS
– Contrôle de l’IRIS
– Prévention de la survenue d’un IRIS
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Molon, Nat Imm 2005; Glass, J Exp Med 2005;
Martin-Blondel, AIDS 2009; Giacomini, NEJM 2014
Les LTCD8 infiltrant les lésions de LEMP-IRIS expriment-ils CCR5?
• Examen anatomopathologique des lésions de LEMP par
immunohistochimie et microscopie confocale
• Biopsies cérébrales stéréotaxiques avant toute corticothérapie
– 5 PvVIH ayant développé LEMP-IRIS
– 2 patients non VIH
• SEP, LEMP inflammatoire développée sous natalizumab, à risque d’IRIS
• LLC, LEMP-IRIS après interruption rituximab-fludarabine-cyclophosphamide
• Autopsies de 4 PvVIH décédés de LEMP « classique »
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Des LTCD8+ dominent les infiltrats inflammatoires
Marquage T CD3
Nombre (/mm2)
2000
1500
LTCD3+
LTCD8+
1000
500
0
LEMP
LEMP-IRIS
patients non VIH
PvVIH
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
LEMP classique
PvVIH
Infiltration par des cellules CCR5+
Marquage CCR5
Nombre (/mm2)
2000
1500
LTCD3+
LTCD8+
Cellules CCR5+
1000
500
0
LEMP
LEMP-IRIS
patients non VIH
PvVIH
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
LEMP classique
PvVIH
Double marquage CD8 (vert)
et CCR5 (rouge)
% des LTCD8 exprimant CCR5
94% des LTCD8 expriment CCR5
100
95
90
85
80
Patients
non VIH
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
PvVIH
Deux patients non VIH traités par maraviroc (1)
• LEMP-IRIS après arrêt RFC
• 12 mois de recul: Amélioration clinique progressive
S0
S6
• IRM:
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Deux patients non VIH traités par maraviroc (2)
• LEMP inflammatoire sous NTZ, MVC avant plasmaphérèses
• 8 mois de recul: Pas d’IRIS, amélioration clinique progressive
• IRM:
M0
M8
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Conclusion
• Les LTCD8, effecteurs des dommages tissulaires au cours des
LEMP inflammatoires, expriment CCR5
• Rationnel à l’utilisation du maraviroc
– Pour prévenir la survenue d’un IRIS chez les patients à risque
– Pour contrôler la réponse inflammatoire au cours de l’IRIS
• Ce travail incite à mener une étude prospective…
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
Remerciements
•
•
•
Roland S. Liblau INSERM U1043-CNRS
UMR 5282, Centre de Physiopathologie
Toulouse-Purpan.
Jan Bauer, Hans Lassmann
Center for Brain Research, Medical
University of Vienna, Austria.
Emmanuelle Uro-Coste
INSERM, CRCT U1087, Toulouse.
16es JNI, Nancy, du 10 au 12 juin 2015
•
•
Damien Biotti, Delphine AversengPeaureaux — David Brassat.
Département of Neurology, Pôle des
Neurosciences, Toulouse
Hervé Dumas, Fabrice Bonneville
Département of Neuroradiology,
Toulouse.
13