Cibles et Mécanismes d`Action Des Glucocorticoïdes

UE Immunologie
29/03/2013
Cibles et Mécanismes d’Action
Des Glucocorticoïdes
Un peu d’histoire
 Septembre 1948 : première utilisation dans la PR
 1950 : Nobel pour Kendall, Hench, Rechstein
I.
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Introduction
Inflammation : réponse à l’agression
Régulation négative et retour à l’état physiologique
Sécrétion de glucocorticoïdes
Les glucocorticoïdes sont vitaux
o En cas d’insuffisance surrénalienne → patient très mal et mort
o Utilisation dans le rétro-contrôle de la réponse immunitaire
Le cortisol est le GC fabriqué par les glandes surrénales. Il est sécrété sous contrôle de l’hypophyse antérieure qui produit
de l’ACTH. L’hypophyse est elle-même sous dépendance de l’hypothalamus qui sécrète la CRH. L’hypothalamus et
l’hypophyse sont soumis au rétrocontrôle négatif du cortisol. L’hypothalamus est soumis à différente stimuli : rythme
circadien, cytokines…
Le cortisol a une action sur le système immunitaire mais pas seulement. Il a aussi des effets sur tous les types cellulaires
(ubiquitaire). Ce qui explique les effets physiologiques de la corticothérapie, du cortisol et les effets secondaires des TTT.
Le cortisol circule à 90% lié au CBP et à l’albumine, les 10% non liés sont actifs.
II.
Cibles et mécanismes d’action
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Action physiologique par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique intra-cytoplasmique → action pléiotrope
o C terminal : fixation au ligand, interaction avec co-facteurs, dimérisation du récepteur, transport nucléaire
o Région charnière
o Domaine de fixation au DNA, dimérisation (2 motifs en doigt de zinc)
o N terminal : domaine de transactivation (stimulation de la transcription par une protéine spécifique)

Le récepteur des GC
o Etat inactif cytoplasmique : porteur de protéines chaperones (HSP-90, HSP-70, HSP-56), kinases (MAPK)
o Fixation sur le domaine C-term : libération des chaperones
o Passage dans le noyau
o Dimérisation
o Association au Glucocorticoïd Response Element (GRE) (régions de l’ADN)

Action génomique des GC
o Action via les GRE : transactivation
 Augmentation de la transcription
 Annexine-1 (inhibant la PLA2)
 Lκ-B (inhibant le facteur de transcription NF-κB)
 Récepteur II de l’IL-1 et antagoniste du R. de l’IL-1
 IL-10 (inhibe transcription des gènes des cytokines)
 Gènes des processus métaboliques : effets indésirables (augmentation de la glycémie,
amyotrophie, rétention hydrosodée, HTA, augmentation de la résorption osseuse et diminution
de la reconstruction → OP)
o Action via les GRE : transrépression
 Diminution de la transcription
 Cox – 2
 IL-1, IL-6, TNF-α (chemokine et leucocytes)
 GM-CSF, IL-5 (= facteurs de croissance des PNN et éosino)
 IL-2, IFN-γ, IL-4 (lymphocyte)
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 E-sélectine, ICAM-1, VCAM-1 = molécules d’adhésion qui permettent la diapédèse
Action via l’interaction avec des facteurs de transcription
 L’exemple du NF-κB : facteur important pour le phénomène inflammatoire. Les GC qui passent la
membrane vont se fixer sur leurs récepteurs et vont pouvoir migrer dans le noyau des cellules et agir avec
le NF-κB → bloquent ce facteur de transcription → diminution de la synthèse de cytokines, TNF-α etc. qui
agissent dans le phénomène inflammatoire.
Concerne des dizaines de gènes par cellules et souvent mélange d’inflammatoireet non-inflammatoire →
diminution, extinction du phénomène inflammatoire. Action à plusieurs niveaux → efficacité +++
Redondance
Lent → contraire aux effets cliniques des corticothérapies (de l’ordre de quelques minutes à qqs heures)
Réponse clinique rapide … d’autres mécanismes ?

Mécanismes non génomiques
o Interaction non-spécifique des GC avec les membranes cellulaires (hautes doses)
 Plasmiques
 Mitochondriales
 Différentes propriétés physico-chimiques : circulation Ca et Na
 Immunosuppression et diminution de l’inflammation rapide
 Différentes fonctions protéines membranaires modifiées
 Action sur les mitochondries (gradient de protons)
 Diminution de la production d’ATP → mise au repos des cellules inflammatoires
 Diminution du métabolisme des cellules immunitaires (Synthèse cytokines, migration, phagocytose,
processing présentation d’Ag ↘)
o Interaction avec un R. membranaire des GC
 Même gène que le R. cytosolique
 Action rapide par (dé)phosphorylation
 Présent sur les cellules mononuclées, LB → plus spécialement chez les patients ayant des P* autoimmunes, ou inflammatoire (PaR)
 Up-régulation dans les processus inflammatoire (PR)
 Modification de la signalisation cellulaire
o Actions médiées par le R. cytosolique aux GC
 Fixation du cortisol : libération des chaperones
 HSP « disponibles » pour d’autres actions cellulaires
 Acide arachidonique : dissociation des PL membranaires contrôlées par des médiateurs (MAPK) :
inhibition par les GC
 Dépendant du R. cytosolique
 Transcription – indépendant

Cibles cellulaires (immunité innée)
o Cellules dendritiques
o Mastocytes
o Monocytes/ macrophages
o PNN
o Cellules endothéliales
o Les patients soignés par GC sont plus sensibles aux infections car ↘ de l’action de tout le SI

Phase vasculaire de l’inflammation (immunité innée)
o Inhibition redondante des prostaglandines
o Vasodilatation
o Perméabilité capillaire

Phase cellulaire de l’inflammation (immunité innée)
o Adhésion des PNN à l’endothélium
o Diapédèse

Phase résolutive de l’inflammation (immunité innée)
o Inhibition des médiateurs pro-inflammatoires
o Augmentation des médiateurs anti-inflammatoires
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 Cibles thérapeutiques : immunité adaptative
o Interaction cellules dendritiques-LT
 Cellules dendritiques tolérogènes
 ↘ HLA classe II
 ↘ molécules de co-stimulation (CD80-CD86)
 ↘ IL-12 (↘ réponse Th-1)
 ↗ IL-10, TGF-β (polarisation T en T-reg)
 ↗ T-reg
 LT
 ↘ apoptose des T activés
 ↘ chemokines et cellules d’adhésion : ↘ migration cellulaire
 ↘ IL-2 : ↘ activation LT et ↘ polarisation Th-1
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
MAIS : en cas de TTT → seuil physiologique dépassé → cascade d’effets indésirables
o Surrénales se mettent au repos et en cas d’arrêt brutal du TTT ne se remettent pas facilement → arrêt brutal de la
corticothérapie → insuffisance surrénalienne aigüe

Réduire les effets indésirables
o Doses
o Durée : TTT court préférentiel pour éviter les actions génomiques.
o Voies d’administration : utilisation dans l’asthme (inflammation au niveau des bronches) → voie inhalée
o TTT adjuvants : médicaments contre l’OP par exemple
o Chronothérapie
o Nouvelles molécules :
 GC liposomaux
 Formes à libération retardé
 Nitro-stéroïdes
 SEGRAs (selective GC receptor agonist)
 Transactivation
 TRANSREPRESSION favorisée
 Dimérisation et fonction
 Agoniste des GC qui bloquent ces mécanismes → favorise la transrépression

III.
A RETENIR
o GC et axe HH
o GC naturels et synthétiques
o GCr quasi ubiquitaire
o Action génomique et non génomique
o ↘ molécules pro-inflammatoire, ↗ molécules anti-inflammatoire
o Cible immunitaire innée et adaptative (↘Th1, cellules dendritiques tolérogènes)
Et les AINS ?

Synthèse des prostanoïdes
o PL membranaires transformé en A. arachidonique via la PL A2. L’A. arachidonique donne des Pg et Endopéroxyde
H2 via les cyclo oxygénases qui vont donner des Prostanoïdes. Les Prostanoïdes vont donner le thromboxane A2 et
les prostaglandines (PGI2 ou prostacyclines, PGE2, PGF2α)
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Effets des prostaglandines
o Fièvre : PGE2 et hypothalamus
o Douleur : seuil de réponse des fibres nociceptives (terminaisons fibres C et Aδ)
o Erythème, œdème, VD
o Prostacycline et inhibition de l’agrégation plaquettaire de l’endothélium intact
o TXA2 plaquettaire : agrégation → effet +++ en thérapeutique
o Digestif : ↗ mucus, ↘ acide
o Rein : ↗ flux sanguin rénal
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 Récepteurs des Prostaglandines
o Grande hétérogénéité des R.
o 7 domaines transmembranaires couplés à une protéine G
o Second messager (AMPc, IP3…)
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AINS
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Salicylés
 Blocage de Cox1 et 2
 Irréversible acide acétyl salicylique (circulation portale)
 Réversible pour l’acide salicylique
 Doses différentes : antiagrégant, antalgique, antipyrétique
Non-salicylés
 COX1 constitutive
 COX2 inductible et coxibs
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