Guide des anticorps monoclonaux et protéines de fusion à usage thérapeutique Hélène KAPLON Docteur en Pharmacie Christophe CARNOY Maître de conférences Service d’Immunologie Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille Version Mars 2015 1 2 AVANT PROPOS Ce guide a pour but de faire une synthèse des anticorps monoclonaux (AcM) et dérivés à usage thérapeutique ayant obtenu une AMM en France ou en Europe. Après quelques généralités sur les anticorps et le mode d’obtention de ces molécules, les AcM thérapeutiques seront présentés en fonction de leur cible ou de leurs indications. Enfin, les caractéristiques de chaque AcM thérapeutique seront présentées sous forme de fiches résumées où seront notamment détaillés les posologies et les mécanismes d’action. Compte tenu de l’évolution rapide du domaine des biothérapies en général et des anticorps monoclonaux en particulier, une mise à jour semestrielle sera, dans la mesure du possible, effectuée. Les questions et les commentaires sont les bienvenus et sont à transmettre à [email protected]. Ont contribué à ce document : • • Hélène Kaplon ([email protected]), docteur en Pharmacie pour la veille scientifique • Drs Nadine Roger, Emmanuel Hermann et Benjamin Bertin, Maîtres de Conférences dans le service d'immunologie de la Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille, pour leur expertise Dr Christophe Carnoy ([email protected]), Maître de Conférences en immunologie, pour la conception et l'organisation du guide Les sources d’information utilisées dans le document : • Le site de l’IMGT (http://www.imgt.org/mAb-DB/index) correspond à la meilleure source d’information disponible à ce jour sur les anticorps monoclonaux. • • Le Vidal (http://www.evidal.fr) Les sites de l’HAS (http://www.has-sante.fr), l’EMA (http://www.ema.europa.eu) ainsi que Pubmed Aucune copie de ce document n’est autorisée sans l’autorisation préalable du service d’immunologie de la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille. 3 TABLE DES MATIERES AVANT PROPOS...........................................................................................................................2 TABLE DES MATIERES ..................................................................................................................3 LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................5 GENERALITES ..............................................................................................................................8 LISTE PAR PATHOLOGIE ............................................................................................................. 12 LISTE PAR ISOTYPE .................................................................................................................... 22 LISTE PAR CIBLE THERAPEUTIQUE ............................................................................................. 23 CARACTERISTIQUES DES ANTICORPS MONOCLONAUX THERAPEUTIQUES ................................. 31 Abciximab (REOPRO®) ........................................................................................................ 32 Adalimumab (HUMIRA®) .................................................................................................... 33 Alemtuzumab (LEMTRADA®) .............................................................................................. 34 Basiliximab (SIMULECT®) .................................................................................................... 35 Belimumab (BENLYSTA®) ................................................................................................... 36 Bevacizumab (AVASTIN®) .................................................................................................. 37 Brentuximab vedotin (ADCETRIS®) ..................................................................................... 38 Canakinumab (ILARIS®) ..................................................................................................... 39 Catumaxomab (REMOVAB®) .............................................................................................. 40 Certolizumab pegol (CIMZIA®) ............................................................................................ 41 Denosumab (PROLIA®, XGEVA®) ......................................................................................... 42 Eculizumab (SOLIRIS®) ........................................................................................................ 43 Golimumab (SIMPONI®) ..................................................................................................... 44 Ibritumomab (ZEVALIN®).................................................................................................... 45 Infliximab (REMICADE®) ..................................................................................................... 46 Ipilimumab (YERVOY®) ....................................................................................................... 47 Natalizumab (TYSABRI®) ..................................................................................................... 48 Obinutuzumab (GAZYVARO®) ............................................................................................. 49 Ofatumumab (ARZERRA®) .................................................................................................. 50 Omalizumab (XOLAIR®) ...................................................................................................... 51 Palivizumab (SYNAGIS®) .................................................................................................... 52 Panitumumab (VECTIBIX®) ................................................................................................. 53 Pertuzumab (PERJETA®) ..................................................................................................... 54 Ranibizumab (LUCENTIS®) .................................................................................................. 55 Rituximab (MABTHERA®).................................................................................................... 56 4 Siltuximab (SYLVANT®) ...................................................................................................... 57 Tocilizumab (ROACTEMRA®) .............................................................................................. 58 Trastuzumab (HERCEPTIN®)............................................................................................... 59 Trastuzumab emtansine (KADCYLA®)................................................................................. 60 Ustekinumab (STELARA®) ................................................................................................... 61 Vedolizumab (ENTYVIO®) .................................................................................................. 62 CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS SOLUBLES THERAPEUTIQUES .......................................... 63 Abatacept (ORENCIA®) ....................................................................................................... 64 Aflibercept (ZALTRAP®, EYLEA®) ......................................................................................... 65 Anakinra (KINERET®) .......................................................................................................... 66 Belatacept (NULOJIX®) ....................................................................................................... 67 Etanercept (ENBREL®) ........................................................................................................ 68 INDEX........................................................................................................................................ 69 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .............................................................................................. 72 5 LISTE DES ABREVIATIONS 5 ASA = 5 amino acide salicylique 5 FU= 5-Fluorouracile 6 MP = 6 mercaptopurine AcM = Anticorps monoclonal ADCC= Cytotoxicité dépendant des anticorps AINS = Anti inflammatoire non stéroidiens AJI = Arthrite juvénile idiopathique AMM = Autorisation de mise sur le marché ANCA = Anticorps antineutrophiles cytoplasmatiques antiH = Anti histaminiques APRIL = proliferation-inducing ligand ATU = Autorisation temporaire d'utilisation AZA = Azathioprine B2 = Béta2 bronchodilatateurs BAFF =B cell-activating factor BCMA = B-cell maturation antigen BHE = Barrière hémato encéphalique BLyS = B lymphocyte stimulator C3 = Protéine C3 du complément C5 = Protéine C5 du complément CAPS = cryopyrin associated periodic syndrome CAML = Calcium-modulating cyclophilin ligand CDC = Cytotoxicité dépendante du complément CFU-M= Colony forming unit – monocytaire CI = Contre-indication CINCA = Syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire CMH = Complexe majeur d'histocompatibilité CPA = Cellule présentatrice d'antigènes CSH = Cellules souches hématopoïétiques DAMPS= Damage associated molecular pattern molecules DCI = Dénomination commune internationale DMARDS = Disease-modifying antirheumatic drugs DMLA = Dégénérescence maculaire liée à l'âge EGF = Epidermal growth factor receptor EGFR= Récepteur de l'EGF EMA = European medicines agency EpCAM = Epithelial cell adhesion molecule ErbB2 /HER2 = Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Fab =Fragment se liant à l'antigène Fc = Fragment cristallisable FCAS = Syndrome familial auto-inflammatoire 6 FcRIII = Récepteur du fragment constant de type III de l’IgG FDA = Food and drug administration FOLFOX = Protocole comprenant acide folinique (leucovorin), fluorouracil, oxaliplatine GlucoC = Glucocorticoïdes HHV-8 = Herpès-virus humain 8 HPN = hémoglobinurie paroxystique nocturne ICAM1 = Intercellular Adhesion Molecule 1, CD54 Ig = Immunoglobuline IM = Intramusculaire IV = Intraveineux KRAS = V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog LcB = Lymphocytes B Lc = Lymphocytes LEMP = Leuco encéphalopathie multifocale progressive LFA1= Leucocyte function associated antigen 1 LFA3 = Leucocyte function associated antigen 3 LNH = Lymphome non hodgkinien LcT = Lymphocytes T MadCam = mucosal addressin cell adhesion molecule-1 MAPK= Mitogen activated protein kinase MCP = Membrane cofacteur protéine MTX = Méthotrexate MWS= Syndrome de Muckle Wells NFkB= Nuclear factor-kappa B NK = natural killer NLR= Nod like receptor NLRP3 = Cryopyrin OBVR = Oœdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne OMD = Oedème maculaire diabétique OPG = Ostéoprotégérine OVCR = Oedème maculaire secondaire à une occlusion de la branche de la veine centrale de la rétine PAMPS = Pathogen-associated molecular patterns PEG = Polyéthylène glycol PI3K = Phosphatidylinositol 3-kinase PlGF = Placenta growth factor PLQ = Plaquettes PNN= Polynucléaire neutrophile PR = Polyarthrite rhumatoïde PSA = Prostate specifique antigen PSMA = Glycoprotéine membranaire spécifique de la prostate PUT = Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations RANK = Receptor activator of nuclear factor kappa B RANK-L = Ligand de RANK RCP = Réunion de concertation pluridisciplinaire RHD = Règles hygiéno-diététiques 7 VRS = virus syncytial respiratoire SA=Spondylarthrite ankylosante SC = Sous cutané SHU= Syndrome hémolytique et urémique SNC = Système nerveux central SPECT = Single-photon emission computed tomography TACE = TNF- converting enzyme TACI = transmembrane activator TCR = Récepteur des LcT TNF = Tumor necrosis factor VEGF = Vascular endothelial growth factor VEGFR = Vascular endothelial growth factor receptor VO = Voie orale 8 GENERALITES Définition Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines qui ont la particularité d’être produites en réponse à un antigène. Elles sont sécrétées par les plasmocytes lors de la réponse immunitaire adaptative humorale. Les anticorps sont capables de se lier spécifiquement à un antigène, formant alors ce qu’on appelle un complexe immun. Les anticorps ont deux propriétés : ils lient spécifiquement un antigène donné et participent à une ou plusieurs fonctions effectrices telles que l’activation du complément, l’opsonisation. Structure Figure 1 : Structure d’une immunoglobuline Une immunoglobuline (150 kDa) est composée de 2 chaînes peptidiques légères (L) et de 2 chaînes lourdes (H) (Figure 1). Les chaînes L sont de type ou . Les chaînes H existent sous forme de 5 sous types µet. La nature du sous type de la chaînes lourde déterminent le type d’immunoglobuline (IgG : , IgA : , IgM :µ, IgD :, IgE :). Les immunoglobulines sont composées de domaines structuraux de 110 acides aminés que l’on peut retrouver dans d’autres molécules telles que les récepteurs aux immunoglobulines, les marqueurs CD4, CD8 ou encore les molécules présentatrices d’antigènes (CMH de classe 1 et 2). Chaque chaîne est composée d’un domaine constant (C) et d’un domaine variable (V). La partie variable est constituée de régions hypervariables (CDR = complementarity determining regions) qui participent à la structure du paratope, qui interagit avec l’épitope. Une molécule d’immunoglobuline possède ainsi 2 paratopes identiques, d’où la possibilité de lier 2 structures antigéniques identiques par anticorps. Cette partie constante n’interagit pas avec l’antigène mais permet d’activer le complément et d’être reconnu par le récepteur des fragments constants (FcR) des cellules immunitaires telles que les macrophages, les cellules tueuses naturelles ou natural killer (NK). Chaque chaîne légère est reliée à une chaîne lourde par des ponts disulfures (S-S) interchaînes. Ces ponts peuvent être présents au sein d’une même chaîne et on parlera de ponts intra-chaînes. 9 Lors d’une protéolyse ménagée par la papaïne, un coupure entre les domaines CH1 et CH2 permet d’obtenir le fragment cristallisable (Fc) et deux fragments Fab correspondant aux domaines (CH1/VH) et (CL/VL). Fonctions des anticorps Les anticorps interviennent dans 5 fonctions différentes - La neutralisation : les anticorps permettent de neutraliser les antigènes tels que les bactéries, les virus, les toxiques. Les IgG permettent une neutralisation systémique alors que les IgA agissent au niveau muqueux. Cette interaction non covalente se fait au travers de liaisons de faible énergie (Van der Waals, liaisons hydrogènes). Cette neutralisation permet de bloquer les fonctions biologiques de l’antigène puis de faciliter son élimination par des mécanismes effecteurs. - L’opsonisation : Suite à la formation du complexe immun, le fragment Fc des anticorps est reconnu par des récepteurs spécifiques de la région Fc (FcRI, II ou III pour les IgG)) et présents sur les cellules phagocytaires. - L’activation du complément : l’anticorps doit d’abord se fixer sur l’antigène pour découvrir une partie de son fragment Fc, afin de permettre la fixation de la molécule C1q du complément qui activera la voie classique pour détruire les agents du « non soi ». Le système du complément est un ensemble d’une vingtaine de protéines plasmatiques. Ce système agit par une cascade d’activation pour former, au final le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui permettra au complément d’avoir une action cytolytique sur la cellule cible. - La cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) : l’anticorps se fixe sur l’antigène, puis via le Fc de l’anticorps, il existe une interaction avec le FcRIII des cellules effectrices telles que les polynucléaires neutrophiles, les cellules NK, les macrophages ce qui provoque la libération de granzymes (sérine-protéases inductrice d’apoptose), de perforines (formant des « trous » dans la membrane de la cellule cible) et ainsi la lyse de la cellule. - L’activation des mastocytes, éosinophiles, basophiles par les IgE : Les IgE présentent la propriété d’être reconnue par les récepteurs de haute affinité (FcRI) présents sur les mastocytes et les basophiles. La fixation de l’antigène (allergène) sur l’IgE provoque très rapidement une dégranulation des cellules effectrices libérant des médiateurs préformés, néoformés. Parmi ces médiateurs on retrouve ceux de l’inflammation tels que la lysoPAF, MBP, ECP et l’histamine qui participe à la formation d’œdème, de prurit et d’inflammation. La fabrication des anticorps monoclonaux Les premiers anticorps monoclonaux développés étaient entièrement murins. Ils ont été produits par la technique des hybridomes, qui consiste à immortaliser un lymphocyte B en le fusionnant avec une cellule de myélome murin. Cette technique a été mise au point par Georges Köhler et César Milstein et leur a valu le prix Nobel en 1984 (Figure 2). Figure 2 : César Milstein (à gauche) et Georges Köhler (à droite) Source : https://encryptedtbn3.gstatic.com/images Les anticorps monoclonaux sont des anticorps issus d’un même clone de lymphocytes B (LcB) dirigés contre un épitope spécifique. 10 Figure 3 : Technique des hybridomes Source : monde.ccdmd.qc.ca Dans un premier temps, il faut isoler le lymphocyte B capable de synthétiser un anticorps. Pour cela on injecte dans une souris un antigène pur. On lui prélève sa rate pour isoler les lymphocytes B. On procède à la fusion de LB avec des cellules de myélomes (cellules immortelles déficientes en TK- et HGPRT-, enzyme nécessaire à la voie de récupération des nucléotides sont sélectionnés par des milieux de culture contenant de la bromodéoxyuridine, ou de l’azaguanine. On obtient des hybridomes avec un milieu de culture HAT (hypoxanthine, aminoptérine, et thymidine). L’aminoptérine bloque la voie de sauvetage, ce qui empêche les cellules de myélome de croître car la voie endogène est bloquée. A l’inverse ce milieu de culture permet une sélection positive des hybridomes TK+, HGPRT+, car même si l’aminoptérine bloque la synthèse de novo des purines, la thymidine du milieu peut être pris en charge par la TK. On cultive ensuite les hybridomes en effectuant des dilutions limites de manière à avoir un seul hybridome par puit. Le surnageant de culture de chaque puit est testé par ELISA pour rechercher la présence d’anticorps ayant la spécifité recherchée. Cette technique a été très utilisée pour produire des anticorps monoclonaux thérapeutiques, de diagnostic. En 1986 le muromonab (anticorps monoclonal thérapeutique murin) est accepté par la FDA (Food and Drug Administration) dans la prévention du rejet aigu d’allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques. 11 Les différents types d'anticorps Figure 4 : Les différentes générations d’anticorps monoclonaux - Les anticorps murins (suffixe -omab) sont des anticorps produits chez la souris. Le principal défaut de ces anticorps est la production d'anticorps humains anti-souris (HAMA) lorsqu’ils sont utilisés comme agent thérapeutique chez l’homme. Aujourd’hui leur utilisation est limitée. - Les anticorps chimériques (suffixe -ximab) sont humains à 60%. Les parties constantes des chaînes lourdes et légères (CH et CL) d’anticorps humain sont greffées sur les parties variables respectives (VH et VL) d’un anticorps murin. - Les anticorps humanisés (suffixe -zumab) sont humains à 90%. Des parties hypervariables (CDR) d’un anticorps murin sont greffées sur une immunoglobuline humaine. L’anticorps humanisé est mieux toléré par l’organisme humain car ressemble plus « au soi ». Son efficacité est renforcée car sa demivie est plus longue dans l’organisme. - Les anticorps humains (suffixe -umab) sont humains à 100%. Ils ont l’avantage de limiter l’immunogénicité et diminue le risque de synthèse d’anticorps humains anti-souris retrouvés lorsque des anticorps chimériques et humanisés sont utilisés. 12 LISTE PAR PATHOLOGIE Traitements anti-inflammatoires Polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est une pathologie auto-immune inflammatoire qui se caractérise par une inflammation chronique de la synoviale et entraine une érosion progressive des os provoquant un handicap et altérant la qualité de vie des patients. C’est une maladie qui évolue par poussées. Le traitement vise à contrôler la douleur et l’inflammation, pour ralentir et arrêter la progression de la destruction articulaire. AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Anakinra (Kineret®) Certolizumab Pegol (Cimzia®) Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Rituximab (Mabthera®) Golimumab (Simponi®) Tocilizumab (Roactemra®) Spondylarthrite ankylosante La spondylarthrite ankylosante est une pathologie rhumatismale inflammatoire douloureuse, qui atteint principalement la colonne vertébrale et les articulations sacro-iliaques du bassin. C’est une pathologie qui débute vers l’âge de 26 ans, et qui touche à ratio égal les hommes et les femmes. Les premiers signes de la maladie se caractérisent par des douleurs rachidiennes qui surviennent la nuit, l’existence d’une sensation de raideur au réveil, ou une enthésite (inflammation de l’enthèse). Des locations extra-articulaires peuvent survenir au cours d’une spondylarthrite : les atteintes cutanées (apparition d’un psoriasis), oculaires (uvéites), intestinales (diarrhées) sont fréquentes. Le traitement médicamenteux de 1ère intention se compose d’anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS). Des traitements de fond, à base de methotrexate et de sulfasalazine ainsi que les anti-TNF sont utilisés lorsque les AINS ne sont pas suffisamment efficaces. Un traitement non médicamenteux, est tout aussi important, avec la possibilité de recevoir des infiltrations de corticoïdes. De la rééducation est recommandée. AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Golimumab (Simponi®) Etanercept (Enbrel®) Infliximab (Remicade®) 13 Rhumatisme psoriasique L'arthrite psoriasique est une arthrite inflammatoire chronique associée au psoriasis. Dans la plupart des cas, le psoriasis précède l'apparition de l'arthrite psoriasique. Dans tous les cas, les symptômes comprennent une douleur, une raideur et un gonflement de l'articulation touchée. AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Golimumab (Simponi®) Etanercept (Enbrel®) Infliximab (Remicade®) Psoriasis de l’adulte Le psoriasis de l’adulte est une maladie chronique inflammatoire récurrente qui touche la peau, le cuir chevelu et les articulations. Le psoriasis se manifeste par l’apparition de plaques squameuses. Son étiologie n’est pas encore totalement élucidée mais le psoriasis serait la conséquence d’une surproduction de cytokines pro-inflammatoires. La sévérité du psoriasis en plaques est le plus souvent classée en fonction du pourcentage de la surface corporelle atteinte : - le psoriasis léger est défini comme affectant moins de 5% de la superficie de la surface du corps le psoriasis modéré influe sur 5% à 10% - le psoriasis sévère est défini comme l’atteinte de plus de 10 % de la superficie de la surface du corps AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) Ustekinumab (Stelara®) Arthrite juvénile idiopathique L’arthrite juvénile idiopathique est une forme d’arthrite qui touche les enfants de moins de 16 ans et qui persiste au moins 6 semaines. Trois sous-types existent dans cette pathologie : la forme pauci articulaire où moins de 5 articulations sont touchées, la forme poly articulaire qui affectent 5 articules ou plus, et la forme systémique qui correspond à de l’arthrite, avec de la fièvre et des éruptions cutanées. AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Etanercept (Enbrel®) Tocilizumab (Roactemra®) 14 Lupus érythémateux disséminé Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune touchant plus particulièrement les femmes (9 fois sur 10) entre 20 et 40 ans. Cette maladie est polymorphe et son évolution clinique est variable selon les sujets, cependant on retrouve communément la présence d'auto-anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADN. Des lésions cutanées et articulaires ainsi que des lésions vasculaires (un phénomène de Raynaud, un purpura, des ulcères de jambes et plus rarement une alopécie) peuvent également être observées. Cette affection peut évoluer vers des formes viscérales sévères avec des atteintes rénales, cardiologiques ou neurologiques. AcM utilisé dans cette indication : Belimumab (Benlysta®) Sclérose en plaques La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central qui est à l’origine de la première cause de handicap non traumatique. Cette maladie évolue généralement par poussées, avec récupération d’une partie du déficit neurologique. L'âge moyen de survenue est de 30 ans. Cette pathologie touche 2 fois plus les femmes que les hommes. Chez 85% des patients, la sclérose en plaques commence par une dysfonction neurologique réversible et épisodique, ce qui évoque la forme rémittente-récurrente. Chez 75% de ces patients, la maladie progresse au fil du temps pour se stabiliser avec un handicap irréversible ce qui traduit la forme progressive de la pathologie. Environ 5% des patients déclenchent une sclérose en plaques fulminante, avec apparition rapide d’un handicap sévère. Enfin 10 % des patients diagnostiqués pour une sclérose en plaque, n’évoluent pas. Il s’agit alors d’une sclérose en plaques bénigne AcM utilisés dans cette indication : Natalizumab (Tysabri®) Alemtuzumab (Lemtrada®) Maladie de Crohn La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique, d’étiologie multifactorielle, qui touche le tube digestif de la bouche à l’anus. C’est une maladie qui évolue par poussées. Parmi les principaux symptômes on retrouve des douleurs abdominales, avec de la diarrhée avec ou sans saignement. Très fréquemment viennent s’ajouter une fatigue et une perte de poids. Le traitement vise à contrôler l'inflammation, le maintien de la rémission et la prévention des complications. AcM utilisés dans cette indication : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Natalizumab (Tysabri®) Certolizumab Pegol (Cimzia®) Vedolizumab (Entyvio®) Infliximab (Remicade®) 15 Recto-colite hémorragique (RCH) La colite ulcéreuse ou recto-colite hémorragique est une maladie intestinale inflammatoire chronique qui se caractérise par une ulcération de la muqueuse, des saignements rectaux, des diarrhées sanglantes et des douleurs abdominales. Contrairement à la maladie de Crohn, la RCH est limitée aux zones du côlon et du rectum. Le traitement vise à réduire et maintenir la rémission des symptômes, à diminuer l'inflammation et à prévenir des complications. AcM utilisés dans cette indication : Infliximab (Remicade®) Vedolizumab (Entyvio®) Syndromes périodiques associés à la cryopyrine ou CAPS Le terme de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS pour « Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome »), regroupe trois pathologies : - Le syndrome auto-inflammatoire familial au froid - Le syndrome de Mückle-Wells - Le syndrome CINCA : maladie inflammatoire multisystémique à début néonatal Ce sont des maladies inflammatoires liées à des mutations dans le gène codant pour la cryopyrine (CIAS1 ou NLRP3) qui active l’inflammasone responsable de la production d’IL-1 et d’IL-18. Ces pathologies sont caractérisées d’après la HAS, par l’association chez plusieurs membres d’une même famille, de signes cutanés, articulaires, neurosensoriels et neurologiques dans un contexte biologique d’inflammation majeure. AcM utilisé dans cette indication : Canakinumab (Ilaris®) Traitements anti-cancéreux Cancer colorectal Le cancer colorectal est une tumeur touchant le côlon et le rectum dont l'incidence augmente avec l'âge. Il s'agit du 3ème cancer le plus fréquent en France avec plus de 30 000 cas diagnostiqués chaque année. Il se développe souvent de manière asymptomatique mais peut être découvert à la suite de selles sanglantes, de constipation ou diarrhée qui s'aggravent. Cinq stades de 0 et IV sont utilisés pour classifier les différentes étapes du cancer colorectal. Le tabagisme, des antécédents personnels de cancers ou familiaux, la présence de maladie inflammatoire de l'intestin et les habitudes de vie comme la sédentarité ou une alimentation riche en graisse et faible en légume sont des facteurs de risque majeurs. Le dépistage se fait par un test 16 Hémoccult à partir des selles. Chez les sujets à risque (antécédents de cancer), la coloscopie est l'examen de référence du diagnostic de ce cancer. Pour les premiers stades de la maladie (stade 0 et I) la chirurgie constitue le traitement de référence. Pour les stades II et III, en plus de la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie peuvent être utilisés afin de diminuer le risque de récidive. Pour le stade le plus grave (IV), la chimiothérapie est souvent combinée à une thérapie ciblée comme les anticorps monoclonaux. AcM utilisés dans cette indication : Panitumumab (Vectibix®) Bevacizumab (Avastin®) Aflibercept (Zaltrap®) Cancer du poumon Le cancer du poumon ou tumeur bronchique est le cancer le plus mortel avec près de 37 000 cas diagnostiqués par an en France. La majorité de ces cancers sont des cancers bronchiques non à petites cellules (80%), les autres étant des cancers à petites cellules (20%). Ces derniers sont plus agressifs et ont pouvoir un métastatique important. Des symptômes (crachats purulents, infections pulmonaires, quintes de toux, une dysphonie peuvent faire penser à un cancer du poumon). Il existe quatre stades de classification pour les cancers bronchiques non à petites cellules : de I à IV. Deux stades existent pour les cancers à petites cellules. Le tabagisme est le principal facteur de risque du cancer du poumon. Cependant, d'autres facteurs tels que l'exposition professionnel à des métaux ou gaz (nickel, arsenic, goudron), la pollution atmosphérique, ou les facteurs génétiques sont non négligeables. Les tumeurs bronchiques sont principalement diagnostiquées au cours d'une radiographie du thorax, une cytologie des crachats ou lors d'un scanner thoracique. Pour les cancers bronchiques non à petites cellules dits précoces (stade I et II), la chirurgie est le traitement le plus courant. Pour les stades localement avancés (stade III), une chimiothérapie est généralement combinée à la chirurgie. Pour les stades IV dits métastatiques, la chimiothérapie est combinée à une thérapie ciblée. Les cancers bronchiques à petites cellules localisés ou métastatiques sont traités par une chimiothérapie. AcM utilisé dans cette indication : Bevacizumab (Avastin®) Cancer du sein Le cancer du sein est une tumeur mammaire qui touche actuellement 1 femme sur 8. Il s'agit du cancer le plus fréquent chez la femme. Il se développe dans les 2/3 des cas chez les femmes de plus de 50 ans. Parmi les femmes touchées, 25% développeront un cancer du sein métastatique de mauvais pronostic. Tout changement de la forme du mamelon ou le développement d'une grosseur au niveau du sein ou des aisselles doivent être signalés à un médecin. On trouve trois grandes 17 catégories de cancers du sein: les cancers luminaux hormonaux positifs plus ou moins HER2+, les cancers HER2+ et les cancers triples négatifs (hormonaux et HER2 négatifs). L'âge, la présence d'antécédents personnels ou familiaux de cancers, les mauvaises habitudes de vie (sédentarité, tabagisme, la consommation d'alcool) sont les facteurs de risque connus du cancer du sein. Les examens réguliers (palpation et mammographie) sont les examens principalement pratiqués pour dépister le cancer du sein. La mammographie est souvent associée à une échographie. Plus le cancer est dépisté tôt, plus il a de chance d'être guéri. Les cancers luminaux surexprimant les récepteurs hormonaux sont traités par hormonothérapie (anti-oestrogène, anti-aromatases, analogues de la LH-RH). Les cancers triples négatifs représentant 15% des cancers du sein sont traités par chimiothérapie mais sont considérés comme agressifs car ils résistent aux traitements actuels. Pour les cancers HER2+, les thérapies ciblées anti-HER2 sont approuvés en Europe. L'usage d'un traitement anti-VEGF permet de limiter le phénomène d'angiogenèse, ce qui ralentit le développement de la tumeur. AcM utilisés dans cette indication : Bevacizumab (Avastin®); Trastuzumab (Herceptin®) ; Trastuzumab emtansine (Kadcyla®) ; Pertuzumab (Perjeta®) Cancer du rein Le cancer du rein représente 3% de l'ensemble des cancers. C'est une tumeur qui se développe à partir des cellules du parenchyme rénal. Les facteurs de risque connus sont le tabagisme, le surpoids, l'obésité, l'âge (pour les plus de 65 ans), et le sexe (les hommes sont deux fois plus touchés que les femmes), l'hypertension artérielle, les prédispositions héréditaires. Compte tenu de la rareté de ce cancer, il n'y a pas de dépistage proposé à la population générale. De plus, il est souvent découvert par hasard, au cours d'une échographie, une IRM ou une tomodensitométrie. D'autres symptômes peuvent évoquer ce diagnostic, tels que l'apparition d'une hématurie, de la fatigue, un amaigrissement, des fièvres nocturnes. La majorité (75% des cas) des cancers du rein diagnostiqués sont localisés, les 25% restants sont métastasiques. Lorsque la tumeur est locale, la néphrectomie peut être totale ou partielle. Lorsque le cancer du rein est métastasé, l'intervention chirurgicale est généralement associée à des thérapies ciblant le facteur de croissance VEGF ou les tyrosines kinases. Le bevacizumab est utilisé en combinaison avec des immunothérapies telles que l'interféron alpha 2a. AcM utilisé dans cette indication : Bevacizumab (Avastin®) 18 Ascite maligne L'ascite maligne est caractérisée par la présence de liquide contenant des cellules cancéreuses dans le péritoine. Les ascites malignes sont principalement dues à un blocage par les cellules cancéreuses de la résorption du liquide péritonéal. Dans ce cas, ce liquide est principalement composé de protéines et de cellules néoplasiques. Une augmentation du volume de l'abdomen, un gain de poids, des nausées ou vomissements ou encore la perte d'appétit peuvent être des symptômes de l'ascite. Afin de diagnostiquer cette pathologie, une radiographie abdominale ou un scanner peuvent être réalisées. Le traitement standard consiste à utiliser des chimiothérapies intrapéritonéales selon l'origine tumorale (gastrique, colique, rectale, ovarienne). Le catumaxomab est utilisé lorsque les cellules tumorales dans le liquide péritonéal surexpriment EpCAM. AcM utilisé dans cette indication : Catumaxomab (Removab®) Mélanome Le mélanome est un cancer de la peau dont l'incidence ne cesse de croître depuis des décennies. Il se développe à partir des mélanocytes, cellules de la peau se trouvant dans la couche basale de l'épiderme et participant à la synthèse de mélanine. Il se remarque par la présence d'un grain de beauté avec des contours flous, irréguliers ou de couleurs non uniformes. Les différents stades de ce cancer sont classifiés en 4 catégories : du stade I au stade IV. L'exposition excessive aux rayons X est un des facteurs de risque les plus importants du développement de la maladie. La population caucasienne possède un risque 20 fois supérieur de développer un mélanome qu'une personne ayant la peau noire. Pour les tumeurs non métastatiques et localisées (stade I et II), la chirurgie appelée également exérèse élargie est le traitement principal. Une immunothérapie adjuvante à base d'interféron alpha peut être proposée pour diminuer le risque de récidive. Pour les stades III où est visible une atteinte des ganglions lymphatiques, les mêmes traitements peuvent être utilisés. Cependant, il est parfois nécessaire d'avoir recours à une chimiothérapie quand le mélanome n'est pas opérable. Dans 20% des cas (stade IV), les patients avec un mélanome développent des métastases à distance. Le traitement approprié dépend du nombre et du type de métastases. Des molécules biologiques telles que l'ipilimumab et le vémurafénib ont été approuvés en Europe dans ce contexte. AcM utilisé dans cette indication : Ipilimumab (Yervoy®) 19 Leucémie lymphoïde chronique La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie du sang qui est caractérisée par l’accumulation progressive de lymphocytes dans le sang périphérique, la moelle osseuse et les tissus lymphoïdes. La LLC est une maladie indolente qui n’évolue pas rapidement. Elle représente moins de 1 % de l’ensemble des cancers. Les patients sont généralement diagnostiqués vers 70 ans. Elle est généralement caractérisée par une fatigue. AcM utilisés dans cette indication : Ofatumumab (Arzerra®) Rituximab (Mabthera®) Lymphome non hodgkinien Le lymphome non hodgkinien est un terme général regroupant les lymphomes indolents et les lymphomes qui s’expriment cliniquement. Le lymphome est une maladie caractérisée par une production excessive de cellules lymphoïdes malignes B ou T. L’étiologie de la pathologie n’est pas connue. L’objectif du traitement est d’améliorer le pronostic des lymphomes agressifs. Les symptômes, non caractéristiques, comprennent de la fièvre, des sueurs nocturnes, un amaigrissement, accompagné d’une adénopathie, une hépato-splénomégalie. AcM utilisé dans cette indication : Rituximab (Mabthera®) Traitements de greffe La greffe est une transplantation sans anastomose vasculaire d’une partie d’un tissu chez un individu. Si le donneur et le receveur sont deux personnes génétiquement distinctes, on utilise le terme de greffe allogénique. Les rejets de greffe aigus proviennent d’une réaction du système immunitaire contre le greffon. Ce phénomène de rejet peut survenir d’une à plusieurs mois après la transplantation. AcM utilisés dans cette indication : Basiliximab (Simulect®) Belatacept (Nulojix®) 20 Hématologie Hémoglobinurie paroxystique nocturne L’hémoglobinurie paroxystique nocturne est une maladie génétique rare due à l’anomalie du gène codant pour la phosphatidyl inositol glycanne classe A nécessaire à l’ancrage des protéines protectrices vis-à-vis du complément (CD55, CD59). Les cellules des patients sont donc plus sensibles au complément et notamment les hématies. Cette pathologie évoluant par poussées, est caractérisée par anémie hémolytique, une aplasie médullaire et généralement des thromboses. L’hémoglubinurie cause la plupart du temps un ictère qui peut dans certains cas, se terminer par une insuffisance rénale. Les poussées nocturnes s’expliquent par une hémolyse dépendante du complément, plus importante au cours de la nuit. AcM utilisés dans cette indication : Eculizumab (Soliris®) Maladie de Castleman La maladie de Castleman est une maladie lymphoproliférative caractérisée par une hyperplasie des ganglions lymphatiques. Deux formes existent, l'une est dite unicentrique car elle ne touche qu'un seul ganglion lymphatique, l'autre est dite multicentrique moins commune mais plus agressive. Dans cette maladie, il existe une surproduction d'interleukine 6 (IL-6) au niveau des ganglions lymphatiques hyperplasiques qui est responsable de symptômes systémiques (fièvre, nausées, fatigue, thrombocytopénie, hypoalbuminémie, hypergammaglobulinémie...). Lorsque la maladie de Castleman progresse cela peut évoluer vers une pancytopénie, ainsi qu'une défaillance multi-organe voire même un lymphome. AcM utilisé dans cette indication : Siltuximab (Sylvant®) Allergie Asthme L'Organisation Mondiale de la Santé estime que 300 millions de personnes dans le monde souffrent actuellement d'asthme. Par ailleurs, l'asthme est la maladie chronique la plus fréquente chez les enfants, conduisant à environ 250.000 décès par an. L'asthme est une maladie respiratoire obstructive chronique qui implique l'inflammation des voies respiratoires. L’asthme allergique est associée à une hyperréactivité bronchique lié à la fixation de l’allergène sur des mastocytes ou basophiles sensibilisée par des IgE spécifiques de l’allergène. Cliniquement il se caractérise par des épisodes récurrents de respiration sifflante, d'essoufflement, d’oppression thoracique et de toux. AcM utilisé dans cette indication : Omalizumab (Xolair®) 21 Ophtalmologie Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une pathologie qui touche les cellules de la macula qui est la zone centrale de la rétine et qui permet de lire, d’écrire, de visualiser les détails et les couleurs. La DMLA est la première cause de malvoyance et de cécité chez les patients âgées de plus de 50 ans. Il existe trois types de DMLA : - La forme sèche ou atrophique, touchant 1/3 des patients, marquée par une altération progressive des cellules de la macula - La forme humide, dite néo vasculaire ou exsudative, qui touche 2/3 des patients, liée à une multiplication de vaisseaux anormaux sous la rétine et d’un épaississement de la macula. - Les maculopathies liée à l’âge, souvent asymptomatiques, caractérisées par la présence de précurseurs. AcM utilisés dans cette indication : Bevacizumab (Avastin®) Ranibizumab (Lucentis®) .......................... Aflibercept (Eylea®) Rhumatologie Ostéoporose Le remodelage osseux de l’adulte est un équilibre délicat entre la formation osseuse par les ostéoblastes et la résorption par les ostéoclastes. De multiples facteurs, y compris des d'hormones, des facteurs de croissance et des cytokines influencent et régulent cette homéostasie. L'ostéoporose est une maladie caractérisée par la diminution de la masse osseuse, la détérioration de la microarchitecture du squelette et de l’altération de la solidité des os résultant de l'augmentation de la résorption osseuse par rapport à la formation osseuse. AcM utilisé dans cette indication : Denosumab (Prolia®) Infection pulmonaire infection à VRS Les bronchiolites aigues sont des infections virales touchant les nourrissons de moins de 2 ans. Elles sont principalement dues au virus respiratoire syncytial (VRS). Ce virus est transmis directement par sécrétions respiratoires contaminées, mais aussi indirectement par les mains de l'entourage ou du personnel soignant. Cette pathologie est bénigne sauf pour les nourrissons possédant des facteurs de risque (prématurité, dysplasie bronchopulmonaire, cardiopathie). AcM utilisé dans cette indication : Palivizumab (Synagis®) 22 LISTE PAR ISOTYPE Le choix de l’isotype est important à considérer lorsque l’on veut utiliser l’AcM en thérapeutique. Les propriétés structurales des différents isotypes vont avoir un impact sur les propriétés effectrices de l’anticorps. Ainsi, l’IgG1 sera utilisée lorsque l’ADCC et la CDC seront recherchées tandis que l’IgG2 sera préférée lorsque l’on voudra privilégier la neutralisation. D’autres isotypes d’IgG existent (IgG3 et IgG4) mais ils ne sont pas retrouvés dans les molécules utilisées en thérapeutique, excepté pour le natalizumab (IgG4). IgG1 Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Palivizumab (Synagis®) Alemtuzumab (Lemtrada®) Ofatumumab (Arzerra®) Basiliximab (Simulect®) Omalizumab (Xolair®) Belimumab (Benlysta®) Pertuzumab (Perjecta®) Bevacizumab (Avastin®) Rituximab (Mabthera®) Brentuximab Vedotin (Adcetris®) Siltuximab (Sylvant ®) Canakinumab (Ilaris®) Tocilizumab (Roactemra®) Golimumab (Simponi®) Trastuzumab (Herceptin®) Ibritumomab (Zevalin®) Trastuzumab emtansine (Kadcyla®) Infliximab (Remicade®) Ustekinumab (Stelara®) Ipilimumab (Yervoy®) Vedolizumab (Entyvio®) IgG2 Catumaxomab (Removab®) Denosumab (Prolia®) IgG4 Natalizumab (Tysabri®) IgG2/4 Eculizumab (Soliris®) Panitumumab (Vectibix®) 23 LISTE PAR CIBLE THERAPEUTIQUE Cytokines Tumor Necrosis Factor/ TNF Le tumor necrosis factor (TNF) une cytokine pro-inflammatoire multifonctionnelle principalement sécrétée par les macrophages sous forme trimérique. Elle est impliquée dans la régulation d'un large éventail de processus biologiques incluant la prolifération cellulaire, la différenciation, l'apoptose, le métabolisme des lipides et la coagulation. Le TNF possède 2 récepteurs, le TNFR1 (p55, CD120a) et le TNFR2 (p75, CD120b). Pour en savoir plus sur la cible : Tracey, D et al., Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review, 2008, Pharmacology & therapeutics ; 117 :244-279 AcM ciblant le TNF : Adalimumab (Humira®, Truxeda®) Golimumab (Simponi®) Certolizumab Pegol (Cimzia®) Infliximab (Remicade®) Etanercept (Enbrel®) IL-1 L’IL-1, l’IL-18 et l’IL-33 appartiennent à la même famille de cytokine pro-inflammatoire. L’IL-1 est produite sous forme de précurseur par les monocytes, macrophages et neutrophiles puis se trouve sous sa forme active après protéolyse par la caspase 1 dans la cadre de l’inflammasome. Cette cytokine est un médiateur important de la réponse inflammatoire, et est impliquée dans de nombreuses activités cellulaires, y compris la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose. Pour en savoir plus sur la cible : Arend W.Pet al., IL-1, IL-18, and IL-33 families of cytokines, 2008, Immunol Rev ; 223 :20-38. AcM ciblant l’IL1: Canakinumab (Ilaris®), Anakinra (Kineret®) IL-2R L’interleukine-2 (IL-2) est une cytokine produite par les cellules T, qui régule la croissance et la différenciation des LcT et LcB. Le récepteur de l’IL- 2 (IL-2R) est constitué de 3 sous-unités : la chaîne (CD25), la chaîne (CD122) et la chaîne (CD132) commune aux récepteurs à l’IL-4, l’IL-7, l’IL-9, l’IL-15 et l’IL-21. Seule la chaîne est spécifique de l’IL-2. Le basiliximab cible le CD25 et bloque ainsi la fixation de l’IL-2 à son récepteur. Le daclizumab (Zenapax©) qui reconnait également de CD25 n’est plus commercialisé depuis 2009. Pour en savoir plus sur la cible : Liao, W et al., Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy, 2013, Immunity ; 38:13-25. AcM ciblant l’IL2R : Basiliximab (Simulect®) 24 IL6/ IL-6R IL-6 est une cytokine pléiotrope qui permet la différenciation des cellules B, la stimulation de la thrombopoièse et la régulation de la résorption osseuse et qui joue un rôle dans l’inflammation. Ainsi les taux élevés d’IL-6 sont observés dans des maladies inflammatoires comme l’arthrite rhumatoïde. Le récepteur de l’IL-6 (IL6-R), est un récepteur de basse affinité dépourvu d’activité de transduction. Lorsque l’IL-6R a fixé l’IL-6 une homodimérisation de la gp130 est induite et la transduction du signal peut avoir lieu. Il existe aussi une forme soluble de l’IL-6R qui est ciblé par le tocilizumab comme la forme membranaire. Pour en savoir plus sur la cible : Mihara M et al., IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions, 2012, Clin Sci ; 122 :143-159. AcM ciblant l’IL6 : Tocilizumab (Roactemra®), Siltuximab (Sylvant®) IL-12 & IL-23 L’IL-12 et IL-23 sont des cytokines hétérodimériques qui appartiennent à la famille de l’IL-12 qui regroupe également l’IL-27 et l’IL-35. L’IL-12 et IL-23 partagent la sous unité p40 qui est la cible de l’ustékinumab. Elles ont aussi en commun la sous unité IL12R1 de leur récepteur. La fixation de ces cytokines sur leur récepteur induit une signalisation dépendante de STAT4 pour l’IL12 et de STAT3 et 4 pour l’IL-23. L’IL-12 et l’IL-23 sont des cytokines proinflammatoires produites par les cellules dendritiques, les macrophages en réponse à des pathogènes. L’IL-12 induit la production d’IFNpar les LcT Th1 tandis que l’IL-23 joue un rôle clé dans le développement des LcT de type Th17. Pour en savoir plus sur la cible : Vignali et al., IL-12 family cytokines: immunological playmakers, 2012, Nat Immunol ; 13:722-728. AcM ciblant l’IL-12 & l’IL-23 : Ustekinumab (Stelara®) Facteur de croissance et récepteur au facteur de croissance VEGF Le VEGF est une glycoprotéine homodimérique qui agit spécifiquement sur les cellules endothéliales. Il s’agit du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. Parmi ses fonctions principales on retrouve un rôle dans l’angiogénèse, la vasculogenèse. Lors du processus tumoral, non seulement la plupart des cellules cancéreuses sur-expriment le VEGF et mais les cellules endothéliales des vaisseaux adjacents sur-expriment les récepteurs VEGFR1 et VEGFR2, cibles du VEGF. Ainsi, le VEGF stimule la néovascularisation des tumeurs, permettant à celles-ci de satisfaire leur besoin en oxygène et en nutriments. C’est pourquoi, le VEGF peut être une cible intéressante dans l’inhibition du développement des tumeurs. Pour en savoir plus sur la cible : Shinkaruk S et al., Vascular endothelial cell growth factor (VEGF), an emerging target for cancer chemotherapy, 2003, Curr Med Chem Anticancer Agents ; 3:95-117 25 AcM ciblant le VEGF : Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®) PIGF PIGF est le facteur de croissance placentaire (Placental Growth Factor) impliqué dans le processus d'angiogénèse. PIGF appartient à la famille du VEGF. Pour en savoir plus sur la cible : Ribatti D et al., The discovery of the placental growth factor and its role in angiogenesis: a historical review, 2008, Angiogenesis, 11(3):215-21 AcM ciblant PIGF : Aflibercept (Zaltrap, Eylea®) HER-2, ErbB-2 HER2 est un membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR). C’est une protéine qui ne possède pas de ligand connu. Cependant, HER2 peut facilement, de par sa conformation « ouverte » se dimériser avec d’autres HER formant soit, des homo dimères (HER2HER2), soit des hétéro dimères (HER2/HER1-3-4). Cette dimérisation active des voies de signalisation en aval impliquant la partie tyrosine kinase de HER2. Une cellule normale possède 2 copies de HER2, mais environ 18-20% des cancers du sein ont une amplification et/ou surexpression de ce gène. Cette amplification et/ou surexpression est associée à une prolifération plus rapide et une survie globale plus faible. Pour en savoir plus sur la cible : Perez EA et al., HER2 testing: Current status and future directions, 2013, Cancer Treat Rev ; S03057372(13)00190-4 AcM ciblant HER-2 : Trastuzumab (Herceptin®), Pertuzumab (Perjecta®), Trastuzumab emtansine (Kadcyla®) ErbB-1 HER1, aussi appelé ErbB1 et EGFR appartient à la famille des Récepteurs de Tyrosine kinase. L’EGFR est le 1er récepteur à avoir été identifié et cloné. Il est codé par un proto-oncogène ERbB1. EGFR est une protéine de surface cellulaire qui se lie au facteur de croissance épidermique (EGF). Cette interaction provoque la dimérisation du récepteur et l'autophosphorylation des tyrosines de EGFR conduisant à une prolifération cellulaire. Pour en savoir plus sur la cible : Sarup J et al., Human epidermal growth factor receptor (HER-1:HER-3) Fc-mediated heterodimer has broad antiproliferative activity in vitro and in human tumor xenografts, 2008, Mol Cancer Ther ; 7:3223-36 AcM ciblant ErbB-1 : Panitumumab (Vectibix®) 26 Cluster de différenciation (CD) CD3 & EpCAM Le CD3 est exprimé sur les lymphocytes T matures au sein du récepteur du lymphocyte T. C’est un complexe protéique formé par 4 chaînes (δ,ε,ζ, γ). Le CD3 s’associe aux 2 chaînes du TCR (Récepteur des LcT) TCRα et TCRβ pour former le complexe TCR-CD3. Les antigènes sont reconnus par le TCR et la transduction du signal du TCR se fait par l’intermédiaire du CD3. Pour en savoir plus sur la cible : Feito MJ et al., The TCR/CD3 complex: molecular interactions in a changing structure, 2002, Arch Immunol Ther Exp (Warsz) ; 50:263-72 Epithelial cell adhesion molecule (EpCAM), aussi appelé 17A-1 est un antigène exprimé sur la plupart des cellules épithéliales normales et des carcinomes gastro-intestinaux. Les cellules du tissu nerveux, musculaire et les cellules mésothéliales n'expriment pas EpCAM. EpCAM est donc un marqueur approprié pour faire la distinction entre le mésothéliome et les cellules cancéreuses. Pour en savoir plus sur la cible : Schnell U et al., EpCAM: structure and function in health and disease, 2013, Biochim Biophys Acta ; 1828:1989-2001 AcM ciblant CD3 & EpCAM: Catumaxomab (Removab®) CD20 La molécule CD20 est une phosphoprotéine transmembranaire de 35/37 kDa exprimée à la surface des cellules B depuis un stade précoce de leur maturation et jusqu'au stade plasmocyte. L'antigène CD20 est présent à la surface d'environ 90 % des lymphomes des cellules B, ainsi qu'à la surface d'autres tumeurs lymphoïdes issues des cellules B. Le ligand physiologique et l’exacte fonction biologique du CD20 sont actuellement inconnus. Le CD20 agirait comme un canal calcique et régulerait les premières étapes de l'activation des lymphocytes B. Pour en savoir plus sur la cible : Peter Boross, Jeanette H W Leusen, 2012, Am J Cancer Res ; 2:676–690 AcM ciblant CD20 : Ibritumomab (Zevalin®), Rituximab (Mabthera®) CD30 CD30 (TNFRSF8)) est une protéine membranaire de 120 kDa de la famille des récepteurs au TNF. Au même titre que CD28 ou CD134, CD30 est considéré comme une molécule de co-stimulation sur exprimée lors d’une activation lymphocytaire. CD30 contrôle notamment la survie et la réponse des cellules T et diminue les capacités cytolytiques. CD30 est également un marqueur de cellules tumorales. : L’expression de CD30 est importante dans le lymphome de Hodgkin et le lymphome anaplasique à grandes cellules. Pour en savoir plus sur la cible : Muta H, Podack ER, CD30: from basic research to cancer therapy, 2013, Immunol Res, 57 :151-158 AcM ciblant CD30 : Brentuximab vendotin (Adcetris®) 27 CD52 CD52 est une glycoprotéine de 12 acides aminés associée via le glycosylphosphatidylinositol (GPI) à une structure lipidique d’ancrage dans le membrane cellulaire. Elle est fortement exprimée sur les lymphocytes à l'exception des plasmocytes, mais aussi sur les monocytes, les macrophages et les éosinophiles, ainsi que dans le tractus génital masculin sur les cellules épithéliales de l'épididyme et des vésicules séminales. Le CD52 est une des glycoprotéines membranaires les plus abondantes : les lymphocytes peuvent avoir jusque 450 000 CD52 par cellules correspondant à 5% de la surface cellulaire. Pour en savoir plus sur la cible : Domagala A et al., CD52 antigen--a review, Med Sci Monit, 2001;7(2):325-31 AcM ciblant CD52 : Alemtuzumab (Lemtrada®) CD80/CD86 CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) sont des molécules de co-stimulation qui interviennent lors de l’activation des LcT. Cette activation comprend 3 signaux : la reconnaissance de l’antigène, l’interaction du CD28 (présent à la surface d’un lymphocyte) avec ses ligands (CD80/CD86 exprimé sur les cellules présentatrices d’antigènes) et le signal cytokinique. Tout ceci permet aux lymphocytes de s’activer complètement et de proliférer. Si cette costimulation manque à l’appel, les LcT qui reconnaissent l’antigène sont en anergie et ne peuvent pas s’activer. Pour en savoir plus sur la cible : Slavik JM et al., CD28/CTLA-4 and CD80/CD86 families: signaling and function, 1999, Immunol Res ; 19:124 AcM ciblant CD80/CD86: Belatacept (Nulojix®) Autres VCAM VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule) est le ligand de l’intégrines 41 (VLA-4) exprimé sur les LcT. Lors de l’inflammation VCAM est régulée positivement sur les cellules endothéliales. VCAM est une protéine transmembranaire des cellules endothéliales vasculaires permettant l’adhérence des leucocytes sanguins par interaction entre la VCAM et VLA-4. Limiter l’interaction VCAM/VLA-4 permet de diminuer le phénomène de diapédèse au niveau des sites d’inflammation chronique du SNC. Pour en savoir plus sur la cible : Yusuf-Makagiansar H et al., Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases, 2002, Med Res Rev ; 22:146-67 AcM ciblant VCAM : Natalizumab (Tysabri®) 28 Intégrine α4β7 L'intégrine α4β7 est exprimé sur les lymphocytes T auxiliaires et est essentielle pour leur migration vers les tissus lymphoïdes associés à l'intestin par l'interaction avec son ligand MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). MadCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales. Pour en savoir plus sur la cible : Ohmatsu et al., α4β7 Integrin is essential for contact hypersensitivity by regulating migration of T cells to skin, 2010, J Allergy Clin Immunol, 126(6):1267-76 AcM ciblant α4β7 : Vedolizumab (Entyvioi®) IgE Les immunogobulines de type E (IgE) sont impliquées dans la réponse anti-Helminthes et dans l’hypersensibilité de type 1. Les taux sériques d’IgE sont très faibles (0,1 - 0,4 µg/ml), même chez les personnes gravement allergiques et la demi-vie dans le sérum est courte (2-3 jours). En revanche, les IgE sont essentiellement retrouvées à la surface des mastocytes et des basophiles fixées sur le récepteur FcRI de haute affinité. Lorsque des allergènes se fixent sur les IgE et forment un pontage entre les immunoglobulines, une dégranulation des cellules se produit libérant ainsi de nombreux médiateurs de l’inflammation. Pour en savoir plus sur la cible : Oliver T. Burton et al., Beyond immediate hypersensitivity: evolving roles for IgE antibodies in immune homeostasis and allergic diseases, 2011, Immunol Rev ; 242 :128-143 AcM ciblant IgE : Omalizumab (Xolair®) Molécule du complément C5 Cette protéine est la cinquième composante du complément qui joue un rôle important dans les processus inflammatoires. Cette protéine est constituée de chaînes polypeptidiques alpha et de bêta polypeptidiques liées par un pont disulfure. Un peptide d'activation, C5a, qui est un anaphylatoxine qui possède une puissante activité chimiotactique et spasmogène, provient du clivage d’une chaîne polypeptidique alpha par une convertase. Le produit macromoléculaire C5b clivage peut former un complexe avec le composant du complément C6, à la base pour la formation du complexe d'attaque membranaire, permettant la lyse des cellules pathogènes. Pour en savoir plus sur la cible : Ricklin D et al., Complement targeted therapeutics, 2007, Nat Biotechnol ; 25 :1265-75 AcM ciblant C5 : Eculizumab (Soliris®) CTLA-4 CTLA-4 (CD152) est un membre de la superfamille des immunoglobulines présent à la surface des LcT qui se fixe sur les molécules CD80 et CD86 et émet un signal d'inhibition pour les cellules T. Des mutations dans le gène codant CTLA-4 ont été associées au diabète sucré insulino-dépendant, la 29 maladie de Graves, la thyroïdite de Hashimoto, la maladie coeliaque, lupus érythémateux disséminé, de la thyroïde associée à l'orbitopathie, et d'autres maladies auto-immunes. Pour en savoir plus sur la cible : Shah KV et al., CTLA-4 is a direct target of Wnt/beta-catenin signaling and is expressed in human melanoma tumors, 2008, J Invest Dermatol ; 128:2870-9 AcM ciblant CTLA4 : Ipilimumab (Yervoy®) RANK-L RANK-L (OPGL, TRANCE, ODF, TNFSF11) est une cytokine de la superfamille du facteur de nécrose tumorale (TNF), qui est un ligand pour l'ostéoprotégérine (OPG) et fonctionne comme un facteur déterminant pour l'activation et la différenciation des ostéoclastes. RANK-L est le ligand de RANK, est une protéine transmembranaire homotrimétrique appartenant à la superfamille des récepteurs du TNF. Lors de l’inflammation des articulations, il est sécrété par les LcT activées et exprimé par les cellules synoviales. RANK-L induit l'activation des ostéoclastes. Pour en savoir plus sur la cible : Leibbrandt A et al., RANK(L) as a key target for controlling bone loss, 2009, Adv Exp Med Biol ; 647:130-45 AcM ciblant RANK-L : Denosumab (Prolia®) GP IIb/IIIa Le complexe GPIIb/IIIa correspond à l’association de deux glycoprotéines (GPIIb et GPIIIa) qui forment l’intégrine αIIbβ3 retrouvée à la surface des plaquettes. Le complexe fixe le fibrinogène et le facteur de Von Willdebrand et est impliqué dans l’agrégation plaquettaire et l’adhérence à l’endothélium. Pour en savoir plus sur la cible : Kallirroi et al., Expert Rev Clin Pharmacol. 2012;5(3):319-336 AcM ciblant GP IIb/IIIa : Abciximab (Reopro®) BLyS BLyS (B lymphocyte stimulator) également connue sous le nom de BAFF (B cell-activating factor) est une protéine appartenant à la famille du TNF. Ce facteur de survie des lymphocytes B est exprimé sur les monocytes, les neutrophiles, les lymphocytes T et les cellules dendritiques. BLyS est composée d'un domaine intracellulaire, transmembranaire et extracellulaire. Celui-ci peut être clivé pour libérer la protéine soluble détectable dans le sérum. BLyS peut se lier à trois récepteurs: BR3 (récepteur de BLyS 3, TACI (transmembrane activator and CAML interactor (Calcium-modulating cyclophilin ligand)) et BCMA (B-cell maturation antigen). BLyS est le seul ligand pour BR3, alors que TACI et BCMA peuvent lier BLyS ou à un autre ligand de la famille du TNF tel que APRIL. Pour en savoir plus sur la cible : Cancro MP et al., The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus, 2009, J Clin Invest., 119(5):1066-73 AcM ciblant BLyS : Belimumab (Benlysta®) 30 Protéine de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS) Le RSV est un virus responsable de la plupart des bronchiolites du nourrisson. C'est un virus à ARN avec une enveloppe formée de spicules : les glycoprotéines G (attachement du virus à la membrane d'une cellule hôte lors de l'infection par le VRS) et F (fusion de la membrane virale avec la membrane cytoplasmique de la cellule hôte, provoquant la pénétration intracellulaire du virus). Le VRS comprend deux sérotypes, A et B. La structure de la glycoprotéine F est très conservée entre les deux sérotypes, c'est pourquoi la formation d'anticorps dirigés contre cette glycoprotéine permet de lutter contre les RSV des deux sérotypes. Pour en savoir plus sur la cible : Tiffany Turner et al., respiratory syncytial virus : current and emerging treatment options, 2014, Clinicoecon Outcomes Res, 6: 217–225 AcM ciblant le VRS : Palivizumab (Synagis®) 31 CARACTERISTIQUES DES ANTICORPS MONOCLONAUX THERAPEUTIQUES (Liste des DCI par ordre alphabétique) 32 Abciximab (REOPRO®) • • • • • Type : fragment Fab d’un anticorps monoclonal chimérique Cible : récepteur plaquettaire GP IIb/IIIa impliqué dans l’agrégation plaquettaire. Mode d'administration : IV Date d'AMM : EMA / FDA 1994 Laboratoires : Centocor B.V / Lilly France • Indications : utilisé en complément de l'administration d'héparine et d'acide acétylsalicylique dans les interventions coronariennes percutanées et pour la prévention et dans l’angor instable, réduction à court terme (1 mois) du risque d’infarctus du myocarde chez les patients souffrant d’angor instable réfractaire au traitement médical conventionnel Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence Posologies : La dose de Réopro® recommandée est de 0,25 mg/kg en bolus intraveineux, suivi immédiatement après d'une perfusion intraveineuse continue de 0,125 µg/kg/min (jusqu'à un maximum de 10 µg/min). Pour la stabilisation de l'angor instable, le bolus suivi de la perfusion doit être administré 24 heures avant l'éventuelle intervention et la perfusion doit s'achever 12 heures après l'intervention. Pour la prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients qui font l'objet d'une intervention coronarienne percutanée et qui ne sont pas sous perfusion de Réopro, le bolus doit être administré 10 à 60 minutes avant l'intervention et suivi d'une perfusion de 12 heures. Mécanisme d’action : • • • • L'abciximab inhibe l'agrégation plaquettaire en empêchant la liaison du fibrinogène et du facteur de Willebrand aux récepteurs GPIIb/IIIa des plaquettes actives. C’est un antagoniste de ces récepteurs. Le but de cet anticorps est de lutter contre la formation de la plaque d’athérome d’abord formée par un amas de plaquettes, qui forme un thrombus et peut aboutir à l’occlusion coronaire. • • • Effets indésirables les plus fréquents: thrombocytopénie, céphalée, bradycardie, nausées, hypotension Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients à risque hémorragique accru Principales références : • (1) (Suzuki et al., 2002) • (2) (Thiele et al., 2012) 33 Adalimumab (HUMIRA®) • • • • • • • • • • • Abréviation : ADM AcM humain, IgG1k Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et membranaire Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 2002 / EMA 2003 – extension 2008 pour l’arthrite juvénile idiopathique Laboratoires : Abbott Laboratoire / Cambridge Antibody Technology Indications : Polyarthrite rhumatoïde, psoriasis de l’adulte, spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, rhumatisme psoriasique, arthrite juvénile idiopathique. Prix indicatif 2013 : 943,74 € pour 2 seringues ou stylos de 40 mg chacune Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologies : Pour la polyarthrite, la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et l’arthrite juvénile idiopathique 40 mg/2 semaines. Pour le psoriasis 80 mg d’emblée puis 40 mg/2 semaines dès la semaine 1. Pour la maladie de Crohn 80 mg d’emblée puis 40 mg à la semaine 2 et en entretien 40 mg/2 semaines. Mécanisme d’action : L’adalimumab bloque le TNF trimérique soluble et membranaire, ce qui empêche l’interaction avec les récepteurs p55 (TNFR1) et p75 (TNFR2) situés à la surface cellulaire, bloquant ainsi l’activation de la voie NF-B avec synthèse de cytokines pro-inflammatoires. La cascade inflammatoire est ainsi bloquée : diminution de l’expression de molécules d’adhésion diminuant ainsi le processus de diapédèse, et de recrutements de macrophages, lymphocytes et neutrophiles. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections des voies respiratoires (pneumonie, pharyngite…), leucopénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque, infections opportunistes telles que la tuberculose Principales références : • (3) (Sandborn et al., 2012) • (4) (Beukelman et al., 2011) 34 Alemtuzumab (LEMTRADA®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 k Cible : CD52 présent principalement sur les lymphocytes T et B normaux et tumoraux Mode d’administration : IV Date d’AMM : EMA 2013 Laboratoire : Genzyme Therapeutics Indication : patients adultes atteints d’une forme active de sclérose en plaques rémittente (SEP-RR) Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 12 mg par jour pendant 5 jours puis 12 mois plus tard, 12 mg par jour pendant 3 jours Mécanisme d’action : L'alemtuzumab est un anticorps monoclonal humanisé anciennement utilisé dans la leucémie lymphoïde chronique sous le nom de Mabcampath®. Il a été retiré du marché par la filiale de Sanofi, Genzyme, pour des raisons commerciales. Le mécanisme d'action de l’alemtuzumab dans la sclérose en plaque n'est pas clairement élucidé mais l'anticorps a démontré, in vitro, sa capacité à exercer de l'ADCC et de la cytotoxicité du complément ce qui provoque une déplétion lymphocytaire périphérique. Une modification du nombre de lymphocytes T régulateurs, T et B mémoire a également été observée. Cette déplétion permettrait de réduire le risque des poussées. • Effets indésirables les plus fréquents: infections fongiques, troubles thyroïdiens, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, infections des voies respiratoires • Contre-indications : hypersensibilité au médicament, infection par le VIH • Principales références : • (5) (Jones and Goldman, 2014) • (6) (Menge et al., 2014) • (7) (Hu et al., 2009) 35 Basiliximab (SIMULECT®) • • • • • • • • • • AcM chimérique, IgG1k Cible: CD25, sous unité du récepteur à l’interleukine 2 Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 1998 / EMA 1998 Laboratoire : Novartis Pharmaceuticals Corp Indication : prévention du rejet aigu de greffe après transplantation rénale allogénique Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : pour les adultes, 20 mg administrés dans les 2h qui précèdent la transplantation, puis 20 mg 4 jours après la transplantation Mécanisme d’action : Lors de la reconnaissance du greffon par l’hôte une importante production de l’IL-2 est observée. L’IL-2 provoque une prolifération des LT cytotoxiques, et une sécrétion d’IL-3, d’IL-4 et d’IFNγ provoquant une inflammation, causant le rejet. Le basiliximab se fixe sur la chaîne du récepteur à l’IL-2 (CD25) et bloque ainsi la fixation de l’IL-2 à son récepteur. Le basiliximab est donc utilisé en prévention du rejet aigu. Il inhibe l'activité des récepteurs à IL-2 pendant 4 à 6 semaines. • • • Effets indésirables les plus fréquents: constipation, infection urinaire, hypertension Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement Principales références : • (8) (Alvarez Castro et al., 2012) • (9) (McKeage and McCormack, 2010) 36 Belimumab (BENLYSTA®) • • • • • • • • • • AcM humain, IgG1 Cible : protéine BLYS (protéine soluble humaine activant les lymphocytes B) ou BAFF Mode d’administration : IV Date d’AMM : FDA 2011 / EMA 2011 Laboratoire : GlaxoSmithKline Indication : lupus érythémateux disséminé avec présence d’auto-anticorps Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 10 mg/kg aux jours 0,14 et 28, puis toutes les 4 semaines Mécanisme d’action : Le belimumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe sur BlyS, une protéine libérée par des monocytes activés. Blys entre en jeu dans le processus d’activation des lymphocytes B. Cette activation favorise la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et donc la production d’anticorps dirigés contre l’antigène d’intérêt. La fixation du belimumab inhibe la survie des lymphocytes B, notamment les lymphocytes B auto-réactifs, et diminue la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’immunoglobulines. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections bactériennes, diarrhées, nausées Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (10) (Boyce and Fusco, 2012) • (11) (Hahn, 2013) • (12) (Stohl and Hilbert, 2012) 37 Bevacizumab (AVASTIN®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 Cible: VEGF (vascular endothelial growth factor) Mode d'administration : IV perfusion de 90 min, pas en bolus Date d'AMM : FDA : 2004 – extension pour cancer colorectal métastatique et cancer du poumon non squameux 2006 / EMA : 2005 Laboratoire : Genentech / Roche Indications : cancer colorectal métastatique(étude AVF2107g), cancer du poumon non squameux, cancer du sein métastatique, cancer du rein avancé et/ou métastatique, cancer épithélial de l’ovaire . Hors AMM : DMLA Prix indicatif 2013: 1178,47 € pour 400 mg Usage: reservé à l’usage hospitalier Posologies : 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines Mécanisme d’action : Le bevacizumab se lie sélectivement au VEGF humain et neutralise l’activité biologique par inhibition de la liaison du VEGF à son récepteur, situé à la surface des cellules endothéliales. Cette neutralisation permet de réduire la vascularisation des tumeurs et de diminuer l’angiogenèse. • • • Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, hypertension, asthénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement, chirurgie Principales références : • (13) (Bear et al., 2012) • (14) (CATT Research Group et al., 2011) 38 Brentuximab vedotin (ADCETRIS®) • • • • • • • • • • AcM murin, IgG1 conjuguée à un agent antinéoplasique (monométhyle auristatine E) Cible: CD30 Mode d'administration : IV Date d'AMM : EMA 2012 / FDA 2012 Laboratoires : Takeda Indications : Lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif, lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) CD30 positif Prix indicatif 2013: Usage: réservé à l’usage hospitalier Posologies : 1,8 mg/kg, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le traitement sera poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Mécanisme d’action : Monométhyle auristatine E Le brentuximab vedotin est un anticorps conjugué à un agent cytotoxique (monométhyle auristatine E) qui induit la mort par apoptose des cellules tumorales exprimant le CD30. Lorsque le brentuximab vedotin se lie à l’antigène CD30 présent à la surface des cellules tumorales, le complexe anticorps conjugué avec CD30 est alors internalisé et acheminé vers les lysosomes. L’agent antinéoplasique est ensuite libéré de l’anticorps par clivage protéolytique et va interférer avec le cycle cellulaire des cellules cancéreuses en désorganisant le réseau des microtubules par liaison à la tubuline. • • • Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, thrombopénie, asthénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement Principales références : • (15) (Younes et al., 2010) • (16) (Minich, 2012) 39 Canakinumab (ILARIS®) • • • • • • • • • • AcM humain, IgG1 Cible: interleukine 1 (IL-1β) Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 2009 / EMA 2009 Laboratoire : Novartis Pharmaceuticals Corp Indications : CAPS (syndrome périodique associé à la cryopyrine) comprenant : le syndrome de Muckle-Wells (MWS), le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA) maladie systémique inflammatoire à début néo-natal (NOMID), les formes sévères du syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS) Prix indicatif 2013: 11945,98 € le flacon de 150 mg Usage : prescription initiale hospitalière Posologie : 150 mg chez les patients pesant plus de 40 kg et de 2mg/kg chez les patients pesant entre 15 et 40 kg. Mécanisme d’action : Le CAPS est associé à des mutations du gène CIAS1 codant pour la cryopyrine (inflammasome), qui régule la production d’IL-1β via la caspase 1 et intervient dans le contrôle de l’immunité innée. Chez les patients atteints de CAPS, une production continue d’IL1β est observée induisant une situation d’auto-inflammation. Le canakinumab est le premier traitement autorisé pour les malades atteints de CAPS. En liant l’IL-1β, il permet de contrer l’amplification de l’inflammation. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires (pneumonie, rhinopharyngite), arthralgie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement Principales références : (17) (Kuemmerle-Deschner et al., 2011) (18) (Koné-Paut and Piram, 2012) 40 Catumaxomab (REMOVAB®) • • • • • • • • • • AcM hybride rat/souris, IgG2 Cible: EpCAM et CD3 Mode d'administration : intrapéritonéale Date d'AMM : FDA 2009 / EMA 2009 Laboratoire : Fresenius Biotec GmbH Indications : ascite maligne chez les patients atteints de carcinomes EpCAM–positifs Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : L'administration du catumaxomab doit être réalisée en quatre perfusions intrapéritonéales : 10 µg au J0, 20 µg J3, 50 µg J7 et 150 µg au J10 Mécanisme d’action : Le catumaxomab est un anticorps composé de 2 paratopes distincts : le premier reconnaît un épitope sur la molécule EpCAM et le second se fixe sur le CD3, marqueur des lymphocytes T. EpCAM est une molécule d'adhérence des cellules épithéliales. Le catumaxomab peut également se fixer sur des cellules immunitaires via le FcR permettant ainsi aux LcT, aux cellules tumorales t aux cellules cytotoxiques d’être à proximité les unes des autres, permettant ainsi la mort des cellules tumorales par ADCC, CDC. • • • Effets indésirables les plus fréquents: nausées, vomissements, pyrexie, fatigue, frissons Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (19) (Seimetz D et al., 2011) • (20) (Heiss et al., 2010) 41 Certolizumab pegol (CIMZIA®) • • • • • • • • • • • Abréviation : CZP Type : fragment Fab’ d’un anticorps humanisé couplé au polyéthylène glycol (PEG) Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et transmembranaire Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 2008 / EMA 2009 Laboratoires : Celltech, UCB Pharma Indications : Polyarthrite rhumatoïde active (FDA & EMA), Maladie de Crohn (FDA) Prix indicatif 2013 : 867,97 € (boîte de 2 seringues de 1 ml soit 200 mg) Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologies : 2 injections de 200 mg aux semaines 0, 2,4, suivies d’une dose d’entretien de 200 mg/2 semaines. Mécanisme d’action : Le certolizumab est composé d’un fragment Fab’ lié à une molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 40 kDa. Le PEG augmente la demi-vie du fragment Fab'. Le certolizumab pegol fixe et neutralise le TNF soluble et transmembranaire. N’ayant pas de fragment Fc, il ne peut pas activer la CDC ni l’ADCC. • • • Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucopénie, infections bactériennes (abcès) et virales Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque, infections opportunistes telles que la tuberculose Principales références : • (21) (Lang, 2008) • (22) (Sandborn et al., 2007) 42 Denosumab (PROLIA®, XGEVA®) • • • • • • • • • • AcM humain, IgG2a Cible: RANK-L (R activator of nuclear factor x-B ligand) Mode d'administration : SC Date d'AMM : Prolia® FDA 2011 / EMA 2010 – Xgeva ® FDA 2012 / EMA 2011 Laboratoires : Amgen Indications : Prolia® Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique (FDA & EMA), traitement de la perte osseuse chez les patients subissant une ablation hormonale pour cancer de la prostate (EMA) Xgeva® Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses. Prix indicatif 2013: 351,61 €pour 120 mg de Xgeva® - 207,16€ pour 60 mg de Prolia® Usage: réservé à l’usage hospitalier Posologies : Prolia® 60 mg tous les 6 mois - 120 mg de Xgeva ®, administrée une fois toutes les quatre semaines Mécanisme d’action : Sous l’action de stimuli (interleukine, TNF), les ostéoblastes produisent une protéine nommée RANKL ou TRANCE et sécrètent l’ostéoprotégérine (OPG), une protéine inhibitrice de RANK-L. Lorsque RANK-L se lie à son récepteur RANK (récepteur qui appartient à la famille du TNFR) il y a induction de la transformation des pré-ostéoclastes en ostéoclastes matures multinuclées. Le dénosumab est dit OPG mimétique puisqu’il inhibe la maturation des ostéoclastes en se liant à RANK-L, empêchant son interaction avec RANK, et protégeant ainsi contre la dégradation de l’os par les ostéoclastes. L'ostéoporose est donc réduite lors du traitement par le dénosumab. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, douleurs des membres Contre-indications : hypersensibilité au médicament, hypocalcémie Principales références : • (23) (Miller et al., 2008) • (24) (Jilani et al., 2012) • (25) (Cooper et al., 2012) 43 Eculizumab (SOLIRIS®) • • • • • • • • • • AcM humanisé IgG2/4 avec CH2 et CH3 humaines d’une IgG4 + CH1 et région charnière humaine d’une IgG2 Cible: Molécule du complément C5 Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2007 / EMA 2007 Laboratoire : Alexion Pharmaceuticals Inc Indications : Hémoglobinurie Paroxystique Nocturne (HPN), Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) atypique Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : pour la HPN 600 mg/semaine pendant 4 semaines puis 900 mg la 5ème semaine suivi de 900 mg/2 semaines. Pour le SHU atypique pour les adultes 900 mg/semaines pendant 4 semaines puis 1200 mg la 5ème semaine suivi de 1200 mg/2 semaines. Pour les enfants, posologies dépendantes du poids corporel. Mécanisme d’action : L’eculizumab est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie de manière spécifique à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b par la C5 convertase et empêchant la formation du complexe d’attaque membranaire composé de C5b, C6, C7, C8, C9. Ainsi l’hémolyse induite par l’amplification du système du complément reste limitée. • • • Effets indésirables les plus fréquents: céphalées Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient atteint d'un HPN ou SHU présentant une infection par Neisseria meningitidis Principales références : • (26) (Dmytrijuk et al., 2008) • (27) (Hillmen et al., 2006) • (28) (Brodsky et al., 2008) 44 Golimumab (SIMPONI®) • • • • • • • • • • • Abréviation : GLM AcM humain, IgG1k Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et membranaire Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 2009 / EMA 2009 Laboratoire : Centocor Ortho Biotech Inc Indications : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique Prix indicatif 2013: 937,23 euros pour une boite contenant une seringue préremplie 0,5 ml de golimumab soit 50 mg Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologies : 50 mg/mois à la même date chaque mois. Pour la polyarthrite rhumatoide, le golimumab doit être administré en même temps que le méthotrexate. Mécanisme d’action : Le golimumab, qui se lie aux formes solubles et membranaires du TNF, inhibe l’activité du TNF ce qui permet l’inhibition de l’activation de la voie NF-kB impliquée dans la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. La cascade inflammatoire est bloquée : diminution expression de molécules d’adhésion diminuant le processus de diapédèse, et de recrutements des macrophages, des lymphocytes et des neutrophiles. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections des voies respiratoires hautes (nasopharyngite, pharyngite, laryngite et rhinite) Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque, infections opportunistes telles que la tuberculose Principales références : • (29) (Smolen et al., 2009) • (30) (Singh et al., 2010) 45 Ibritumomab (ZEVALIN®) • • • • • • • • • • AcM murin, IgG1 k couplé à l’yttrium 90 Cible: CD20 présent à la surface des LcB Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2002 / EMA 2004 Laboratoire: Biogen IDEC Pharmaceuticals (Cambridge MA USA) Schering AG (Berlin Germany) Indication : traitement du lymphome non hodgkinien CD20 positifs Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologie : selon le taux de plaquettes. Si la numération plaquettaire est supérieure ou égale à 150 000/mm3, 15 MBq de Zevalin par kg de poids, si la numération plaquettaire est comprise entre 100 000 et 149 000 par mm3, 11 MBq de Zevalin Mécanisme d’action : L’ibritumomab permet, grâce au radioisotope de tuer les cellules cibles et les cellules cancéreuses à proximité grâce à un rayonnement ß ainsi que par le mécanisme d’ADCC. Ce mécanisme limite la prolifération des lymphocytes B. Il est préférable d’administrer au préalable le rituximab (AcM anti CD20) pour éliminer les lymphocytes B circulants afin de permettre à l’anticorps monoclonal radioactif d'irradier plus spécifiquement les lymphocytes B lymphomateux. • • • Effets indésirables les plus fréquents: neutropénie, leucocytopénie, thrombopénie, anémie, nausées, asthénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, grossesse et allaitement Principales références : • (31) (Morschhauser et al., 2008) • (32) (Witzig et al., 2002) 46 Infliximab (REMICADE®) • • • • • • • • • • • Abréviation : IFX AcM chimérique, IgG1 Cible: TNF (Tumor Necrosis Factor) soluble et membranaire Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 1998 / EMA 1999 Laboratoire : Centocor Inc Indications : Maladie de Crohn active, sévère chez l’enfant âgé de 6- 17 ans et l’adulte, Rectocolite hémorragique chez l’enfant âgé de 6-17 ans et l’adulte, Polyarthrite rhumatoïde, Spondylarthrite ankylosante de l’adulte, Rhumatisme psoriasique de l’adulte, Psoriasis modéré à sévère de l’adulte Prix indicatif 2013 : 482,670 € pour 100 mg d’Infliximab Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : Pour maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, la spondylarthrite ankylosante, le psoriasis et le rhumatisme psoriasique : 5 mg/kg administrés en IV suivis par des perfusions supplémentaires de 5 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Pour la polyarthrite rhumatoïde: 3 mg/kg administrés en IV suivis par des perfusions supplémentaires de 3 mg/kg aux semaines 2 et 6 après la première perfusion, puis ensuite toutes les 8 semaines. Mécanisme d’action : L’infliximab se lie aux formes solubles et membranaires du TNF ce qui forme un complexe stable, qui inhibe l’activité du TNF (qui active la voie NF-B avec synthèse de cytokines pro-inflammatoires). La cascade inflammatoire est bloquée : diminution de l’expression de molécules d’adhésion diminuant le processus de diapédèse, et de recrutements de macrophages, lymphocytes et neutrophiles. Il s’agit du 1er anti-TNF à avoir une autorisation de mise sur le marché dans la maladie de Crohn chez l’enfant. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections virales (grippe), infections des voies respiratoires, céphalées Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance cardiaque et infections opportunistes telles que la tuberculose Principales références : • (33) (Blackmore and Harris, 2012) • (34) (Hanauer et al., 2002) 47 Ipilimumab (YERVOY®) • • • • • • • • • • AcM humain, IgG1 k Cible : CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) Mode d'administration : IV Date d'AMM : EMA 2011 / FDA 2011 Laboratoire : Bristol-Myers Squibb Pharma Indications : mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes ayant déjà reçu un traitement. Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : Le traitement d'induction de Yervoy se fait à la dose de 3 mg/kg en perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes, toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses. Mécanisme d’action : Le mélanome est un cancer, dont l’éradication par le système immunitaire est affecté par des mécanismes de régulation intrinsèque. L’ipilimumab permet de jouer sur un régulateur d’activation des LcT, le CTLA-4 qui normalement inhibe l’activation des cellules T. L’interaction ipilimumab/CTLA4 bloque la liaison au CD80/CD86, libérant l’interaction du CD28 avec CD80/86 et provoquant l’activation des cellules T, leur prolifération, leur infiltration dans les tumeurs et la mort des cellules tumorales • • • Effets indésirables les plus fréquents: nausées, vomissements, diminution de l’appétit Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (35) (Patel and Woodman, 2011) • (36) (Hodi et al., 2010) 48 Natalizumab (TYSABRI®) • • • • • • • • • • • • Nom : anciennement Antegren® Abréviation : NTZ AcM humanisé, IgG4 Cible: chaîne de l’intégrine α41 (VLA-4) , ligand de VCAM1 présent sur les cellules endothéliales Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2004 / EMA 2006. Après 3 cas de LEMP mortels, le natalizumab est retiré du marché le 28 Fevrier 2005. Face à la demande des associations de patients, la FDA décide de remettre le médicament sur le marché en 2006. Laboratoire : Biogen IDEC pharmaceuticals / Elan pharmaceuticals international Ltd. Indications : Sclérose en plaques forme récurrente-rémittente après échec des traitements initiaux, maladie de Crohn (FDA 2008) Prix indicatif 2013 : 1800€ pour 300 mg de natalizumab Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : Pour la sclérose en plaques et la maladie de Crohn : 300 mg 1 fois toutes les 4 semaines Mécanisme d’action : Le natalizumab est un anticorps monoclonal qui se fixe aux molécules d’adhésion VCAM (retrouvées sur les cellules endothéliales de la BHE) pour inhiber leur interaction avec les intégrines présentes sur les LcT. En effet, l’interaction VCAM/intégrine facilite le passage des LcT à travers la BHE. Le natalizumab bloque ainsi le passage des cellules immunitaires exprimant l’intégrine α4, ce qui limite l’action d’auto lymphocytes B capables de synthétiser des auto-anticorps. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infection urinaire, urticaire, céphalées Contre-indications : hypersensibilité au médicament, leucoencéphalopathie multifocale progressive, Patients présentant un risque accru d'infections opportunistes, y compris patients immunodéprimés Principales références : • (37) (Cervera, 2012) • (38) (Goodin et al., 2008) • (39) (Rudick et al., 2013) 49 Obinutuzumab (GAZYVARO®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 Cible: CD20 Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2013- EMA 2014 Laboratoire : Roche pharma Indication : utilisé en combinaison avec le chlorambucil pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non préalablement traitée. Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 1 mg par jour aux jours 1,2, 8, 15 du premier cycle, puis tous les premiers jours des 6 cycles suivants Mécanisme d’action : L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal modifié afin d’améliorer l’affinité de son Fc aux FcR3 des cellules NK, des macrophages et des monocytes. Il est dirigé contre l’antigène CD20 retrouvé sur les lymphocytes pré-B et matures tumoraux et non tumoraux. En se liant au CD20 obinutuzumab est capable de provoquer la mort de ces lymphocytes, mais également de recruter par un mécanisme d’ADCC des cellules effectrices reconnaissant le FcR3. Ainsi, ces cellules vont lyser les cellules tumorales. Cet anticorps est également capable de recruter les protéines du complément mais ce mécanisme n’est pas majoritaire. • • • Effets indésirables les plus fréquents: diarrhées, vomissements, fièvre, anémie, neutropénie, thrombocytopénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (40) (Goede et al., 2014) • (41) (Golay J et al. 2013) • (42) (Lee et al., 2014) 50 Ofatumumab (ARZERRA®) • • • • • • • • • • AcM humain, IgG1 Cible: CD20 Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2009/ EMA 2010 Laboratoires : Glaxo Group Ltd / Glaxo Welcome House Indications : traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) chez les patients réfractaires à la fludarabine et à l’alemtuzumab. Prix indicatif 2013: Usage: réservé à l’usage hospitalier Posologies : 300 mg / semaine pendant 8 semaines puis arrêt 4 semaines et reprise avec 2 g / mois pendant 4 mois. Mécanisme d’action : L’ofatumumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD20 présent sur les LcB. En se liant au CD20 il permet l’activation du complément afin de réaliser une CDC. Il y a également un phénomène d’ADCC mis en place avec les NK. Il agit sur les cellules qui expriment fortement mais aussi faiblement le CD20 et sur les cellules résistantes au rituximab. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires, neutropénie, anémie Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (43) (Veliz and Pinilla-Ibarz, 2011) • (44) (Cheson, 2010) 51 Omalizumab (XOLAIR®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1k Cible : immunoglobuline E (IgE) Mode d'administration : SC, utilisé à partir de 6 ans Date d'AMM : FDA 2003/ EMA 2005 Laboratoires : Genentech Inc / Novartis Pharmaceuticals Corp/ Tanox Inc Indication : asthme allergique persistant Prix indicatif 2013: 441,85€ pour 1 seringue de 1 ml soit 150 mg Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologie : selon poids corporel et taux initial d’IgE (UI/ml). Par exemple, pour un adulte de 70 kg et un taux initial de 50 UI/ml, 75 mg doivent être injectées par dose. Mécanisme d’action : L’omalizumab est un anticorps qui se fixe à l’IgE. Il empêche ainsi le processus de déclenchement de l’asthme en bloquant la fixation de l’IgE sur le récepteur de forte affinité FcεRI présent sur les mastocytes, les basophiles et les éosinophiles. • • • Effets indésirables les plus fréquents: céphalées et douleurs abdominales Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (45) (Thomson and Chaudhuri, 2012) • (46) (Kaplan et al., 2008) • (47) (Maurer et al., 2013) 52 Palivizumab (SYNAGIS®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 Cible : Site antigénique A de la glycoprotéine F du virus respiratoire syncytial (VRS) Mode d’administration : IM dans la cuisse Date d’AMM : FDA 1998/ EMA 1999 Laboratoire : Abbott/ MedImmune Indication : prévention des infections respiratoires graves, dues au virus respiratoire syncytial (VRS) Prix indicatif 2013 : Usage : Posologies : 15 mg/kg une fois par mois pendant les périodes à risques d’infections à VRS Mécanisme d’action : Il y a deux principales protéines immunogènes à la surface du virus respiratoire syncytial: la glycoprotéine F (fusion) et G (facteur d'attachement à l’épithélium bronchique). La protéine F est hautement conservée et nécessaire pour infecter les cellules alors que la protéine G est variable. Le virus s’adsorbe à la surface des cellules, via la protéine G et la protéine F (fusion entre membranes du virus et de la cellule hôte). Le palivizumab bloque l’entrée du virus en liant la protéine F du VRS, ce qui empêche la fusion des membranes et la formation de syncitia (qui permet au virus de passer de cellules en cellules). • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections cutanées, Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (48) (Hoopes et al., 2012) • (49) (Soilly et al., 2012) 53 Panitumumab (VECTIBIX®) • • • • • • • • • AcM humain, IgG2k Cible: EGFR, ERBB-1 (epidermal growth factor receptor) Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2006 / EMA 2007 Laboratoire : Abgenix Indication : traitement des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) exprimant le gène KRAS non muté Prix indicatif 2013: 365,500 € pour 100 mg de panitumumab Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 6 mg/kg de poids corporel 1 fois toutes les 2 semaines Mécanisme d’action : Le panitumumab se fixe au domaine de liaison du ligand de l’EGFR et empêche ainsi la dimérisation des récepteurs et leur autophosphorylation. La fixation du panitumumab à l’EGFR a pour effet l’internalisation du récepteur, l’inhibition du développement cellulaire, l’induction d’une apoptose et la diminution de la production d’IL-8 qui potentialise la migration des cellules tumorales. Effets indésirables les plus fréquents: paronychie, anémie, insomnie Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients présentant une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire Principales références : (50) (Douillard et al., 2010) 54 Pertuzumab (PERJETA®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 Cible : Domaine extracellulaire de HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2012 / EMA 2013 Laboratoires : Genentech / Roche Indications : cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif Prix indicatif 2013: 351,61€ pour 420 mg de pertuzumab Usage: réservé à l’usage hospitalier Posologies : dose de charge initiale de 840 mg administrée en IV de 60 minutes, suivie toutes les trois semaines d’une dose d’entretien de 420 mg administrée sur une période de 30 à 60 minutes Mécanisme d’action : Le pertuzumab inhibe la dimérisation de HER2 avec d’autres récepteurs de la famille des HER. Cette inhibition se fait par blocage stérique de la boucle de dimérisation de HER2, au niveau du domaine extracellulaire. Le pertuzumab est cytotoxique également par son mécanisme d’ADCC (cytotoxicité dépendante des anticorps). • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections respiratoires, neutropénie, anémie, leucopénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (51) (Baselga et al., 2012) • (52) (Johnson and Jänne, 2006) • (53) (Hubbard, 2005) 55 Ranibizumab (LUCENTIS®) • • • • • • • • • • Type : fragment Fab issu d’un AcM humanisé Cible : VEGF (vascular endothelial growth factor) Mode d'administration : injection vitrée Date d'AMM : FDA 2006 / EMA 2007 Laboratoires : Genentech Inc / Novartis Pharmaceuticals Corp. Indications : dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), baisse visuelle due à l’œdème maculaire diabétique , baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine Prix indicatif 2013: 819,35€ le flacon de 2,3 mg Usage : réservé aux spécialistes en ophtalmologie Posologie : 0,5 mg/mois en injection intravitréenne, poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle soit maximale Mécanisme d’action : La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération et une néovascularisation des cellules endothéliales ainsi qu'une perméabilité vasculaire, favorisant la progression de la DMLA ou la baisse de vision due, soit à un oedème maculaire diabétique, soit à un oedème maculaire secondaire à une occlusion des veines rétiniennes. Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A qui empêche la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2. • • • Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, rhinopharyngite Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection ou inflammation oculaire Principales références : • (54) (Nguyen et al., 2012) • (55) (Bandello et al., 2011) 56 Rituximab (MABTHERA®) • • • • • • • • • • AcM chimérique IgG1k Cible : CD20, antigène présent à la surface des LcB Mode d'administration : IV, après une cure de 2 perfusions, un effet rémanent existe pendant 10 mois donc à ne pas utiliser en continu Date d'AMM : FDA 1997 & 2006 / EMA 1998 Laboratoires : Biogen IDEC Pharmaceuticals / Genzyme Corp Indications : polyarthrite rhumatoïde, lymphome non Hodgkinien (LNH), leucémie lymphoïde chronique, granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) et polyangéite microscopique Prix indicatif 2013: 263,67€ pour 100 mg de rituximab Usage : prescription initiale hospitalière Posologies : • Pour la leucémie lymphoïde chronique et le LNH : selon la surface corporelle • Pour la polyarthrite rhumatoïde : 1000 mg en IV, puis 2ème perfusion à 2 semaines d’intervalle de 1000 mg. Mécanisme d’action : Le rituximabun anticorps anti-CD20 (récepteur associé au BcR) est utilisé dans les lymphomes folliculaires surexprimant le CD20 et dans les PR sévères ou résistantes au méthotrexate ou à au moins un anti-TNF. Il permet la mort cellulaire via 3 voies immunologiques : 1. La fixation de l’AcM sur le CD20 active le complément pour former un complexe d’attaque membranaire ce qui provoque la lyse de la cellule par mécanisme de CDC. 2. La liaison du rituximab aux LcB permet l’interaction avec les cellules NK via le FcRIII ce qui provoque la mort par ADCC. 3. Le Fc du rituximab permet de recruter des macrophages via le FcR et ceci aboutit à la mort cellulaire par apoptose et ADCC. • • • Effets indésirables les plus fréquents: oedème périphérique, arthralgie, infection respiratoire haute, infection bactérienne et virale Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère ou déficit immunitaire Principales références : • (56) (Salles et al., 2011) • (57) (Colombat et al., 2001) 57 Siltuximab (SYLVANT®) • • • • • • • • • • AcM chimérique, IgG1 Cible : Interleukin 6 (IL-6) Mode d’administration : IV Date d’AMM : FDA 2014 / EMA 2014 Laboratoire : Janssen Biotech Indication : maladie de Castleman (hyperplasie des ganglions lymphatiques) multicentrique (touchant plusieurs ganglions lymphatiques ainsi que des organes proches) pour les patients séronégatifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et l’herpès virus humain 8 (HHV-8) Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 11mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines Mécanisme d’action : Siltixumab est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre IL-6, une cytokine inflammatoire contribuant notamment à la pathogénèse de la maladie de Castleman multicentrique. Siltuximab bloque l'interaction de l'IL-6 à son récepteur présent sur les lymphocytes B et les plasmocytes localisés dans la zone B des centres germinatifs. L'IL-6 est un facteur de croissance pour ces cellules, ce qui provoque une augmentation de la taille des ganglions lymphatiques. De plus, l’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire à l'origine des symptômes systémiques (anémie, augmentation de la CRP). • • • Effets indésirables les plus fréquents: infection respiratoire, prurit, neutropénie, thrombocytopénie Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (58) (van Rhee et al., 2014) • (59) (van Rhee et al., 2010) 58 Tocilizumab (ROACTEMRA®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1 k Cible : IL6-récepteur (soluble et membranaire) Mode d'administration : IV Date d'AMM : EMA 2009-2011 / FDA 2010-2011 Laboratoire : Roche registration Indications : Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique (AJI) Prix indicatif 2013 : 133,216€ pour 80 mg de tocilizumab Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : Pour la polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est de 8 mg/kg administrée une fois toutes les 4 semaines. La posologie recommandée pour l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est de 8 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients dont le poids est supérieur ou égal à 30 kg ou de 12 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. Mécanisme d’action : Le rôle de l’IL-6 a été mis en évidence dans la pathogenèse de maladies inflammatoires. Le tocilizumab se fixe sur la chaîne alpha du récepteur à l’IL-6 lorsqu’il est membranaire ou soluble et empêche la cascade de signalisation intracellulaire, limitant ainsi l’activation des gènes inflammatoires. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infection respiratoire Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère Principales références : • (60) (Yokota et al., 2008) • (61) (Oldfield et al., 2009) • (62) (Suzuki et al., 2010) 59 Trastuzumab (HERCEPTIN®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1k Cible: ErbB-2 = HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 1998 / EMA 2000 Laboratoire : F.Hoffman-La Roche Ltd / Genentech Inc Indications: cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 Prix indicatif 2013: 536,68€ pour 150 mg de trastuzumab Usage : prescription initiale hospitalière Posologie : la dose de charge initiale est de 4 mg/kg de poids corporel suivi de 2 mg/kg de poids corporel en dose hebdomadaire. Mécanisme d’action : Lorsque le trastuzumab se fixe à la partie extracellulaire de HER-2 le complexe est internalisé. Cette internalisation le rend inactif, bloque son activité tyrosine kinase par formation d’un dimère ou d’un tétramère de HER-2 et neutralise les cascades de transduction ce qui limite la prolifération des cellules cancéreuses surexprimant HER-2. • • • Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, neutropénie, tremblements Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère ou déficit immunitaire Principales références : • (63) (Slamon et al., 2011) • (64) (Hudis, 2007) 60 Trastuzumab emtansine (KADCYLA®) • • • • • • • • • • AcM humanisé, IgG1k conjugué au DM1 dérivé de la myatansine inhibiteur de microtubules Cible : ErbB-2 = HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) Mode d’administration : IV Date d’AMM : FDA 2013/ EMA 2013 Laboratoire : F.Hoffman-La Roche Ltd / Genentech Inc Indication : cancer du sein métastatique HER2 positif ou localement avancé non résécable Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 3,6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines Mécanisme d’action : Le trastuzumab emtansine est un anticorps monoclonal conjugué qui contient le trastuzumab lié de façon covalente à un cytotoxique dérivé de la maytansine appelé DM1. Ce composé chimique est un inhibiteur de microtubules libéré de manière intracellulaire, permettant de bloquer le cycle cellulaire des cellules surexprimant HER2, ce qui induit leur apoptose. En moyenne, 3,5 molécules de DM1 sont conjuguées à chaque molécule de trastuzumab. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, thrombocytopénie, hypokaliémie, insomnie, hémorragie, céphalées, douleurs abdominales Contre-indications : hypersensibilité au médicament Principales références : • (65) (LoRusso et al., 2011) • (66) (Verma et al., 2012) 61 Ustekinumab (STELARA®) • • • • • • • • • • • Abréviation : UTK AcM humain, IgG1 k Cible : sous unité p40 de l’IL-12 et de l’IL-23 Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 2009/ EMA 2009 Laboratoire : Janseen Cilag International NV Indications : Psoriasis Prix indicatif 2013 : 2747,36 € la seringue préremplie à 45 mg Usage : prescription initiale hospitalière semestrielle Posologies : La dose initiale d’ustekinumab est de 45 mg suivie d’une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis une dose de 45 mg toutes les 12 semaines. Mécanisme d’action : Les épisodes psoriasiques sont en partie liés à un trouble de régulation de l’IL-12 et de l’IL-23, deux cytokines pro-inflammatoires. L’ustékinumab, est dirigé contre la sous unité p40 commune à l’IL-12 et à l’IL-23. L’ustékinumab empêche la fixation de ces interleukines au récepteur IL-12R1 présent à la surface des cellules immunitaires, limitant ainsi l’activation des cellules NK, des LT CD4+. • Effets indésirables les plus fréquents: infection dentaire, infection des voies respiratoires • Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection active • Principales références : • (67) (Leonardi et al., 2008) • (68) (Kurzeja et al., 2011) • (69) (Benson et al., 2011) 62 Vedolizumab (ENTYVIO®) • • • • • • • • • • • Abréviation : VDZ AcM humanisé, IgG1 Cible : intégrine 47 sur les lymphocytes T helper Mode d’administration : IV Date d’AMM : FDA 2014/ EMA 2014 Laboratoire : Takeda Pharmaceuticals USA Indication : rectocolite hémorragique et maladie de Crohn actives, modérées à sévères chez les patients adultes Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : 300 mg administrés J0 puis 1 perfusion à 2 et 6 ème semaine puis toutes les 8 semaines Mécanisme d’action : Vedolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui se fixe sur l’intégrine 47 présent sur les lymphocytes T mémoires afin d'éviter son interaction avec MadCAM-1. Cette interaction est requise pour le recrutement de leucocytes au niveau du site inflammatoire dans le tractus gastro-intestinal. Le Vedolizumab limite ce recrutement afin de diminuer l'inflammation intestinale. • • • Effets indésirables les plus fréquents: rhinopharyngite, arthralgie, céphalées Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection active sévère (tuberculose, leuco-encéphalopathie multifocale progressive) Principales références : • (70) (Sandborn et al., 2013) • (71) (Feagan et al., 2013) 63 CARACTERISTIQUES DES RECEPTEURS SOLUBLES THERAPEUTIQUES 64 Abatacept (ORENCIA®) • Structure : Protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 Cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1) • Cible : CD80/CD86 Mode d'administration : IV, SC (FDA) Date d'AMM : FDA 2005 / EMA 2007 Laboratoires : Bristol Myers Squibb Indications : Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : Pour la polyarthrite rhumatoïde une dose IV de 500 mg d’Orencia® pour un patient dont le poids est < 60 kg. A la FDA, après une injection en intraveineuse, il est possible d’injecter en SC 125 mg/jour puis 125 mg 1 fois par semaine. Pour l’arthrite juvénile idiopathique, la dose recommandée pour les patients de moins de 75 kg, est de 10 mg/kg en IV ajustée en fonction du poids corporel. Dans les deux cas, après la première perfusion, il faut administrer Orencia® à la semaine 2 et 4 puis toutes les 4 semaines. Mécanisme d’action : • • • • • • • • Abatacept est une protéine de fusion composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA-4) lié à une partie Fc modifiée d’immunoglobuline humaine (IgG1) qui inhibe le signal de co-stimulation CD80/86 nécessaire à l’activation des lymphocytes T exprimant le CD28. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infection des voies respiratoires (trachéite, rhinopharyngite) Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection sévère Principales références : • (72) (Goldzweig and Hashkes, 2011) • (73) (Schiff, 2013) • (74) (Weinblatt et al., 2013) 65 Aflibercept (ZALTRAP®, EYLEA®) • • • • • • • • • • Structure : protéine de fusion recombinante constituée de fragments se liant au VEGF correspondant aux domaines extracellulaires des VEGFR humains 1 et 2 fusionnés au fragment Fc d’une IgG1 humaine. Cible : VEGF (vascular endothelial growth factor) A et VEGF-B, PlGF (placenta growth factor) A et PlGF-B Mode d'administration : IV (Zaltrap®), Intravitréenne (Eylea®) Date d'AMM : FDA 2012 / EMA 2013 Laboratoire : Regeneron, Sanofi-Aventis (Zaltrap®), Bayer Pharma (Eylea®) Indications : Zaltrap® : cancer colorectal métastatique résistant ou ayant progressé après un traitement à base d’oxaliplatine, en association avec un protocole de chimiothérapie FOLFIRI (irinotécan/5 fluoro-uracile/acide folinique) Eylea® : forme humide de la dégénérescence maculaire liée à l’âge chez l’adulte, oedème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine Prix indicatif 2013 : 810,12€ le flacon soit 4 mg (Eylea®) Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologies : 4 mg/kg de poids corporel suivi de l’administration de la chimiothérapie FOLFIRI. Le cycle de traitement est répété toutes les 2 semaines (Zaltrap®). Pour Eylea®, la dose recommandée est de 2 mg tous les mois pendant 3 mois consécutifs. Mécanisme d’action : L’aflibercept est une protéine de fusion composée des domaines extracellulaires des récepteurs VEGFR-A et B. Cette protéine est capable de se lier au VEGF-A, B et PlGF A et B. Cette liaison permet l’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire par blocage de l’interaction de ces ligands angiogéniques avec leurs récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales. • • • Effets indésirables les plus fréquents: hémorragie conjonctivale, douleurs oculaires Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patient avec infection oculaire Principales références : • (75) (Ciombor et al., 2013) • (76) (Schmidt-Erfurth et al., 2014) • (77) (Rodriguez, 2013) 66 Anakinra (KINERET®) • • • • • • • • • • Structure : antagoniste du récepteur à l’interleukine 1 (IL-1) Cible : récepteur soluble de l’IL-1 Mode d'administration : SC Date d'AMM : EMA 2002/ FDA Laboratoires : Amgen / Swedish Orphan Biovitrum AB Indications : traitement des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde Prix indicatif 2013 : 223,96 € pour 7 seringues de 100 mg d’anakinra chacune Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologies : la dose recommandée d’anakinra est de 100 mg par jour, si possible à la même heure. Mécanisme d’action : L’anakinra est la forme recombinante d’un agoniste naturel du récepteur à l’IL-1. C’est un inhibiteur compétitif de la liaison de l’IL-1 et l’IL-1 au récepteur IL-1R qui va inhiber l’activité biologique de l’interleukine 1. Il permet de limiter effets pro-inflammatoires de la cytokine IL-1 dans la polyarthrite rhumatoïde. • • • Effets indésirables les plus fréquents: céphalées, neutropénie, infections Contre-indications : hypersensibilité au médicament, insuffisance rénale sévère Principales références : • (78) (Cohen et al., 2004) • (79) (Mertens and Singh, 2009) • (80) (Nuki et al., 2002) 67 Belatacept (NULOJIX®) • • • • • • • • • • Structure : protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de l'antigène 4 cytotoxique humain associé au lymphocyte T (CTLA 4) lié à la partie Fc (domaines charnière-CH2-CH3) d'une immunoglobuline G1 humaine (IgG1) Cible: CD80/86 Mode d'administration : IV Date d'AMM : FDA 2011 / EMA 2010 Laboratoire : Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Indications : en association aux corticoïdes et à l'acide mycophénolique pour le rejet du greffon chez les adultes recevant une transplantation rénale Prix indicatif 2013 : Usage : réservé à l’usage hospitalier Posologie : 10 mg/kg au J1, J5, 14, 28 jusqu’à 16 semaines après la transplantation, puis 5 mg/kg toutes les 4 semaines à partir de la semaine 16 après transplantation. Mécanisme d’action : Belatacept se lie aux récepteurs CD80 (B7.1) et CD86 (B7.2) à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, bloquant la costimulation des lymphocytes T. Cette protéine de fusion inhibe donc l’activation des LcT cytotoxiques, responsables du rejet du rein transplanté. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections urinaires, infections à cytomégalovirus, neutropénie, leucopénie, céphalées Contre-indications : hypersensibilité au médicament, patients séronégatifs pour le virus Epstein Barr Principales références : • (81) (Vincenti et al., 2005) • (82) (Vincenti et al., 2010) • (83) (Martin et al., 2011) 68 Etanercept (ENBREL®) • • • • • • • • • • Structure : protéine de fusion comprenant le récepteur p75 du TNF couplé au domaine Fc d’une IgG1 humaine Cible : TNF (Tumor Necrosis Factor) Mode d'administration : SC Date d'AMM : FDA 1998 / EMA 2000 Laboratoire : Immunex Corporation Amgen Indications Polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante, psoriasis en plaques (1er anti-TNF indiqué dans le psoriasis de l’enfant) Prix indicatif 2013 : 516,89 € (4 seringues préremplies à 25 mg) Usage : prescription initiale hospitalière annuelle Posologies : La dose recommandée est de 25 mg d'Enbrel® administrés deux fois par semaine ou de 50 mg administrés une fois par semaine. Mécanisme d’action : L’etanercept est un dimère du domaine de liaison extracellulaire du TNFR2 (p75) associé au fragment Fc d’une l'IgG1 humaine. C’est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface, provoquant un blocage des réponses cellulaires induites et une inhibition du processus inflammatoire. L’etanercept peut neutraliser le TNF libre ou membranaire. Comparativement aux autres anti-TNF, l’etanercept ne provoque pas de lyse des cellules produisant du TNF. Il inhibe également la lymphotoxine , autre cytokine proinflammatoire. • • • Effets indésirables les plus fréquents: infections cutanées, respiratoires, urinaires m Contre-indications : hypersensibilité au médicament, septicémie, infections Principales références : • (84) (Strand et al., 2012) • (95) (Yokota et al., 2010) 69 INDEX A abatacept abciximab adalimumab ADCC adcetris® aflibercept Alemtuzumab Anakinra Antegren arthrite juvénile idiopathique ARZERRA® Asthme Avastin® 68 32 33 47 39 69 34 70 50 13, 61, 68, 72 52 20 38 CD52 27, 34 CD80/CD86 27, 49, 68, 71 Certolizumab pegol 42 Cimzia® 42 complexe d’attaque membranaire 44 Crohn 14 Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome 15 CTLA-4 28, 49, 68 cytokines 23 D Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA 21 denosumab 43 DM1 63 DMLA 38, 57 B E 37 36 71 37 37 38 29, 37 56 39 BAFF basiliximab Belatacept Belimumab BENLYSTA® bevacizumab BLyS boucle de dimérisation brentuximab vedotin C C5 28, 44 Canakinumab 40 Cancer colorectal 15 cancer colorectal métastatique 38, 55 Cancer du poumon 16 cancer du poumon non squameux 38 Cancer du rein 17 cancer du rein avancé et/ou métastatique 38 Cancer du sein 16 cancer du sein métastatique 38, 62 cancer épithélial de l’ovaire 38 CAPS 15, 40 carcinomes EpCAM 41 Castleman 60 catumaxomab 41 CD20 26, 47, 51, 52, 58 CD25 36 CD28 49, 68 CD3 26, 41 CD30 26, 39 eculizumab EGFR ENBREL® ENTYVIO ® EpCAM ErbB-1 ERBB-1 ErbB-2 Etanercept EYLEA® 44 55 72 66 18, 26, 41 25 55 25 72 69 G GAZYVARO® golimumab GP IIb/IIIa greffe 51 46 29, 32 19 H Hémoglobinurie paroxystique nocturne 20 HER-2 25, 56, 62, 63 HERCEPTIN® 62 HHV-8 60 HPN 44 HUMIRA® 33 I Ibritumomab 47 70 IgE 28, 53 IgG1 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 46, 47, 48, 49, 52, 53, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 65, 66 IgG2 41, 43, 44, 51, 55 IgG4 44, 50, 51 IL-1 70 IL-12 65 IL-12 & IL-23 24 IL-1β 23, 40 IL-23 65 IL-2R 23 IL-6 60, 61 IL6/ IL-6R 24 IL6-Récepteur 61 Ilaris® 40 immunoglobuline 8 immunoglobuline E 53 infection à RSV 21 Infliximab 48 Intégrine α4β7 28 Ipilimumab 49 isotype 22 K KADCYLA® kineret® 63 70 L LEMTRADA® Leucémie lymphoïde chronique LUCENTIS® Lupus érythémateux disséminé Lymphome de Hodgkin lymphome non hodgkinien 34 19, 52 57 14 39 19, 47, 58 M MABTHERA® MadCAM Maladie de Castleman Maladie de Crohn mélanome 58 66 20 14, 42 18, 49 50 46, 48 50 71 O Obinutuzumab 52 53 29, 43 68 21, 43 P Palivizumab Panitumumab PERJETA® Pertuzumab PlGF Polyarthrite rhumatoïde PROLIA® Psoriasis Psoriasis de l’adulte 54 55 56 56 25, 69 12, 42, 46, 58, 61, 72 43 48, 65, 72 13 R Ranibizumab RANK-L Rectocolite hémorragique rejet aigu de greffe rejet du greffon REMICADE® Removab® Reopro® Rhumatisme psoriasique rituximab RoActemra® 57 29, 43 15, 48 36 71 48 41 32 13, 46, 72 47, 58 61 S Sclérose en plaques SHU Siltuximab SIMPONI® Simulect® SOLIRIS® Spondylarthrite ankylosante STELARA® SYLVANT® SYNAGIS ® 14, 50 44 60 46 36 44 12, 46, 48, 72 65 60 54 T N Natalizumab NF-kB NTZ NULOJIX® Ofatumumab Omalizumab OPG ORENCIA® ostéoporose 51 TNF Tocilizumab Trastuzumab Trastuzumab emtansine Tumor Necrosis Factor/ TNF TYSABRI® 7, 33, 42, 46, 48, 72 12, 61 62 63 23 50 71 XOLAIR® U Ustekinumab 65 27, 50 66 55 66 24, 38, 57, 69 60 50 30, 54 X XGEVA® Y YERVOY® V VCAM VDZ VECTIBIX® Vedolizumab VEGF VIH VLA-4 VRS 53 43 49 Z ZALTRAP® ZEVALIN® 69 47 47 66 72 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. 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