L`HYPERALGÉSIE INDUITE PAR LES MORPHINIQUES

L’HYPERALGÉSIE INDUITE PAR LES
MORPHINIQUES
CHU
Agnès PARENT DE CURZON (1), Hélène BELOEIL (2)
(1)
IADE,, (2) PH ANESTHESIE REANIMATION
BICETRE, 78 RUE DU GAL LECLERC 94275 LE KREMLIN BICETRE
1. Définitions :
La douleur est définie par l’International Association for the Study of Pain (IASP)
comme une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un
dommage tissulaire présent ou potentiel, ou décrite en termes d’un tel dommage [1].
La douleur postopératoire est une douleur aiguë qui associe une composante
nociceptive et une composante hyperalgésique. Le traumatisme chirurgical induit un
état d’hypersensiblité à la douleur qui se traduit par :
Une hyperalgésie c’est-à-dire une augmentation de la sensibilité à la douleur
selon les définitions de Kyoto [1]. Une stimulation peu douloureuse en préopératoire
devient très douloureuse en postopératoire.
Une allodynie c’est-à-dire une douleur en réponse à un stimulus non
nociceptif selon les définitions de Kyoto [1].
Le principal facteur à l’origine de l’hypersensibilité à la douleur observée en
postopératoire est le traumatisme tissulaire lui même qui entraîne une inflammation
et/ou des lésions nerveuses, source d’hyperalgésie.
Cependant, une autre source importante d’hyperalgésie a été mis en évidence
depuis plusieurs années : c’est l’utilisation des morphiniques en périopératoire. En
effet, on sait, aujourd’hui, qu’une anesthésie associant de fortes doses d’opioïdes
peropératoires engendre davantage d’hyperalgésies postopératoires [2].
1
Figure 1. Nouvelles définitions de l’hyperlagésie et de l’allodynie [3]. Schéma A : Ancienne définition. Evolution du seuil nociceptif en fonction de
l’intensité du stimulus douloureux appliqué au sujet. La courbe pleine représente les
réponses préopératoires. La courbe en pointillés représente les réponses
postopératoires du sujet sensibilisé : une stimulation non nociceptive en
préopératoire va devenir douloureuse en postopératoire.
Schéma B : Nouvelle définition. La courbe noire représente la réponse préopératoire,
la courbe en pointillés représente la réponse postopératoire à une stimulation
normalement douloureuse. Une stimulation peu douloureuse préopératoire devient
très douloureuse en postopératoire : c’est l’hyperalgésie.
L’apparition d’une douleur à une stimulation non nociceptive : c’est l’allodynie.
2
Cliniquement on distingue des hyperalgésies périphériques et centrales. Les
premières relatent une hyperexcitabilité de la fibre nerveuse sensitive périphérique et
il s’agit de l’hyperalgésie dite primaire, localisée au niveau de la cicatrice.
Les secondes sont le témoin d’une hyperexcitabilité des fibres nerveuses sensitives
centrales et sont évaluées par l’extension de l’hypersensibilité cutanée par rapport à
cette cicatrice en dehors de la zone inflammatoire. Il s’agit de l’hyperalgésie
secondaire, reflet de la sensibilisation centrale.
2. Hyperalgésie induite par les morphiniques :
2.1 : Bases mécanistiques :
Il est maintenant clairement démontré que les opiacés, au delà de leur effet
analgésique, peuvent induire chez l’animal normal et amplifier chez l’animal algique
les processus de sensibilisation à la douleur [2]. Il a été montré que l’effet
sensibilisateur des opiacés dépendait de la mise en jeu des récepteurs NMDA.
2.1.1 : Récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) :
Au repos, le récepteur NMDA est bloqué par l’ion Magnésium (Mg+), empêchant
l’entrée de toute substance excitatrice qui participe à la transmission du message
douloureux. L’arrivée de l’acide aminé excitateur glutamate sur son récepteur
spécifique NMDA va l’activer en libérant l’ion Mg+. Le récepteur est débloqué ; le
passage du message nociceptif se fait librement avec une entrée massive de l’ion
Ca+.
2.1.2 : Récepteur mu (µ) :
L’arrivée de la morphine va activer plus spécifiquement les récepteurs µ. Les effets
antalgiques de cette molécule vont activer les fibres inhibitrices du système nerveux
central, accomplissant ainsi sa fonction antinociceptive.
L’activation de ces récepteurs µ libère une petite enzyme appelée « protéine kinase
(PK) » en post-synaptique. La propriété de cette Protéine Kinase est de phosphoryler
le récepteur NMDA, c’est à dire de le débloquer en libérant ses ions Mg+. Ainsi
ouvert, il va permettre le passage des ions Ca+, présents en pré-synaptique
(pourvoyeur du message douloureux)
La présence des ions calciques en post-synaptique a deux actions :
• activer les protéines kinases. Plus il y aura de PK, plus les récepteurs NMDA
seront phosphorylés.
• Entrainer la production de cytokines, ce qui augmente la libération de
glutamate en pré-synaptique.
Les récepteurs NMDA sont donc doublement activés. D’une part par la présence de
protéines kinases en post-synaptique, et d’autre part par l’augmentation de
glutamate en pré-synaptique.
3
Ainsi, par l’intermédiaire des récepteurs NMDA, l’activation des récepteurs µ va
activer les fibres excitatrices du système nerveux central, mettant en jeu le système
facilitateur, pourvoyeur de douleurs.
La morphine est donc une substance antinociceptive et pronociceptive. C’est la
conjonction des deux qui va générer l’analgésie. Cette analgésie s’épuisera quand le
phénomène facilitateur prendra le dessus par rapport au phénomène inhibiteur,
diminué par la disparition des effets antalgiques du médicament.
Figure 2. D’après Simonnet et Rivat [4].
L’administration d’opiacés active simultanément les systèmes inhibiteurs et
facilitateurs de la nociception.
2.2 : En pratique clinique :
L’hyperalgésie aux morphiniques a été mise en évidence avec l’utilisation du
rémifentanil, morphinomimétique dérivé du fentanyl. De par sa pharmacocinétique
d’élimination très rapide, c’est l’opiacé de choix pour mettre en évidence
l’hyperalgésie [2]. Joly et al ont montré que des fortes doses de rémifentanil en
peropératoire entrainaient une augmentation des phénomènes d’hypersensibilité
aiguë à la douleur en postopératoire. Il a été montré depuis que cette hyperalgésie
existe quelque soit le morphinique utilisé. [5]
4
Cette hyperalgésie aux morphiniques est ainsi dose et temps dépendant. La dose
seuil de rémifentanil administré en peropératoire, capable d’augmenter cette
hypersensibilisation en post opératoire devait être supérieure à 0,2 mcg/kg/mn [6]. Il
est rapporté également que ce phénomène hyperalgésique était d’autant plus
présent que la durée d’administration était supérieure à 90 minutes.
L’hypersensibilité se traduit également par une tolérance aiguë à la morphine. La
tolérance à la morphine se définit comme une réduction progressive de l’efficacité de
l’analgésie pour une même dose administrée, ce qui nécessite une augmentation
des doses pour obtenir le même effet analgésique [7]. Ainsi des études cliniques ont
montré que l’auto-administration postopératoire de morphine par le patient était
d’autant plus importante que le sujet recevait préalablement de plus fortes doses
durant l’acte chirurgical [6].
En conséquence clinique, en postopératoire immédiat, le patient est très rapidement
très douloureux. Sa prise en charge va demander d’administrer une titration
nécessitant une surconsommation de morphine avec in fine, un patient peu, voir non
soulagé. Avec de surcroit, un risque accru de l’apparition d’effets secondaires de la
morphine administrée de façon importante.
3. Conséquences de l’hyperalgésie :
3.1 – Majoration des douleurs postopératoires :
Certaines études rapportent un score de douleur plus élevé pour les patients
développant hyperalgésie et allodynie postopératoires [7].
3.2 – Majoration de la consommation d’opiacés ou d’antalgiques :
La présence de phénomènes hyperalgésique et allodynique postopératoires se
traduit par une surconsommation d’analgésiques en période postopératoire
immédiate. Elle s’évalue notamment par la surveillance de la consommation de
morphine reçue en titration et en PCA sur les 72 premières heures postopératoires
[7].
Aussi, il apparaît un phénomène de tolérance aiguë aux morphiniques, en période
postopératoire immédiate. Ce n’est pas la morphine qui devient inefficace mais le
patient qui devient hypersensible à la douleur. Cette surconsommation de morphine
ne pourrait qu’augmenter les effets secondaires liés à l’administration de cette
molécule.
5
3.3 – Majoration de douleurs chroniques résiduelles :
Une douleur que l’on n’arrive pas à soulager a le risque de se chroniciser. C’est à
dire qu’une douleur aiguë d’origine nociceptive peut devenir une douleur chronique,
majorant un risque de complications potentielles. Par définition, une douleur est dite
chronique lorsqu’elle est rebelle à tout traitement et/ou qu’elle perdure jusqu’à 3 à 6
mois après la cicatrisation. Ces douleurs résiduelles, après un acte chirurgical, sont
souvent de type neuropathique [8].
3.4 – Majoration du temps d’hospitalisation :
En pratique, le patient resterait toujours douloureux malgré l’utilisation de la
morphine. Plus la douleur s’installe, plus elle est difficile à soulager avec le risque de
mémorisation de cette douleur. Ce tableau clinique ne pourrait qu’augmenter le
temps d’hospitalisation.
3.5 – Majoration du temps de réhabilitation :
Cette hypersensibilité à la douleur ralentit la mobilisation et la récupération
fonctionnelle postopératoire. Ainsi, elle augmenterait d’autant plus ce temps de
réhabilitation postopératoire.
4. Prévention de l’hyperalgésie : Stratégie peropératoire.
4.1 – Gestion des opiacés :
Dans la pratique quotidienne, il est fondamental de retenir que la quantité utilisée de
morphinomimétiques pour un patient à une conséquence évaluable sur le risque
d’hyperalgésie post-opératoire. C’est pourquoi, la prise en charge de la douleur
évolue vers une utilisation raisonnée des morphinomimétiques, afin de prendre en
compte leur potentiel promoteur de l’hyperalgésie [9]. Le but n’est pas de les bannir
mais d’en diminuer très nettement leur consommation en privilégiant d’autres
stratégies thérapeutiques.
En effet, réduire les doses administrées d’opioïdes sur la période peropératoire va
permettre, en postopératoire, de limiter non seulement l’apparition d’hyperalgésies et
d’allodynies [7], mais également de diminuer la consommation d’antalgiques [2] tout
en gardant un score de douleur abaissé.
Différentes stratégies peropératoires vont permettre de réduire non seulement les
hyperalgésies postopératoires mais aussi avoir une incidence sur la diminution de la
chronicisation des douleurs [7].
4.2 – L’Analgésie loco-régionale :
Il est recommandé, chaque fois que possible, de proposer une technique d’analgésie
utilisant les anesthésiques locaux qui viendra s’associer aux autres techniques. Son
principe est de bloquer la transmission des influx douloureux.
6
Selon la chirurgie, différentes stratégies peuvent être proposées : l’infiltration en
injection unique ou en continu avec la mise en place d’un cathéter d’infiltration de
paroi, un bloc périphérique avec ou sans cathéter, une péridurale…..
4.3 – L’Analgésie multimodale :
Le concept de l’analgésie multimodale ou balancée repose sur la combinaison de
plusieurs analgésiques afin d’obtenir une association au moins additive, voire
synergique. Son but est d’associer différentes molécules ayant un mécanisme
d’action différent. L’objectif est de renforcer l’analgésie tout en diminuant les doses
de morphinique, limitant ainsi leurs effets secondaires [10], tout en préservant un
score d’analgésie faible.
Il est recommandé d’associer au moins un analgésique non morphinique lorsqu’il est
utilisé de la morphine en postopératoire par voie systémique [11].
5. Médicaments :
Il faut effectivement associer les antalgiques entre eux, dans un même but d’épargne
morphinique tout en ayant un score douleur diminué. Cependant, certaines
associations sont plus synergiques que d’autres.
5.1 – Les AINS :
Antalgique de pallier I, il est recommandé de l’associer à la morphine en l’absence
de toute contre-indication à son usage [11]. Il a réellement son efficacité dans la
prise en charge des 48 premières heures postopératoires. Son administration
apporte un bénéfice de 30%. Associé à la morphine, de part ses effets synergiques
très importants, et tout en préservant une qualité d’analgésie, il permet de diminuer
la consommation de morphine [12] et donc ses effets secondaires en diminuant de
30 % les NVPO. Cet antalgique pourrait donc avoir toute sa place dans une prise en
charge multimodale postopératoire, prévenant ainsi l’apparition d’une hyperalgésie
par la réduction de 30% de consommation de morphine postopératoire, grâce à ses
effets synergiques très importants.
Cependant, cette molécule présente un certain nombre de contre-indications devant
limiter son utilisation. En dehors de l’hypersensibilité au kétoprofène, il ne pourra être
utilisé dans certaines situations : hémorragie en évolution, ulcère gastrique ou
intestinal en évolution, insuffisance hépatique ou rénale sévère ou encore
insuffisance cardiaque non contrôlée. Une certaine prudence est recommandée chez
le patient ayant des antécédents gastro-intestinaux, dans les situations à risque
7
d’insuffisance rénale, de rétention hydrosodée ou d’hyperkaliémie, ainsi que chez le
patient ayant un asthme associé à une rhinite [13].
La complication la plus fréquente reste l’hémorragie au site opératoire, majorée
quand la dose est d’autant plus élevée ou la durée d’administration est prolongée
[14].
5.2 – Le Paracétamol :
Antalgique utilisé aux doses recommandées de 4 gr/jour chez l’adulte (Vidal 2008),
peut être administré chez la majorité des patients du fait de ses contre-indications
peu nombreuses [13]. Cependant, il n’est pas recommandé d’utiliser seul le
paracétamol en association avec la morphine dans les chirurgies à douleur modérée
à sévère [11]. En effet, son bénéfice reste modeste : deux méta-analyses ont
retrouvé que le paracétamol diminuait la consommation de morphine administrée en
mode PCA d’environ 10mg, sans diminuer les effets secondaires des morphiniques
[15].
5.3 – Le Néfopam :
Analgésique non morphinique d’action centrale, il possède des propriétés
antihyperalgésiantes [16]. Son mécanisme entre autre intervient au niveau présynaptique en bloquant les canaux sodiques et calciques, limitant ainsi la présence
de glutamate.
L’utilisation de l’Acupan a montré un intérêt en terme de réduction de la tolérance
aiguë à la morphine en post-opératoire. [17-18].
L’analyse de la littérature n’apparaît pas consensuelle ou pas assez abondante
concernant la diminution des scores EVA-douleur avec l’association Néfopam et
Morphine [13].
Il est par ailleurs important de savoir que cette molécule présente un certain nombre
d’effets secondaires, principalement à type de nausées. Ses effets atropiniques
contre-indiquent son utilisation chez le patient ayant un risque de glaucome à angle
fermé, ainsi que le patient ayant une rétention urinaire liée à des troubles
urétroprostatiques (Vidal 2008). Ses effets tachycardisants doivent être pris en
compte chez le patient porteur d’une maladie cardiovasculaire. Enfin, il est
également contre-indiqué en cas d’antécédent de convulsion ou d’épilepsie.
5.4 – La Gabapentine :
Se classe dans les antiépileptiques et est utilisée dans le traitement de certaines
douleurs chroniques neurogènes.
Des travaux récents ont analysé l’intérêt de son administration pré-opératoire en
prémédication à la posologie de 1200mg, sur la prévention des phénomènes
d’hyperalgésie [19].
Pour la majorité de ces travaux, il est montré une diminution significative des
consommations d’opioïdes dans les 24 premières heures postopératoires (jusqu’ à
8
30%), par un effet préventif sur le développement de l’hyperalgésie, sans induire
d’effets indésirables significatifs et diminuant ainsi l’apparition de douleurs
chroniques [20].
Il est probablement recommandé d’utiliser la gabapentine en prémédication pour
obtenir un effet d’épargne morphinique et une réduction de scores de douleur en
postopératoire [11].
5.5 – La Kétamine :
Narcotique hypnotique non barbiturique, le Kétalar est un antagoniste du récepteur
NMDA. De nombreuses études le définissent aujourd’hui comme étant
l’antihyperalgésique de référence [2-21]
Il est recommandé de l’utiliser dès l’induction pour diminuer la consommation
d’opioïdes peropératoire. Son bolus se fera sur un patient endormi pour éviter
l’apparition d’effets secondaires de type hallucinatoire. La dose sera de 0,15 à 0,50
mg/kg.
Si le temps opératoire est prévu supérieur à 2 heures, il sera opportun d’administrer
la kétamine en continue tout au long de la chirurgie, après son bolus, à la dose de
0,25 mg/kh/h, à arrêter 30 minutes avant la fin de l’anesthésie [11].
En post-opératoire, il a son intérêt, associé à la titration morphine afin d’obtenir une
efficacité d’analgésie plus rapide. La morphine et la kétamine ont une action
démontrée synergique [22-23]. Il ne reste cependant pas toujours bien toléré en
phase post-opératoire et son utilisation pourrait donc être réservée dans l’échec de
l’efficacité de la morphine.
Il sera recommandé chez le toxicomane dans le but de diminuer la consommation de
morphine.
La kétamine a prouvé son efficacité dans la prévention de l’hyperalgésie induite par
les morphiniques, prévient également la tolérance à la morphine. Son impact sur la
diminution des effets secondaires par la diminution de consommation d’opioïdes
n’est pas à négliger. Enfin, cet antihyperalgésique peut et doit être utilisé en
complément de l’ALR.
Il est recommandé, afin de mieux adapter la prescription d’antihyperalgésiques type
kétamine, de prêter une attention particulière aux patients qui sont douloureux et/ou
qui consomment des opioïdes en période préopératoire car ils sont à risque accru de
douleurs postopératoires [11].
9
6. Conclusion :
Les recommandations de la SFAR 2008 ont rappelé qu’il est souhaitable de limiter la
consommation d’opioïdes peropératoire afin de réduire le risque de tolérance aiguë à
la morphine en postopératoire immédiat [11].
La morphine est toujours l’antalgique de référence pour soulager la douleur intense.
Aujourd’hui, nous pouvons affirmer qu’il faut en faire mais jamais seule. Cette
molécule sera toujours associée à une analgésie multimodale et, toujours dans un
même but : obtenir un faible score de douleur tout en diminuant la consommation de
morphine. Cette épargne morphinique permet de réduire les effets secondaires des
opioïdes et va donc ainsi améliorer le confort du patient.
Les différentes stratégies thérapeutiques devraient être intégrées dans notre prise en
charge d’aujourd’hui. En associant dès que possible une technique d’analgésie locorégionale à une analgésie multimodale ainsi que des médicaments
antihyperalgésiques, nous pouvons supposer obtenir une nette diminution de la
consommation de morphine, pouvant limiter ainsi l’apparition de phénomènes
antihyperalgiques et allodyniques.
L’objectif étant, comme l’a préconisé H.Kehlet [24] dès 2003, une analgésie avec le
moins de morphiniques possibles.
10
Références :
[1] The kyoto protocol of IASP basic pain terminology. Loeser J, Treede R : Pain
2008 ; 137 : 473-477.
[2] Joly V, Richebe P, Guignard B, Fletcher D, Maurette P, Sessler DI, Chauvin M.
Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prévention with Small-dose
ketamine. Anesthesiology 2005 Jul ;103 (1):147-155.
[3] Models and mechanisms of hyperalgesia and allodynia. Sandkühler J. Physiol
Rev 2009, 89 :707-758.
[4] Simonnet G, Rivat C. Opioid-induced hyperalgesia : abnormal or normal pain ?
Neuroreport 2003 ;14(1) :1-7.
[5] Chia YY, Liu K, Wang JJ, Kuo MC, Ho ST. Intraoperative high dose fentanyl
induces postoperative fentanyl tolerance. Can J Anaesth 1999;46:872–7.
[6] Guignard B, Bossard AE, Coste C, Sessler DI, Lebrault C, Alfonsi P, Fletcher D,
Chauvin M. Acute opioid tolérance : intraoperative remifentanil increases
postoperative pain and morphine requirement. Anesthesiology 2000 Aug; 93 (2) :
409-17.
[7] AFAR – janvier 2009. M.Chauvin, D.Fletcher, P.Richebé. Quelle utilisation des
antihyperalgésiques ?
[8] Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain : risk factors and
prévention. Lancet 2006 ;367 :1618-25.
[9] JMARU – 2007 M. Carles. Peut-on encore améliorer l’analgésie par voie
systémique ?
[10] AFAR – extrait du volume 27 – novembre 2008 – page 1035-1041. Prise en
charge de la douleur postopératoire chez l’adulte et l’enfant.
[11] Recommandations Formalisées d’Experts : « Prise en charge de la douleur
postopératoire », 2008.
[12] Marret, méta analyse anesthesiology 2005.
[13] AFAR 2009. E. Marret, H. Beloeil, C. Lejus. Quels bénéfices et rsiques liés à
l’utilisation des analgésiques non morphiniques en association aux morphiniques ?
[14] Strom BL, Berlin JA, Kinman JL, Spitz PW, Hennessy S, Feldman H, et al.
Parenteral ketorolac and risk of gastrointestinal and opérative site bleeding. A
postmarketing surveillance study. JAMA 1996 ;275 :376-82.
[15] Remy C, Marret E, Bonnet F. Effects of acetaminophen on morphine side-effects
and consumption after major surgery : Meta-analysis of randomized controlled trials.
Br J Anaesth 2005 ; 94 :505‐13.
[16] Richebé P. Anesthesia analgésia 2009.
11
[17] Tirault et al. Anesth Analg 2006 ;102 :110-7.
[18] Kapfer B,et al. Nefopam and ketamine comparably enhance postoperative
analgésia. Anesth Analg 2005 ; 100 (1) : 169-74.
[19] Van Elstraete AC, Sitbon P, Mazoit JX, Benhamou D. Gabapentin prevents
delayed and long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats. Anesthesiology.
2008 Mar;108(3):484-94.
[20] Fassoulaki A, Stamatakis E, Petropoulos G, Siafaka I, Hassiakos D,
Sarantopoulos C. Gabapentin attenuates late but not acute pain after abdominal
hysterectomy. Eur J Anaesthesiol. 2006 Feb;23(2):136-41.
[21] Fletcher D., Faut-il donner de la kétamine à tout le monde ? Communications
Scientifiques MAPAR 2009.
[22] Alvarez P, Saavedra G, Hernandez A, Paeile C, Pelissier T, Synergistic
antinociceptive effects of ketamine and morphine in the orofacial capsaicin test in the
rat. Anesthesiology 2003 ;99 :969-75.
[23] Subramaniam K, Subramaniam B, Steinbrook RA. Ketamine as adjuvant
analgesic to opioids : a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg
2004 ;99 :482-95.
[24] Kehlet H, Dahl JB. Anaesthesia, surgery, and challenges in postoperative
recovery. Lancet. 2003 Dec 6;362(9399):1921-8.
12