L`arbre vasculaire en feu

L’Arbre
vasculaire
N°3 —
AVRIL 2007
L’arbre vasculaire en feu
Traduction du rapport de Laura Spinney
sommaire
Du pus louable au vaccin
Alain Tedgui
Du “pus louable”
au vaccin
1
Récepteurs Toll et immunité innée : de la
drosophile à l'homme
Jules Hoffmann
Alain Tedgui
Inserm U689
Hôpital Lariboisière
Paris, France
3
Mécanismes moléculaires inédits et instabilité
des plaques
Prediman Shah, Lai Wang,
Behrooz Sharifi
4
Mécanisme des réponses immunes innées au
LDL oxydé
Joseph Witztum
6
Rôle régulateur de la réponse immune dans
l'athérosclérose
Ziad Mallat
7
Immunisations active et passive basées sur
les antigènes LDL oxydés
Jan Nilsson
9
Cellules et molécules coupables de la
formation des plaques
Göran Hansson
11
suite p.2
Une publication
de la
I
nflammare : “mettre en feu”. Vers l'époque de la naissance de Jésus-Christ, le
médecin romain Celse proposa les quatre signes cardinaux de
l'inflammation : rougeur, gonflement, chaleur, douleur. Deux siècles plus tard, le
médecin grec Galien défendit le concept de “pus louable” pour formuler sa
conception humorale de l'inflammation, dans laquelle il voyait un processus
bénéfique permettant la guérison d'une blessure. Ce point de vue persista jusqu'au
XIXe siècle et à la découverte du cinquième signe cardinal de l'inflammation par
Rudolf Virchow : la perte de la fonction. A la différence de Galien, celui-ci considérait
l'inflammation comme pathologique en soi. Ces dernières années, les scientifiques
ont pris conscience du rôle central de l'inflammation dans de nombreuses
pathologies cardiovasculaires et en sont venus à concevoir l'athérosclérose comme
une maladie inflammatoire.
Cette prise de conscience a découlé d'un
ensemble de découvertes majeures
survenues depuis le XIXe siècle. A cet égard,
il est important de mentionner à nouveau
Rudolf Virchow, qui reconnut la nature
cellulaire de l'inflammation, Elie Metchnikov,
qui décrivit le mécanisme immunitaire inné
de la phagocytose par les leucocytes, et
Nicolai Anitchkov, qui identifia le cholestérol
en tant que puissant déclencheur de
l'inflammation. La question du cholestérol a
été délaissée pendant des décennies jusqu'à
ce que, dans les années 1980, Dan Steinberg
et Joe Witztum la réactualisent en décrivant
comment les récepteurs “scavenger”
capturent le cholestérol-LDL oxydé pour
déclencher l'inflammation [1].
Le médecin grec Galien
défendit le concept de “pus
louable” pour formuler sa
conception humorale
de l'inflammation, dans
laquelle il voyait un processus
bénéfique permettant la
guérison d'une blessure. Ce
point de vue persista jusqu'au
XIXe siècle et à la découverte
du cinquième signe cardinal
de l'inflammation par Rudolf
Virchow : la perte de la
fonction.
sommaire
Propriétés pro- et antiinflammatoires des
phospholipides
Dror Harats
13
Biologie vasculaire des cyclooxygénases
Garret A. FitzGerald
14
Inflammation et angiogenèse
post-ischémique
Jean-Sébastien Silvestre
16
Les maladies inflammatoires
chroniques sont responsables
du vieillissement vasculaire
précoce
Mary Roman
18
Marqueurs inflammatoires de
la maladie coronarienne Perspective épidémiologique
John Danesh
20
Polymorphismes des gènes
inflammatoires et
athérosclérose
Laurence Tiret
22
L'athérosclérose est une maladie inflammatoire : les leucocytes adhèrent à l’endothélium
d’une artère, comme on peut l’observer au microscope confocal.
Plus récemment, grâce aux outils modernes de la biologie moléculaire, Timothy Springer a mis en
exergue le rôle des molécules d'adhérence endothéliale dans l'inflammation [2]. Il est important de
noter que l'immunologiste Charles Janeway a imaginé le premier ce qu'il appelait le “méchant petit
secret des immunologistes” : les adjuvants bactériens permettant d'induire des réponses immunitaires
adaptatives présentent une structure moléculaire conservée - le motif moléculaire associé au
pathogène (PAMP) - qui se lie aux récepteurs de reconnaissance des motifs (PRR). Avec Jules Hoffman,
il décrivit le premier de ces récepteurs PRR : le récepteur Toll-like.
Quel enseignement avons-nous tiré de ce travail colossal ? Nous savons, par exemple, que
l'immunité innée, comme l'immunité adaptative, sont impliquées dans la réponse inflammatoire qui est
au cœur de l'athérosclérose. Nous savons que, pour qu'une réponse inflammatoire soit déclenchée et
maintenue, un enchaînement complexe d'événements doit survenir pour assurer le recrutement de
populations leucocytaires spécifiques à la lumière vasculaire [3]. Cette réponse se déroule selon deux
principaux modes de transmission. D'abord, il se produit une interaction physique entre les cellules
endothéliales et les leucocytes, via les molécules d'adhérence endothéliale. Ensuite, le deuxième axe
de la réponse implique la production de signaux solubles, les cytokines, qui modulent de façon
réciproque l'activité de ces cellules.
Une connaissance croissante de ces voies a abouti à la recherche d'un vaccin contre
l'athérosclérose, un domaine aussi dynamique que passionnant. Mais, il ne faut pas en rester là. La
réponse inflammatoire étant régulée de façon endogène, le corps possède ses propres mécanismes
pour limiter l'étendue de l'inflammation. Une meilleure compréhension de ces mécanismes nous
permettrait de les exploiter pour perfectionner les nouvelles formes de traitements contre les maladies
cardiovasculaires. Alors, un allégement sensible de la souffrance humaine commencerait à se faire
jour après un siècle et demi de découvertes scientifiques remarquables.
Références
1. Steinberg D, Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretative history of the
cholesterol controversy: part I. J Lipid Res 45, 1583-1593 (2004)
2. Charo IF, Ransohoff RM, The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation. N Engl J
Med 354, 610-621 (2006)
3. Tedgui A, Mallat Z, Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol Rev 86, 515581 (2006)
2
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Récepteurs Toll et immunité innée :
de la drosophile à l'homme
Jules Hoffmann
Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire-CNRS
Strasbourg, France
U
niquement dotée d'une immunité
innée, la drosophile ou mouche
du vinaigre ne possède pas
d'immunité adaptative. On la
considère généralement comme
un bon exemple de l'immunité innée chez les
mammifères. Notre laboratoire a découvert que
le récepteur transmembranaire Toll contrôlait
une réponse immune chez la drosophile et cette
découverte a abouti à la mise au jour des
récepteurs Toll-like (TLR) chez les mammifères, à
la fin des années 1990 [1]. Nous savons
désormais que tous les vertébrés utilisent les
récepteurs TLR dans leurs défenses immunitaires
innées et adaptatives.
Cependant, au cours de la dernière décennie,
l'enthousiasme suscité par les TLR a dû être
tempéré. En effet, bien que l'immunité innée
semble remarquablement conservée chez les
drosophiles et les mammifères, ils ne réagissent
pas exactement de la même manière aux
infections. Ainsi, chez la souris, la
lipopolysaccharide (LPS), une molécule située
sur la membrane externe des bactéries gram-, se
lie à une molécule de surface cellulaire appelée
CD14. L'exposition directe du récepteur TLR4 à la
LPS active la signalisation intracellulaire. Chez la
mouche, en revanche, les champignons et les
bactéries gram+ induisent une activation
indirecte des récepteurs Toll, par l'intermédiaire
d'une forme clivée de la cytokine spaetzle. Le
clivage de cette cytokine est induit par des
capteurs microbiens avec lesquels les
champignons et les bactéries gram+
interagissent.
Par conséquent, si le récepteur TLR peut être
considéré comme un récepteur de
reconnaissance de motifs (PRR), il n'en est pas
de même pour le récepteur Toll. Les études
reposant sur une mutagenèse non biaisée et à
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Notre laboratoire a découvert que le
récepteur transmembranaire Toll
contrôlait une réponse immune chez
la drosophile et cette découverte a
abouti à la mise au jour des
récepteurs Toll-like (TLR) chez les
mammifères.
grande échelle ont révélé que la
spécificité de la réponse immune
de la drosophile à un pathogène
dépendait de récepteurs PRR
circulants, appelés protéines de
reconnaissance du PeptidoGlycan
Recognition Protein (PGRP). Ces
récepteurs subsistent chez les
mammifères et participent à leurs défenses
immunitaires innées à travers leurs activités
bactériolytiques ou bactériostatiques.
Chez la drosophile comme chez les
mammifères, nous savons qu'une attaque
bactérienne entraîne une rapide régulation à la
hausse de près de 1000 gènes. Ceux-ci codent,
entre autres, pour des peptides antimicrobiens.
Chez la drosophile, la production de ces
peptides a lieu via le facteur transcriptionnel NFκB (NF-κB). A son tour, le facteur NF-κB est activé
par deux voies : celle du récepteur Toll pour les
champignons et les bactéries gram+, par
l'intermédiaire de protéines PGRP véhiculées par
le sang, et la voie IMD (défense immunitaire)
pour les bactéries gram-, où le PRR est un
récepteur membranaire.
Références
1. Medzhitov R, Preston-Hurlburt P,
Janeway CA Jr, A human
homologue of the Drosophila Toll
protein signals activation of
adaptive immunity. Nature 388,
394-397 (1997)
2. Hoffmann JA, The immune
response of Drosophila. Nature
426, 33-38 (2003)
3. Kawai T, Akira S, TLR Signalling.
Cell Death Differ 13, 816-25 (2006)
Infection fongique
foudroyante dans
le cadre d’un
déficit en TLR
(Lemaitre B,
Nicolas E, Michaut
L, Reichhart JM,
Hoffmann JA. Cell,
1996, 20:973-83 )
3
difficilement déterminer s'il s'agissait d'un
peptide endogène ou d'un peptide produit par
une invasion microbienne. Il supposa donc
l'existence d'autres récepteurs, les PRR, offrant un
niveau supplémentaire de discrimination.
Aujourd'hui, la plupart des chercheurs pensent
que le rôle des récepteurs TLR est d'activer la
maturation des APC afin de déclencher la
production de protéines co-stimulatoires (les
cytokines) et d'amplifier le signal transmis aux
lymphocytes T [2]. Au cours de ces cinq
dernières années, ce modèle est devenu encore
plus complexe. Outre les récepteurs TLR liés à la
membrane, il s'avère qu'il existe d'autres
récepteurs TLR dans les endosomes de la cellule
[3]. En outre, la voie de signalisation NF-κB n'est
pas la seule impliquée dans la régulation à la
hausse des gènes. Une autre voie existe, celle
des facteurs IRF (Interferon Regulatory Factors).
Récepteurs TLR et leurs ligands
Notre conception de la façon dont l'immunité
innée active l'immunité adaptative a également
évolué depuis les années 1990. A l'époque,
Charles Janeway pensait que si une cellule
présentatrice d'antigène (APC) présentait un
peptide à une cellule T naïve, celle-ci pouvait
Des recherches menées durant les dernières
décennies écoulées, une déduction au moins
s'impose : malgré les différences observées, les
défenses immunitaires innées de l'homme et de
la drosophile sont si semblables que l'on peut
affirmer avec confiance l'existence d'une
ascendance commune.
Mécanismes moléculaires inédits
et instabilité des plaques
Prediman Shah, Lai Wang, Behrooz Sharifi
Cedars Sinai Medical Center et University of California, Los Angeles
Los Angeles, Etats-Unis
ertaines artères sont
remarquablement résistantes à
l'athérosclérose. C'est le cas,
par exemple, de l'artère
mammaire. Comment expliquer
cela en sachant qu'elles baignent dans les
mêmes lipides circulants que des artères
sujettes à l'athérosclérose comme les artères
coronaires ? La résistance de l'artère mammaire
interne est traditionnellement attribuée à sa
structure et à son flux sanguin, tous deux
différents de ceux des artères coronaires.
C
4
Toutefois, nous avons découvert que le profil
d'expression génique de l'artère mammaire
interne différait également de celui des artères
coronaires.
Lors des études menées sur l'expression
génique, nous avons constaté que quelque 3000
gènes s'exprimaient différemment dans les
artères mammaires internes et les artères
coronaires. La plupart des gènes spécifiques aux
artères coronaires étaient liés à des processus
impliquant la liaison lipidique, la
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
néovascularisation et l'inflammation. En
revanche, les gènes spécifiques aux artères
mammaires internes codaient pour des facteurs
de croissance et des inhibiteurs de la protéase,
entre autres protéines. Nous nous sommes
intéressés à un gène particulier. Exprimé de
manière sélective dans l'artère coronaire, il code
pour la protéine matrice ténascine-c (TN-C).
Les études in vitro ont montré que la TN-C était
impliquée dans l'adhésion, la prolifération, la
survie et la migration cellulaires, ainsi que dans
plusieurs fonctions apparemment
contradictoires. Cependant, on peut se
demander quelle est sa pertinence dans
l'athérosclérose in vivo. En 1999, nous avons
démontré que l'ARN messager de la TN-C et la
protéine TN-C étaient exprimés dans les plaques
athérosclérotiques humaines riches en
macrophages [1], ce qui supposait un éventuel
rôle pathogène de la TN-C dans
l'athérosclérose. Nous avons également
découvert, sur des souris KO pour
l'apolipoprotéine E (apoE), une expression de la
TN-C dépendante de l'âge et de la lésion. Nous
avons donc produit des souris KO pour la TN-C
et l'apoE afin d'examiner les effets de la
suppression de la TN-C sur l'athérosclérose
murine.
Nous nous attendions à observer une
réduction de l'athérosclérose chez ces souris. A
notre surprise, au bout de 18 semaines, elles
présentaient une aggravation accélérée de
l'athérosclérose par rapport aux témoins apoE
nul. Ne pouvant s'expliquer par une
modification relative aux lipides circulants, ce
résultat suggérait un rôle athéroprotecteur plutôt
que pathogène de la TN-C. En outre, entre les
semaines 18 et 25, nous avons trouvé un
nouveau phénotype totalement inattendu chez
les souris KO pour la TN-C et l'apoE et ayant suivi
un régime cétogène : une hémorragie
intraplaque spontanée (IPH) chez les deux tiers
d'entre elles environ.
Le profil d'expression
génique de l'artère
mammaire interne
diffère de celui des
artères coronaires.
L'hémorragie intraplaque est courante dans
l'athérosclérose avancée. Selon l'hypothèse du
pathologiste Renu Virmani, elle contribuerait à
l'expansion du noyau riche en lipides de la
plaque, via le cholestérol dérivé de la
membrane des globules rouges, tout en offrant
un moyen d'introduction des cellules
inflammatoires dans la plaque. Ces deux
processus peuvent contribuer à une rupture des
plaques et à une thrombose [2]. Selon une
étude récente, la croissance des plaques
athérosclérotiques et des noyaux lipidiques sur
18 mois est plus rapide chez les patients
présentant une hémorragie intraplaque que
chez les patients sans IPH [3].
Références
L'hémorragie intraplaque résulterait, au moins
en partie, de la rupture de canaux
néovasculaires perméables dans la lésion
athérosclérotique. De plus, certaines données
portent à penser que l'angiogenèse et
l'inflammation s'entretiennent mutuellement
selon un cycle sans fin [4]. Selon nous, la TN-C
joue un rôle anti-inflammatoire et
athéroprotecteur, au moins sur des modèles
murins, et nous étudions actuellement le
mécanisme de son action. Nous espérons
pouvoir répondre rapidement aux questions
relatives à la cause de l'hémorragie intraplaque
et au rapport entre TN-C et néovascularisation.
1. Wallner K, Li C, Shah PK et al,
Tenascin-C is expressed in
macrophage-rich human coronary
atherosclerotic plaque. Circulation
99, 1284-1289 (1999)
2. Shah PK, Mechanisms of plaque
vulnerability and rupture. J Am
Coll Cardiol 41, 15S-22S (2003)
3. Takaya N, Yuan C, Chu B et al,
Presence of intraplaque
hemorrhage stimulates progression
of carotid atherosclerotic plaques:
a high-resolution magnetic
resonance imaging study.
Circulation 111, 2768-2775 (2005)
4. Moreno PR, Purushothaman KR,
Zias E et al, Neovascularization in
human atherosclerosis. Curr Mol
Med 6, 457-477 (2006)
Hémorragie intraplaque et progression de la plaque
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
5
Mécanisme des réponses immunes
innées au LDL oxydé
Joseph Witztum
Specialized Center of Research on Molecular
Medicine and Atherosclerosis
University of California San Diego
La Jolla, Etats-Unis
L
es lésions athérosclérotiques se
forment lorsque les lipoprotéines
athérogènes qui circulent dans le
sang entrent dans l'espace
subendothélial, au niveau de sites
privilégiés de l'athérosclérose, sont piégées
dans la paroi cellulaire et oxydées, puis captées
par les macrophages. La réponse inflammatoire
qui en découle transforme une artère normale
en artère athérosclérotique. Notre laboratoire
s'intéresse aux mécanismes immunitaires activés
lors de l'athérogenèse et qui influent
profondément sur la formation des lésions [1].
Références
1. Glass CK, Witztum JL,
Atherosclerosis, the road ahead.
Cell 104, 503-516 (2001)
2. Binder CJ, Shaw PX, Chang MK
et al, The role of natural antibodies
in atherogenesis. J Lipid Res 46,
1353-1363 (2005)
3. Boullier A, Friedman P, Harkewicz
R et al, Phosphocholine as a
pattern recognition ligand for
CD36. J Lipid Res 46, 969-976
(2005)
4. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX
et al, Innate and acquired
immunity in atherogenesis. Nat
Med 8, 1218-1226 (2002)
L'immunité adaptative comme l'immunité
innée affectent l'athérogenèse. Cependant,
l'immunité innée semble nécessaire à la
formation des lésions, contrairement à
l'immunité adaptative, qui la régule
uniquement. C'est pourquoi nous avons centré
notre attention sur l'immunité innée. Les
réponses immunes innées surviennent lorsque
les récepteurs de reconnaissance des motifs
(PRR) reconnaissent les motifs moléculaires
associés au pathogène (PAMP) et se lient à eux.
L'un des axes de l'immunité innée implique les
anticorps naturels (NAb), principalement des
anticorps IgM qui apparaissent dans les hôtes
naïfs. Les fonctions des NAb ne sont pas bien
définies, mais nous pensons que l'une d'elles est
la liaison à des épitopes spécifiques à
l'oxydation, tels ceux situés sur les lipoprotéines
de basse densité oxydées (OxLDL). Cette liaison
présente des avantages immunitaires de nature
athéroprotectrice pour l'hôte [2].
Les souris KO pour l'apolipoprotéine E (apoE)
présentent des titres élevés de NAb anti-OxLDL.
Nous avons découvert que l'anticorps NAb
appelé EO6 se lie à des épitopes spécifiques à
l'oxydation présents sur les OxLDL, en particulier
6
au groupe principal de phosphocholines (PC)
du segment oxPL (phospholipides oxydés) des
OxLDL. Ce faisant, les EO6 inhibent la captation
des OxLDL par les récepteurs “scavenger” des
macrophages, tels CD36. Il se trouve que CD36
se lie également au PC [3], à l'instar de la
protéine C-réactive (CRP)— un récepteur PRR
primitif qui attaque même les anticorps NAb et
fournit une réponse immédiate aux menaces
pathogènes. Ainsi, les trois acteurs principaux de
l'immunité innée - anticorps NAb, récepteurs
“scavenger” des macrophages et protéines
innées telles la CRP - reconnaissent tous
l'épitope PC spécifique à l'oxydation.
Le site de liaison de l'anticorps EO6 est
indifférenciable de celui du NAb T15, ce qui
protège les souris contre la pneumonie à
streptocoque. Pour vérifier l'hypothèse selon
laquelle T15 bloquerait la captation des OxLDL
par les macrophages, entraînant ainsi une
réduction de l'athérosclérose, nous avons
immunisé des souris, déficientes en LDLR et
soumises à un régime cétogène, à l'aide de
pneumocoques inactivés par la chaleur [4].
Nous avons constaté une réduction significative
de l'athérosclérose au niveau de la valvule
aortique. Plusieurs études récentes suggèrent
l'existence d'une corrélation inverse entre les
titres d'IgM liés aux épitopes spécifiques à
Epitopes spécifiques types des LDL oxydées
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
l'oxydation des OxLDL et la maladie
cardiovasculaire chez les patients observés, ce
qui suggère la présence d'anticorps NAb
athéroprotecteurs chez l'homme.
Il est peu probable que la nature ait
spécifiquement conservé un anticorps antiOxLDL car l'athérosclérose tend à survenir audelà de l'âge de reproduction. Comment, par
conséquent, ce mécanisme a-t-il évolué ? Nous
pensons qu'il est apparu dans le cadre d'une
réponse plus générale aux signaux de danger,
dans un contexte de structures natives
endommagées (membranes endommagées
par l'oxydation ou apoptose cellulaire)
contenant des oxPL.
Selon notre théorie actuelle, il existerait de
nombreux PAMP, outre les PC, et un grand
nombre de NAb se lieraient aux épitopes
spécifiques à l'oxydation. Il a déjà été démontré
que ce type de réaction pouvait survenir dans
la maladie d'Alzheimer, l'arthrite rhumatoïde et
la lèpre lépromateuse. Les épitopes spécifiques
à l'oxydation apparaissent probablement en
cas de stress oxydatif ou inflammatoire et les
réponses immunes qu'ils déclenchent sont
susceptibles d'avoir d'importantes
conséquences physiologiques et
pathophysiologiques.
L'immunité adaptative comme l'immunité innée affectent
l'athérogenèse. Cependant, l'immunité innée semble nécessaire à
la formation des lésions, contrairement à l'immunité adaptative, qui
la régule uniquement. C'est pourquoi nous avons centré notre
attention sur l'immunité innée.
Immunomarquage par anticorps EO6 d’une lésion athérosclérotique sur un lapin WHHL
(Watanabe Heritable Hyperlipidaemic), un modèle animal de l’hypercholestérolémie familiale.
Rôle régulateur de la réponse immune
dans l'athérosclérose
Ziad Mallat
Inserm U689
Hôpital Lariboisière
Paris, France
L
ors de la réponse immune, qui est
coeur de l'athérogenèse, toutes les
cellules de la paroi artérielle
affectée produisent des cytokines
pro-inflammatoires. Cela vaut aussi
bien pour les macrophages ou d'autres cellules
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Lors de la réponse immune, qui est
au coeur de l'athérogenèse, toutes
les cellules de la paroi artérielle
affectée produisent des cytokines
pro-inflammatoires. Cela vaut aussi
bien pour les macrophages ou
d'autres cellules immunitaires, que
pour les cellules des muscles lisses
vasculaires et les cellules
endothéliales.
immunitaires, que pour les cellules
des muscles lisses vasculaires et les
cellules endothéliales. Un réseau
régulateur contrôle la production
de cytokines dans la paroi artérielle. Selon une
théorie actuelle, cette régulation reposerait sur
7
surface CD4, qui inclut toutes les cellules T
helper) et protège l'organisme contre le
développement de maladies auto-immunes. Un
autre type de cellules Treg est activé par la
rencontre d'antigènes périphériques. Ces
cellules produisent alors un grand nombre d'IL10 et/ou de TGF-β. Nous pensons que ces deux
types de cellules Treg pourraient jouer un rôle
dans l'athérosclérose.
Les cellules Tr1
réduisent le
développement des
plaques (Mallat et al.
Circulation, 2003, 108).
une relation complémentaire entre lymphocytes
Th1 et Th2 (T helper 1 et 2), les lymphocytes Th1
favorisant la progression des lésions et les
lymphocytes Th2 jouant un rôle
athéroprotecteur.
Références
1. Tedgui A, Mallat Z, Cytokines in
atherosclerosis: pathogenic and
regulatory pathways. Physiol Rev
86, 515-581 (2006)
2. Ait-Oufella H, Salomon BL,
Potteaux S et al. Natural
regulatory T cells control the
development of atherosclerosis in
mice. Nat Med 12, 178-180 (2006)
3. Maron R, Sukhova G, Faria AM et
al, Mucosal administration of heat
shock protein-65 decreases
atherosclerosis and inflammation
in aortic arch of low-density
lipoprotein receptor-deficient
mice. Circulation 106, 1708-1715
(2002)
Les cytokines anti-athérogènes les plus
précieuses identifiées à ce jour seraient
l'interleukine-10 (IL-10) et le facteur de
croissance transformant ß (TGF-β) [1]. Ces
cytokines sont utilisées par un sous-ensemble de
lymphocytes T appelés cellules T régulatrices
(Treg) pour supprimer les réponses immunes
pathogènes des lymphocytes Th1 et Th2 contre
les antigènes internes ou extérieurs à
l'organisme et contrôler l'homéostasie des
lymphocytes T. On dénombre plusieurs types de
cellules Treg. L'une d'elles, la cellule Treg
CD4+CD25+, produite naturellement par le
thymus, représente entre 5 et 10 % des cellules T
CD4+ (lymphocytes T exprimant la protéine de
Au cours d'une étude, nous avons démontré
que la suppression des cellules Treg CD4+CD25+
de type 1 par injection d’un anticorps anti-CD25
à des souris déficientes en apolipoprotéine E
(apoE) augmentait le développement des
plaques et l'inflammation [2]. Nous avons
ensuite montré qu'un modèle murin
d'athérosclérose (souris dépourvues du
récepteur de la LDL) également déficient au
niveau de la voie de co-stimulation CD28/B7
des lymphocytes T était plus sujet à
l'athérosclérose. Ceci suggère que cette voie de
co-stimulation est nécessaire aux cellules Treg
de type 1, produites naturellement, pour jouer
leur rôle athéroprotecteur. Il semble, par
conséquent, que dans les conditions
appropriées, les Treg de type 1 soient de
puissants inhibiteurs de l'athérosclérose chez la
souris.
La perspective d'un traitement de
l'athérosclérose basé sur les cellules Treg se fait
jour. De telles thérapies ont déjà révélé leur
efficacité sur l'animal, contre des maladies autoimmunes comme l'arthrite et font actuellement
l'objet d'essais cliniques. En 2002, Maron et al
ont montré que l'administration nasale d'un
auto-antigène, le gène HSP-65 codant pour la
protéine du choc thermique, à des souris
4. Mallat Z, Gojova A, Brun V et al,
Induction of a regulatory T cell
type 1 response reduces the
development of atherosclerosis in
apolipoprotein E-knockout mice.
Circulation 108, 1232-1237 (2003)
Un réseau régulateur contrôle la production des
cytokines dans la paroi artérielle (Tedgui et Mallat,
Physiol Rev, 2006, 86).
8
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
dépourvues du récepteur LDLR entraînait la
réduction de la taille des plaques
athérosclérotiques et de l'inflammation [3].
Notre équipe a désormais la preuve que cet
effet protecteur peut être renforcé si les souris
reçoivent l'injection simultanée de cellules Treg
de type 1 et de leur antigène [4]. Ceci entraîne
la production de nombreux IL-10 et TGF-β et
l'observation de plaques plus petites que chez
les souris ayant reçu l'antigène seul.
Plus récemment, nous nous sommes intéressés
à la relation entre apoptose et inflammation
dans l'athérosclérose. Les lésions
athérosclérotiques avancées contiennent un
nombre élevé de cellules apoptotiques, mais
celles-ci sont moins évidentes dans les lésions
précoces bien que nous sachions que
l'apoptose survient également aux stades
précoces de la maladie. Qu'advient-il de ces
cellules apoptotiques ? Il semblerait que, très tôt,
elles soient éliminées, par phagocytose, par des
cellules immunitaires telles que les
macrophages. Ceci induirait un état de
tolérance immunitaire via la production d'IL10/TGF-β et limiterait la progression des plaques.
Avec le temps, cette phagocytose faiblit, ce qui
favorise la progression des plaques. Nous
explorons actuellement les mécanismes
moléculaires liant phagocytose et tolérance
immunitaire dans le but de comprendre, voire
de promouvoir, leur rôle dans l'athérosclérose.
Immunisations active et passive basées
sur les antigènes LDL oxydés
Jan Nilsson
Malmö University Hospital
Lund University
Malmö, Suède
L’
athérosclérose survient lorsque
des lipoprotéines —
principalement des
lipoprotéines de basse densité
(LDL) — s'accumulent dans la
paroi artérielle et sont oxydées. La LDL étant une
molécule endogène, on ne s'attendrait pas à
ce qu'elle soit reconnue par le système
immunitaire, mais sa structure s'altère tellement
sous l'effet de l'oxydation qu'elle est considérée
comme étrangère et une réponse inflammatoire
est déclenchée, entraînant la formation de
plaques athérosclérotiques. Certains résultats
suggèrent désormais que les réponses immunes
adaptatives à la LDL oxydée (OxLDL) régulent
cette réponse inflammatoire et que l'immunité
humorale produit des effets largement
protecteurs dans ce processus. Ceci ouvre des
perspectives enthousiasmantes sur le
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
développement d'un
traitement immunorégulateur
contre l'athérosclérose.
Certains résultats suggèrent désormais
que les réponses immunes adaptatives à
la LDL oxydée (OxLDL) régulent cette
réponse inflammatoire et que l'immunité
humorale produit des effets largement
protecteurs dans ce processus. Ceci
ouvre des perspectives
enthousiasmantes sur le développement
d'un traitement immunorégulateur contre
l'athérosclérose.
En étudiant la nature de la
réponse immune adaptative
à l'OxLDL, des confrères ont
observé l'une des altérations
structurelles qui différentient
l'OxLDL de la LDL. Il s'agit de
l'oxydation des phospholipides. Pour notre part,
nous avons adopté une approche différente en
nous intéressant aux antigènes peptidiques
présents dans l'OxLDL et reconnus par les
anticorps du plasma humain. Il s'agit de
fragments de dégradation modifiés par
l'aldéhyde de la seule protéine présente dans la
LDL : l'apolipoprotéine B-100 (apoB-100) [1]. La
majorité des anticorps dirigés contre ces
9
régime riche en cholestérol avec des anticorps
IgG humains recombinés, spécifiques au
fragment d'apoB-100 [4]. Cette fois encore, nous
avons constaté un effet protecteur contre
l'athérosclérose.
Pour que ces thérapies à base d'anticorps
soient utiles sur le plan clinique, elles doivent
réduire la taille des plaques et, avant tout,
empêcher leur formation. Chez les souris KO
pour l'apoE et à un stade relativement avancé
de la maladie, nous avons montré qu'il était
possible de réduire les plaques de 50 % au
maximum grâce à une immunisation passive,
sans prendre en compte la réduction des
plaques consécutive à l'arrêt du régime
cétogène.
Réponses immunitaires adaptives aux LDL oxydées
fragments sont de l'immunoglobuline M (IgM).
Plusieurs études récentes indiquent une
corrélation inverse entre les titres d'IgM dans le
plasma et l'incidence de maladies
cardiovasculaires chez un sujet.
Nous avons activement immunisé des souris
KO pour l'apolipoprotéine E (apoE) à l'aide de
diverses séquences de peptide de l'apoB-100 et
constaté une réduction de l'athérosclérose
atteignant 70 % [2,3]. Depuis, ces mêmes
résultats ont été répliqués par d'autres équipes.
Nous avons observé des réductions
analogues de l'athérosclérose, avec
une immunisation active, sur un autre
modèle transgénique de la maladie
(la souris déficiente en LDLR), modifié
pour surexprimer l'apoB-100. Notons
que dans les deux cas, l'immunisation
active a entraîné un changement
d'expression des anticorps, des
anticorps IgM aux anticorps IgG.
Ceci nous a conduit à explorer
l'immunisation passive en traitant des
souris KO pour l'apoE et soumises à un
Les patients les plus susceptibles de bénéficier
d'un traitement à base d'anticorps sont
probablement les sujets à haut risque auxquels
les traitements conventionnels (comme les
statines hypolipidémiantes) n'offrent pas une
protection suffisante. Par ailleurs, les travaux sur
les anticorps IgG humains anti-OxLDL
commencent à mettre au jour les mécanismes
impliqués dans l'immunité athéroprotectrice. De
récentes découvertes suggèrent que ces
mécanismes sont notamment l'augmentation
de la clairance des OxLDL du sang, la
facilitation du transport inverse du cholestérol et
la régulation à la baisse de la libération des
chimiokines par les macrophages.
Effet de l’immunisation passive par IgG humaine recombinante
contre le peptide 45 chez des souris déficientes en récepteurs
des LDL (LDLr KO) surexprimant l’apolipoprotéine B-100 (Strom et
al, Atherosclerosis sous presse)
Références
1. Fredrikson GN, Hedblad B, Berglund G et al, Identification of immune responses against aldehyde-modified
peptide sequences in apoB associated with cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 872878 (2003)
2. Fredrikson GN, Soderberg I, Lindholm M et al, Inhibition of atherosclerosis in apoE-null mice by
immunization with apoB-100 peptide sequences. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 879-884 (2003)
3. Fredrikson GN, Andersson L, Soderberg I et al, Atheroprotective immunization with MDA-modified apo B-100
peptide sequences is associated with activation of Th2 specific antibody expression. Autoimmunity 38, 171179 (2005)
4. Schiopu A, Bengtsson J, Soderberg I et al, Recombinant human antibodies against aldehyde-modified
apolipoprotein B-100 peptide sequences inhibit atherosclerosis, Circulation 110, 2047-2052 (2004)
10
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Cellules et molécules coupables de la
formation des plaques
Göran Hansson
Center for Molecular Medicine, Karolinska Hospital
Karolinska Institute
Stockholm, Suède
athérosclérose se caractérise
par une réponse immune locale
au sein de la plaque
d'athérome et par des signes
systémiques d'inflammation.
L'immunité adaptative et l'immunité innée sont
impliquées et les réponses inflammatoires
déclenchées sont à la fois humorales et à
médiation cellulaire. Nous nous intéressons aux
contributions relatives de ces différents
compartiments immunitaires ainsi qu'à leur
mode de régulation dans la perspective de
mettre au point des traitements
immunorégulateurs contre l'athérosclérose.
L’
Récemment, nous nous sommes penchés sur de puissants
médiateurs de l'inflammation des plaques, appelés
leucotriènes. Une cascade de leucotriènes a été observée
dans les plaques athérosclérotiques de l'homme et la
signalisation via le leucotriène B4 (LTB4) semble jouer un rôle
important dans l'athérogenèse
Notre attention se porte également sur les
lymphocytes T, présents dans les lésions
athérosclérotiques, où ils sécrètent des cytokines
pro-inflammatoires telles que les interféronsgamma (IFN-γ). Les lymphocytes T CD4+
répondent aux antigènes qui, dans le cas de
l'athérosclérose, sont probablement des auto-
Récemment, nous nous sommes penchés sur
de puissants médiateurs de l'inflammation des
plaques, appelés leucotriènes. Une cascade de
leucotriènes a été observée dans les plaques
athérosclérotiques de l'homme et la
signalisation via le leucotriène B4 (LTB4) semble
jouer un rôle important dans l'athérogenèse [1].
En effet, des taux élevés d'enzymes impliquées
dans la biosynthèse du LTB4, la 5-lipoxygénase
(5-LO) et la protéine qui active la 5-LO (FLAP),
sont des facteurs de risque génétique de
l'athérosclérose.
Le LTB4 agit sur les récepteurs BLT1, situés à la
surface des cellules des muscles lisses
vasculaires (SMC), et semble jouer un rôle dans
le déclenchement de la migration et de la
prolifération des cellules SMC coronariennes
humaines ainsi que dans la stimulation des
leucocytes et dans leur transformation en
cellules spumeuses contenant des lipides. Nous
avons démontré qu'un traitement qui bloquait le
récepteur du LTB4 permettait de réduire
l'hyperplasie de l'intima sur un modèle de
blessure. Cette voie constitue donc la cible
potentielle d'un traitement [2].
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Plaques inflammatoires étendues après transfert de lymphocytes T à des souris apoExSCID (Zhou
2006)
11
que les souris dont les lymphocytes T étaient
dépourvus de récepteurs pour le TGF-ß
présentaient une aggravation spectaculaire de
l'athérosclérose, avec formation de grandes
plaques enflammées et instables suivie d'une
hémorragie spontanée.
Nous avons montré que le transfert de
lymphocytes T CD4+ d'un modèle animal de
l'athérosclérose, la souris KO pour
l'apolipoprotéine E (apo E -/-), sur des souris
apo E -/- croisées avec des souris SCID
(présentant une sévère immunodéficience
combinée, ces dernières ne possèdent pas
d'immunité adaptative), entraîne une
accélération de la maladie chez les souris apo
E -/- x SCID. Pour découvrir si cet effet dépendait
d'antigènes associés à des maladies
spécifiques, nous avons ensuite transféré les
lymphocytes T CD4+ de souris immunisées avec
l'OxLDL sur des souris apo E -/- x SCID [3].
Augmentation significative de
l’athérosclérose chez des souris
dépourvues de facteur de
croissance transformant bêta (TGF-b)
régulant les lymphocytes T (A K
Robertson et al JCI 2003; 112:134250)
antigènes associés à des lipoprotéines
endogènes qui, une fois piégées dans la paroi
artérielle, subissent une modification structurelle
et entraînent la formation de plaques. Nous
suspectons notamment la lipoprotéine de basse
densité oxydée (OxLDL) de fournir les autoantigènes qui stimulent la réponse des
lymphocytes T dans l'athérosclérose.
L'action des lymphocytes T est régulée par
une sous-population de ces mêmes cellules : les
lymphocytes T régulateurs (Treg). Ceux-ci
supprimeraient les réponses immunes
pathogènes des cellules Th1 et Th2 (T helper 1 et
2) via des cytokines anti-inflammatoires :
l'interleukine-10 (IL-10) et le facteur de
croissance transformant ß (TGF-ß). A l'appui de
la théorie selon laquelle le TGF-ß inhiberait
l'activation des lymphocytes T, il a été démontré
Etapes multiples
menant à un
problème
cardiovasculaire
majeur
Une accélération plus significative de la
maladie a été observée chez les souris
immunodéficientes apo E -/- ayant reçu des
lymphocytes T sensibilisés avec l'OxLDL que chez
les souris de même patrimoine génétique ayant
reçu des lymphocytes T naïfs ou des
lymphocytes T sensibilisés avec un antigène non
pertinent pour l'athérosclérose. Douze semaines
après le traitement, toutes les souris ayant reçu
des lymphocytes T présentaient des lésions de
tailles supérieures à celles des souris qui n'en
avaient pas reçu et leurs taux circulants d'IFNavaient augmenté proportionnellement à
l'accélération de l'athérosclérose. Ces données
nous ont permis de conclure que les réponses
immunes via les cellules Th1 étaient proathérogènes et d'identifier l'OxLDL en tant
qu'auto-antigène coupable.
Références
1. Qiu H, Gabrielsen A, Agardh H et al, Expression of
5-lipoxygenase and leukotriene A4 hydrolase in
human atherosclerotic lesions correlates with
symptoms of plaque instability 103, 8161-8166
(2006)
2. Bäck M, Bu DX, Bränström R et al, Leukotriene B4
signaling through NF-κ B-dependent BLT1 receptors
on vascular smooth muscle cells in atherosclerosis
and intimal hyperplasia. Proc Natl Acad Sci USA
102, 17501-17506 (2005)
3. Zhou X, Robertson AK, Hjerpe C, Hansson GK,
Adoptive transfer of CD4+ T cells reactive to
modified low-density lipoprotein aggravates
atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26,
864-870 (2006)
12
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Propriétés pro- et anti-inflammatoires
des phospholipides
Dror Harats
Institute of Lipid & Atherosclerosis Research
Sheba Medical Center
Tel Aviv University
Tel-Aviv, Israël
L
a lipoprotéine de basse densité
oxydée (OxLDL) est l'un des
déclencheurs les plus étudiés de la
réponse inflammatoire observée
dans l'athérosclérose. Lorsque les LDL
circulantes sont piégées dans la paroi artérielle,
elles subissent une oxydation dont le produit est
l'OxLDL. Celle-ci agit comme un ligand sur les
récepteurs “scavenger”, tels CD36 et SR-B1,
exprimés à la surface des macrophages. Sa
liaison à ces récepteurs induit la formation de
cellules spumeuses chargées de lipides et la
présentation d'antigènes au système
immunitaire adaptatif (lymphocytes T et B).
Les phospholipides présents dans la LDL sont
particulièrement sujets à l'oxydation et
serviraient, en partie, de médiateurs dans la
liaison de l'OxLDL au CD36 et dans
l'inflammation qui en résulte [1]. Toutefois, plus
récemment et peut-être en dépit de l'approche
intuitive, il a été suggéré que les phospholipides
oxydés (OxPL) pourraient aussi avoir des
propriétés anti-inflammatoires. Les premiers
indices allant dans ce sens ont été fournis au
début des années 1990, lorsque des
expériences menées sur des modèles murins
d'athérosclérose ont révélé que le traitement
avec l'OxLDL entraînait une réduction de la taille
des plaques d'environ 60 %. Cependant, le
mécanisme de ce processus n'est pas clair car
aucun anticorps ne semblait généré contre
l'OxLDL.
ensuite l'induction de gènes pro-inflammatoires.
L'équipe de Leitinger a découvert que l'OxPL
appelée palmitoyl-2-arachidonoylphosphatidylcholine oxydée (OxPAPC) peut
inhiber la liaison de la LPS à la CD14,
empêchant ainsi la CD14 de reconnaître la LPS
[2]. La même équipe a découvert que l'OxPAPC
inhibait également l'activation des cellules
dendritiques, ce qui suggère que les OxPL
régulent directement la réponse immune
innée [3].
Pour explorer le potentiel des OxPL comme
base de traitements anti-athérosclérose, nous
avons synthétisé une petite molécule analogue
de l'OxPL, appelée CI-201. Une cure de CI-201
administrée oralement pendant trois mois à des
souris âgées de six mois (équivalant à un
homme d'une cinquantaine d'années atteint
d'athérosclérose) et KO pour l'apolipoprotéine E
Pour explorer le potentiel
des OxPL comme base
de traitements antiathérosclérose, nous
avons synthétisé une
petite molécule
analogue de l'OxPL,
appelée CI-201.
Les effets anti-inflammatoires
de Cl-201
Depuis, nous connaissons un peu mieux ce
mécanisme. La lipopolysaccharide (LPS), une
molécule présente sur la membrane externe
des bactéries gram-, se lie à la molécule de
surface CD14 de la cellule hôte. L'exposition
directe du récepteur Toll-like TLR4 à la LPS active
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
13
l'arrêt du traitement de CI-201 indique qu'il ne
s'agit pas d'un effet de l'immunisation. En outre,
d'autres expériences ont révélé une réduction
de la prolifération des lymphocytes T et des
niveaux d'interférons gamma pro-inflammatoires
sur la souris ayant reçu des CI-201.
L’ajout de CI-201 (4 mg/kg) dans de
l’eau à boire permet de réduire la
zone de lésion chez les lapins blancs
de Nouvelle-Zélande
(apoE) a réduit de plus de 90 % la progression
de la maladie, sans modification des protéines
circulantes. Sur un autre modèle animal, le lapin
blanc de Nouvelle-Zélande, une cure similaire à
entraîné une réduction des plaques du sinus
aortique à hauteur de 40 %.
Nous avons ensuite observé qu'un traitement de
CI-201 sur des modèles animaux
d'athérosclérose entraînait des altérations du
processus inflammatoire dans l'aorte. Il est très
improbable que ces effets soient dus à
l'immunisation, comme cela avait été avancé
au début des années 1990 à partir
d'expériences impliquant la prévention de
l'athérosclérose par immunisation avec l'OxLDL.
Le retour aux valeurs basales observé après
Selon notre hypothèse actuelle, la CI-201
affecterait le processus par lequel les cellules
présentatrices d'antigènes (CPA) activent le
système immunitaire adaptatif. Nous explorons
ce phénomène dans l'arthrite rhumatoïde (AR),
une maladie présentant de nombreux points
communs avec l'athérosclérose, mais plus facile
à étudier sur les modèles animaux du fait de sa
plus grande rapidité de développement. La CI201 réduit la sévérité de l'AR et retarde son
apparition chez le rat et la souris. Nous
explorons actuellement les mécanismes de
l'action éventuelle de la CI-201 sur les CPA dans
le cas d'un modèle animal d'AR.
Références
1. Horkko S, Bird DA, Miller E et al, Monoclonal
autoantibodies specific for oxidized phospholipids
or oxidized phospholipid-protein adducts inhibit
macrophage uptake of oxidized low-density
lipoproteins. J Clin Invest 103, 117-128 (1999)
2. Leitinger N, Oxidized phospholipids as modulators
of inflammation in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol
14, 421-430 (2003)
3. Bluml S, Kirchberger S, Bochkov VN et al, Oxidized
phospholipids negatively regulate dendritic cell
maturation induced by TLRs and CD40. J Immunol
175, 501-508 (2005)
Biologie vasculaire
des cyclo-oxygénases
Garret A. FitzGerald
Institute for Translational Medicine and Therapeutics
University of Pennsylvania
Philadelphie, Etats-Unis
A
14
u début des années 1990, on a
découvert que l'enzyme cyclooxygénase (COX) avait deux
formes : COX-1 et COX-2. Toutes
deux transforment l'acide
arachidonique en
prostaglandines, qui jouent un rôle important
dans l'inflammation ainsi que dans nombre
d'autres processus physiologiques, mais elles
possèdent des propriétés différentes. Ainsi, la
COX-1 permet la biosynthèse des
prostaglandines responsables de la protection
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
de la muqueuse gastro-intestinale (GI) et
d'autres fonctions "domestiques", tandis que la
COX-2 permet la biosynthèse des
prostaglandines de la douleur et de
l'inflammation.
Une faible dose d'aspirine inhibe en grande
partie la COX-1 et protège le système
cardiovasculaire en supprimant le principal
produit de la COX-1 : l'agent de coagulation
thromboxane A2 (TXA2). Toutefois, la prise
chronique d'aspirine à faible dose
s'accompagne d'un petit risque de perforation
gastro-intestinale et de saignements. Les
traditionnels anti-inflammatoires non stéroïdes
(NSAID), comme l'ibuprofène et l'aspirine à
hautes doses, inhibent aussi bien la COX-1 que
la COX-2 et risquent davantage d'avoir des
effets secondaires sur la muqueuse gastrointestinale que l'aspirine à faible dose. Lorsqu'il
s'est avéré que la COX-2 produisait plus de
prostaglandines liées à l'inflammation que la
COX-1, des inhibiteurs sélectifs de la COX-2
(coxibs) ont été développés en tant
qu'alternatives aux NSAID traditionnels car on
pensait qu'ils rempliraient la même fonction
analgésique, mais avec moins de risques
d'effets secondaires fatals ou délétères sur le
tractus gastro-intestinal.
Cette hypothèse s'est confirmée, mais les
coxibs ne sont pas parfaits. Bien qu'ils ne
s'accompagnent pas d'hémorragie gastrointestinale, ils comportent leurs propres effets
secondaires. Le Vioxx (rofecoxib) et le Bextra
(valdecoxib), récemment retirés de la
commercialisation, en offrent des exemples. Il
s'agit, notamment, d'un risque supérieur
d'infarctus du myocarde et d'accidents
cérébrovasculaires. D'après les études menées
sur des souris déficientes en COX, la cause de
l'augmentation du risque d'accidents
cardiovasculaires est l'inhibition des
prostaglandines dérivées de la COX-2,
notamment les prostacyclines (PGI2), car elle
supprime une contrainte protectrice sur tous les
médiateurs endogènes de la thrombogenèse,
de l'hypertension et de l'athérogenèse, dont la
TXA2. Cette contrainte devrait être relativement
modulée avec un traitement d'aspirine à faible
dose [1,3].
L'inhibition relative de la COX-1/COX-2
assurée par les NSAID traditionnels est variable.
En outre, bien que ces composés n'aient pas
encore fait l'objet d'essais contre placebo, ils
présentent probablement des risques
cardiovasculaires différents. On ignore si ce
risque est modulable chez l'homme grâce à la
co-administration de traitements à base de
COX-1, comme l'aspirine à faible dose, et d'un
coxib, ou si une telle combinaison serait
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Au début des années 1990, on a découvert que l'enzyme cyclooxygénase (COX) avait deux formes : COX-1 et COX-2. Toutes deux
transforment l'acide arachidonique en prostaglandines, qui jouent
un rôle important dans l'inflammation ainsi que dans nombre
d'autres processus physiologiques, mais elles possèdent des
propriétés différentes.
L’enzyme cyclo-oxygénase (COX) joue un rôle important dans l’inflammation ainsi que dans de
nombreux processus physiologiques.
Une déficience en mPGES-1 retarde l’athérogenèse (Wong et al PNAS 103: 14507 - 14512 2006)
porteuse de nouveaux risques (par exemple, la
diminution des bénéfices gastro-intestinaux du
coxib par rapport au NSAID traditionnel). De
plus, il faudra compter avec des différences
substantielles dans les réactions
médicamenteuses individuelles, les risques
d'effets secondaires étant modulés en fonction
du dosage du médicament, des maladies
cardiovasculaires sous-jacentes, de l'état du
système gastro-intestinal et des traitements
concomitants [2].
Les coxibs produiraient leurs effets bénéfiques
et indésirables via la suppression des PGI2
15
dérivées de la COX-2 et des prostaglandines
PGE2. Nous avons exploré certaines pistes afin
de parvenir à conserver les effets antiinflammatoires des NSAID tout en évitant les
événements cardiovasculaires indésirables. La
biosynthèse de PGE2 est catalysée par les
actions coordonnées des enzymes COX et
d'une autre enzyme : la synthétase PGE
(PGES-1). La suppression d'une variante de cette
enzyme, appelée PGES-1 microsomale
Références
1. Cheng Y, Austin SC, Rocca B et al, Role of prostacyclin in the cardiovascular response to
thromboxane A2. Science 296, 539-541 (2002)
2. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA, Biological basis for the cardiovascular consequences of
COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest 116, 4-15 (2006)
3. Cheng Y, Wang M, Yu Y et al, Cyclooxygenases, microsomal prostaglandin E synthase-1,
and cardiovascular function. J Clin Invest 116, 1391-1399 (2006)
4. Wong M, Zukas AM, Hui Y et al, Deletion of microsomal prostaglandin E synthase-1
augments prostacyclin and retards atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 103,14507-14512
(2006)
(mPGES-1), affecte les modèles de douleur et
d'inflammation chez la souris. Lors de la
suppression des PGE2, elle détourne son substrat
vers la synthétase PGI, ce qui accroît la synthèse
de PGI2 [3].
Bien que la suppression de la mPGES-1 soit
aussi efficace que l'est l'inhibition combinée de
la COX-1 et de la COX-2 pour la suppression de
l'inflammation sur les modèles animaux, elle
n'affecte ni la thrombogenèse ni la pression
artérielle. Elle retarde également l'athérogenèse
[4]. On ne connaît pas son impact sur le tractus
gastro-intestinal, par comparaison avec les
NSAID traditionnels, mais nous pensons que la
mPGES-1 constitue une cible thérapeutique antiinflammatoire et anti-athérogène prometteuse
et qu'il serait possible de réduire les effets
secondaires cardiovasculaires en inhibant cette
enzyme plutôt que la COX-2.
Inflammation
et angiogenèse post-ischémique
Jean-Sébastien Silvestre
Inserm U689
Hôpital Lariboisière
Paris, France
L
a néovascularisation survient
naturellement lorsqu'une artère est
bloquée par un thrombus ou un
caillot. La formation de nouveaux
vaisseaux sanguins prend trois
formes principales : la vasculogenèse ou le
recrutement de cellules progénitrices
vasculaires, l'angiogenèse proprement dite (le
développement de nouveaux capillaires) et la
croissance d'artérioles collatérales
préexistantes.
Les mécanismes sous-jacents et l'importance
relative de ces trois processus ne sont pas
encore élucidés, mais nous savons que
l'ischémie induit l'expression de gènes
inflammatoires et l'infiltration de la zone
ischémique par des cellules inflammatoires, ces
réponses immunes activant probablement la
16
Depuis presque vingt ans,
l'angiogenèse thérapeutique est
considérée comme une approche
prometteuse pour le traitement des
pathologies ischémiques des
membres et du coeur. Les facteurs de
croissance tels le VEGF, le FGF2 et le
Placental Growth Factor sont déjà
soumis à des essais cliniques, à l'instar
des cellules progénitrices vasculaires.
D'après nos recherches, les
médiateurs de l'inflammation
pourraient fournir une stratégie
alternative au service de
l'angiogenèse thérapeutique.
croissance et le remodelage des vaisseaux
sanguins. Des macrophages s'accumulent sur le
site ischémique et modulent la croissance des
vaisseaux. Des souris déficientes en cellules T
CD4+ ou CD8+ présentent une réduction de la
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
néovascularisation post-ischémique [1]. Ceci
suggère le rôle médiateur des lymphocytes T
dans ce processus. Les lymphocytes T
régulateurs interviennent également dans la
mesure où ils régulent les réponses des
lymphocytes T.
La migration des cellules immunitaires vers le
site ischémique est régulée par des chimiokines.
Ces petites protéines interagissent avec une
famille de récepteurs couplés aux protéines G
(CCR, CXCR ou CX3CR) exprimés à la surface
des leucocytes. Nous avons mis en évidence le
fait que les récepteurs CXCR3 et leurs ligands,
CXCL9 et CXCL10, activaient l'infiltration par les
macrophages et les lymphocytes T et
modulaient la néovascularisation induite par
l'ischémie [2]. Cela se fait par l'expression de
facteurs pro-angiogènes, dont le facteur de
croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)
et le facteur de croissance des fibroblastes-2
(FGF2), et par la libération de cytokines pro- et
anti-inflammatoires. L'angiogenèse est un
processus invasif dépendant de la protéolyse de
la matrice extracellulaire, de la prolifération et
de la migration des cellules endothéliales, ainsi
que de la synthèse de nouveaux composants
matriciels. Ces cytokines contrôlent la
production de métalloprotéinases matricielles
qui, à leur tour, dégradent la matrice.
Depuis presque vingt ans, l'angiogenèse
thérapeutique est considérée comme une
approche prometteuse pour le traitement des
pathologies ischémiques des membres et du
coeur. Les facteurs de croissance tels le VEGF, le
FGF2 et le Placental Growth Factor sont déjà
soumis à des essais cliniques, à l'instar des
cellules progénitrices vasculaires. D'après nos
recherches, les médiateurs de l'inflammation
pourraient fournir une stratégie alternative au
service de l'angiogenèse thérapeutique. A
l'appui de cette hypothèse, nous avons observé
que le traitement d'un modèle murin d'ischémie
avec la cytokine pro-inflammatoire
interleukine-18 accentuait la croissance des
capillaires [3].
Cette approche peut présenter un
inconvénient de taille : les médiateurs
inflammatoires sont susceptibles de diffuser audelà du périmètre du site ischémique et de
déclencher une inflammation ou une
angiogenèse non souhaitée dans des sites
voisins, voire éloignés. Ainsi, l'injection locale de
chimiokine MCP-1 (monocyte chemoattractant
protein-1) dans le membre pelvien ischémique
d'une souris KO pour l'apolipoprotéine E a
entraîné une augmentation du flux sanguin
collatéral dans le membre affecté (indiquant la
croissance des artérioles collatérales), mais
aussi l'augmentation des plaques
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
Mécanismes des effets pro-angiogéniques des cellules inflammatoires
Médiateurs de l’inflammation et de l’angiogenèse thérapeutique
athérosclérotiques et une modification du
contenu cellulaire des ces plaques en raison
des effets systémiques de la MCP-1 [4]. Par
conséquent, si ces facteurs pro-angiogènes
devaient faire l'objet d'essais cliniques pour
l'angiogenèse thérapeutique, les chercheurs
devraient prendre en compte toutes leurs
fonctions physiologiques et d'éventuels effets
secondaires sévères.
Références
1. Stabile E, Kinnaird T, la Sala A et al, CD8+ T lymphocytes regulate the arteriogenic
response to ischemia by infiltrating the site of collateral vessel development and recruiting
CD4+ mononuclear cells through the expression of interleukin-16. Circulation 113, 118-124
(2006)
2. Waeckel L, Mallat Z, Potteaux S et al, Impairment in postischemic neovascularization in
mice lacking the CXC chemokine receptor 3. Circ Res 96, 576-582 (2005)
3. Mallat Z, Silvestre JS, Le Ricousse-Roussanne S et al, Interleukin-18/interleukin-18 binding
protein signaling modulates ischemia-induced neovascularization in mice hindlimb. Circ
Res 91, 441-448 (2002)
4. van Royen N, Hoefer I, Bottinger M et al, Local monocyte chemoattractant protein-1
therapy increases collateral artery formation in apolipoprotein E-deficient mice but induces
systemic monocytic CD11b expression, neointimal formation, and plaque progression. Circ
Res 92, 218-225 (2003)
17
Les maladies inflammatoires chroniques
responsables du vieillissement
vasculaire précoce ?
Mary Roman
Division of Cardiology
Weill Medical College of Cornell University
New York, Etats-Unis
ne recherche menée sur des
modèles animaux a montré que
l'inflammation jouait un rôle clé
dans l’athérosclérose. En outre,
des études épidémiologiques font
état d'une association entre les médiateurs
inflammatoires circulants et le risque de
maladie cardiovasculaire (MCV) dans la
population générale. Au vu de ces
observations, un lien pourrait exister entre les
maladies inflammatoires chroniques,
l'athérosclérose précoce et la rigidification des
artères, ces deux dernières affections étant des
indicateurs du vieillissement vasculaire.
U
L'inflammation chronique chez des
sujets LES et AR est athérogène et que
d'autres maladies inflammatoires
chroniques pourraient également être
associées à une accélération du
vieillissement vasculaire. L'implication
d'autres mécanismes spécifiques à la
maladie dans le déclenchement et la
progression du vieillissement
vasculaire n'apparaît pas clairement.
chronique serait, en définitive, le principal
facteur responsable du risque accru d'IM.
Lors d'études cas-témoins prospectives, nous
Les patients atteints de lupus érythémateux
avons comparé la prévalence d'un marqueur
systémique (LES), maladie inflammatoire
biologique de l'IM chez des patients atteints de
chronique par excellence, semblent présenter
LES et des patients souffrant d'arthrite
davantage de risques d'infarctus du myocarde
(IM). Dans le passé,
ce phénomène a
été mis sur le
compte des effets
athérogènes des
traitements
stéroïdiens
chroniques, et/ou
d'une prévalence
plus élevée des
facteurs de risques
traditionnels de
MCV chez ces
patients. Nous
avons vérifié une
autre hypothèse, à
Cœur présentant des végétations associées à un lupus érythémateux disséminé à
savoir que
l’autopsie
l'inflammation
18
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
rhumatoïde (AR) [2]. Mesurée par ultrasons, la
présence de plaques athérosclérotiques dans
l'artère carotide a servi de marqueur, celle-ci
étant un indicateur de risque d'IM encore plus
fiable que l'accident vasculaire cérébral.
Les deux groupes de patients et leur groupe
témoin présentaient des facteurs de risque
traditionnels comparables, mais le nombre de
plaques était trois fois plus important chez les
patients LES et AR que dans les groupes témoins,
les différences les plus marquées étant
observées chez les sujets les plus jeunes. Pour les
deux maladies, nous avons constaté que la
durée et la sévérité de la maladie étaient
indépendamment corrélées à l'étendue de
l'athérosclérose. Chez les patients LES, il existait
également une corrélation entre un traitement
moins immunosuppresseur et l'incidence de
l'athérosclérose.
La rigidification des artères est un autre
marqueur du vieillissement vasculaire car elle
augmente avec l'âge et l'hypertension, bien
qu'elle puisse également augmenter du fait de
l'athérosclérose. Au cours d'une étude plus
récente, nous avons mesuré la rigidification
artérielle chez des patients LES et AR à l'aide
d'une technique non invasive : la tonométrie
par aplanation. Cette technique permet de
mesurer la forme d'onde artérielle radiale à
l'aide d'un transducteur pression appliqué sur la
peau [3]. La tonométrie par aplanation a été
conçue pour obtenir des formes d'ondes
aortiques à partir de mesures périphériques.
Nous avons découvert que la rigidité artérielle
était significativement supérieure dans les deux
groupes de patients, par rapport aux témoins
sains. De plus, cette augmentation
de la rigidité, chez ces patients, était
indépendante de l'athérosclérose ou
des facteurs de risque traditionnels
de l'athérosclérose. Cependant, elle
présentait une corrélation avec la
hausse des taux de médiateurs
inflammatoires circulants, tels la
protéine C réactive, l'âge du patient
au moment du diagnostic et la
durée de la maladie.
Ceci nous amène à conclure que
l'inflammation chronique chez des sujets LES et
AR est athérogène et que d'autres maladies
inflammatoires chroniques pourraient
également être associées à une accélération
du vieillissement vasculaire. L'implication
d'autres mécanismes spécifiques à la maladie
dans le déclenchement et la progression du
vieillissement vasculaire n'apparaît pas
clairement. Toutefois, les résultats obtenus
indiquent que d'éventuelles approches
thérapeutiques, visant à la prévention ou au
ralentissement du vieillissement vasculaire chez
des patients présentant des maladies
inflammatoires chroniques, pourraient inclure un
traitement immunosuppresseur plus agressif,
cette hypothèse étant étayée par les résultats
préliminaires.
Tonométrie à aplanation : technique
non invasive pour l’évaluation de la
rigidité artérielle.
Références
1. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE et al, Age-specific incidence rates of myocardial infarction
and angina in women with systemic lupus erythematosus—comparison with the
Framingham study. Am J Epidemiol 145, 408-415 (1997)
2. Roman MJ, Shanker BA, Davis A et al, Prevalence and correlates of accelerated
atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Eng J Med 349, 2399-2406 (2003)
3. Roman MJ, Devereux RB, Schwartz JE et al, Arterial stiffness in chronic inflammatory
diseases. Hypertension 46, 194-199 (2005)
Créée en 1983 sous l’égide de la Fondation de France, la Fondation
Ipsen a pour vocation de contribuer au développement et à la
diffusion des connaissances scientifiques. Inscrite dans la durée, son
action vise à favoriser les interactions entre chercheurs et cliniciens.
L’ambition de la Fondation Ipsen est d’initier une réflexion sur les
grands enjeux scientifiques des années à venir. La Fondation Ipsen
a créé un important réseau d’experts scientifiques internationaux
qui se réunissent régulièrement au cours de rencontres à thèmes
intitulées les “Colloque Médecine et Recherche”. Six grands thèmes
y sont traités : la maladie d’Alzheimer, les neurosciences, la
longévité, l’endocrinologie, l’arbre vasculaire, le cancer.
Depuis sa création, la Fondation Ipsen a organisé 60 congrès
internationaux, publié 65 ouvrages chez des éditeurs de renom, et
décerné des dizaines de prix et de bourses.
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
19
Marqueurs inflammatoires
de la maladie coronarienne :
Perspective épidémiologique
D’après la communication de
John Danesh
Department of Public Health and Primary Care,
University of Cambridge,
Cambridge, Royaume-Uni
F
Références
1. Danesh J, Lewington S,
Thompson SG et al, Plasma
fibrinogen level and the risk of
major cardiovascular diseases
and nonvascular mortality: an
individual participant metaanalysis. JAMA, 294, 1799-1809
(2005)
2. Danesh J, Wheeler JG,
Hirschfield GM et al, C-reactive
protein and other circulating
markers of inflammation in the
prediction of coronary heart
disease. N Engl J Med, 350, 138797 (2004)
3. Keavney B, Danesh J, Parish S et
al, Fibrinogen and coronary heart
disease: test of causality by
'Mendelian randomization'. Int J
Epidemiol, 35, 935-43 (2006)
20
ace à l'apparition de plus en plus
nette du rôle clé de l'inflammation
dans la maladie coronarienne
(MC), les épidémiologistes ont
recherché des médiateurs
inflammatoires pouvant servir de marqueurs de
risque coronarien. Jusqu'à présent, ils se sont
surtout intéressés aux protéines de phase aiguë
produits par le foie, comme la protéine
C-réactive (PCR) et le fibrinogène. En effet, bien
qu'elles atteignent un pic en réponse à une
infection ou à une atteinte tissulaire, les
concentrations de ces protéines varient
modérément d'une année à l'autre chez l'adulte
sain, par rapport à d'autres facteurs de risque
comme la pression artérielle et le taux de
cholestérol sérique. En outre, d'après des études
menées sur l'animal, ces médiateurs
inflammatoires pourraient jouer un rôle causal
dans l'athérosclérose et les MC. Ils sont donc
susceptibles de constituer une cible
thérapeutique prometteuse.
Toutefois, de nombreuses incertitudes
subsistent quant à la relation entre les
médiateurs inflammatoires et la MC. Ainsi, à la
fin des années 1990, 25 années d'études
épidémiologiques sur le fibrinogène n'avaient
pas permis de prouver de façon concluante
l'utilité de cette protéine comme marqueur de
risque coronarien. En 2005, la Fibrinogen Studies
Collaboration, une méta-analyse d'études
prospectives portant sur quelque 150 000 sujets
a révélé des associations modérées entre les
concentrations de fibrinogène plasmatique
d'adultes sains d'âge moyen et le risque de MC,
d'accidents cérébrovasculaires et d'autres morts
De nombreuses incertitudes subsistent
quant à la relation entre les
médiateurs inflammatoires et la MC.
Ainsi, à la fin des années 1990, 25
années d'études épidémiologiques sur
le fibrinogène n'avaient pas permis de
prouver de façon concluante l'utilité
de cette protéine comme marqueur
de risque coronarien. En 2005, la
Fibrinogen Studies Collaboration, une
méta-analyse d'études prospectives
portant sur quelque 150 000 sujets a
révélé des associations modérées
entre les concentrations de
fibrinogène plasmatique d'adultes
sains d'âge moyen et le risque de MC,
d'accidents cérébrovasculaires et
d'autres morts vasculaires (ainsi que
des morts non vasculaires)
vasculaires (ainsi que des morts non
vasculaires) [1]. Cependant, cette méta-analyse
n'a pas mis en évidence un éventuel rôle
causal du fibrinogène dans la MC.
En 2003, aux Etats-Unis, l'American Heart
Association (AHA) et les Centers for Disease
Control and Prevention (CDC) se sont
prononcés en faveur de la mesure de la PCR
parallèlement à d'autres facteurs de risque
coronarien éventuels. Cette recommandation
reposait sur des études antérieures à 2000, qui
montraient une association relativement forte
entre PCR et MC. Toutefois, en 2004, une métaanalyse de 22 études a révélé que cette
association était presque deux fois moins forte
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
que ne l'avaient démontré les précédentes
études [2]. On peut donc penser que ces
instances souhaiteront reconsidérer leur position
sur la PCR à la lumière des derniers résultats.
L'incohérence des conclusions s'explique en
grande partie par l'exposition des études
observationnelles à des distorsions dues aux
facteurs parasites et à la causalité inverse (par
exemple, les effets d'une maladie précoce ou
subclinique sur les taux de PCR et de
fibrinogène). Une approche complémentaire
susceptible de réduire ce biais repose sur le
principe de randomisation mendélienne.
Cette approche consiste à mesurer les
polymorphismes ou haplotypes communs des
gènes régulant le degré d'expression des
protéines de phase aiguë. La transmission des
variantes génétiques étant régie par une
combinaison aléatoire d'allèles maternels et
paternels lors de la formation de la gamète, les
éventuels facteurs parasites devraient être
répartis de façon homogène sur l'ensemble du
spectre génotypique. En outre, comme
l'apparition de la maladie n'affecte pas les
génotypes (fixés lors de la conception), il est
possible d'éviter les distorsions dues à une
causalité inverse. Lors de l'étude des relations
entre polymorphisme du promoteur du gène du
ß-fibrinogène, taux de fibrinogène sanguin et
risque d'infarctus du myocarde (IM), nous avons
constaté que l'association du génotype du
fibrinogène avec l'incidence de l'IM n'était pas
significative [3].
Parallèlement, des données concernant
d'autres marqueurs éventuels de l'inflammation
sont obtenues grâce à des études prospectives
à long terme menées sur des populations,
notamment la Reykjavik Study, en Islande, et la
British Regional Heart Study. L'interleukine-6 (IL-6)
est une cytokine pro-inflammatoire libérée en
réponse à une infection ou à une blessure
avant l'intervention de la réponse hépatique à
l'inflammation. Bien que les taux d'IL-6 soient très
variables d'année en année, par rapport à
d'autres facteurs de risque connus de MC, son
association à la MC s'avère forte après
correction en fonction de la variation propre au
sujet. L'IL-6 pourrait donc être prometteuse en
tant que marqueur prédictif, voire causal, de la
MC.
Pour éliminer les incertitudes qui subsistent sur
les relations entre les médiateurs inflammatoires
et la MC, nous suivons, avec d'autres confrères,
trois stratégies de recherche : la mesure de
nouveaux marqueurs éventuels dans des
échantillons sanguins provenant de cohortes
existantes, la conduite de méta-analyses
collaboratives sur ces cohortes et la
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
L’hypothèse inflammatoire
Etudes sur le fibrinogène : données
individuelles sur 154 000 participants
avec 20 000 résultats avec ou sans
décès
combinaison des données génétiques et
plasmatiques de nouvelles cohortes, à l'instar
de la CRP-Coronary Disease Genetics
Collaboration, menée en Europe et en
Amérique du Nord. Les deux premières
approches permettront de générer des données
corrélatives susceptibles de nous aider à
identifier des marqueurs prédictifs. Quant à la
troisième approche, elle devrait nous permettre
de répondre à la question de la causalité.
21
Polymorphismes des gènes
inflammatoires et athérosclérose
Laurence Tiret
Inserm U525
Université Pierre et Marie Curie
Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière
Paris, France
Nous devons donc étudier les systèmes de gènes au lieu d'isoler
des gènes ; l'avènement de nouvelles disciplines "-omiques"
rendant cet objectif réaliste. Nous avons exploré le système
interleukine-18 (IL-18) dans une cohorte prospective de patients
atteints de MCV [1]. L'IL-18 est une cytokine pro-inflammatoire qui
joue un rôle clé dans l'athérosclérose en contribuant à la formation
et à la déstabilisation des plaques.
Nous devons donc étudier les systèmes de
gènes au lieu d'isoler des gènes ; l'avènement
de nouvelles disciplines "-omiques" rendant cet
objectif réaliste. Nous avons exploré le système
interleukine-18 (IL-18) dans une cohorte
prospective de patients atteints de MCV [1]. L'IL18 est une cytokine pro-inflammatoire qui joue
un rôle clé dans l'athérosclérose en contribuant
à la formation et à la déstabilisation des
plaques. Plusieurs résultats ont montré que de
fortes concentrations d'IL-18 dans le sang
pouvaient s'accompagner d'infarctus du
myocarde (IM) et d'une mortalité
cardiovasculaire. Cette association est-elle pour
autant causale ?
algré l'observation
d'associations entre les
médiateurs inflammatoires
circulants et l'athérosclérose
Pour tenter de répondre à cette question,
et ses complications, il est
nous avons étudié la variabilité de quatre gènes
difficile de déterminer si ces marqueurs jouent
du système IL-18 (IL-18, IL-18R1, IL-18RAP et ILun rôle causal dans la maladie ou s'ils ne sont
18BP), par rapport aux concentrations d'IL-18
que le reflet des processus inflammatoires
circulantes et à la mortalité cardiovasculaire.
associés à sa progression. La génétique peut
Nous avons observé l'existence d'haplotypes du
nous aider à établir l'existence d'un lien causal,
gène de l'IL-18, associés à une diminution des
car les gènes ne sont pas
affectés par la maladie et un
grand nombre de
polymorphismes communs
des gènes inflammatoires ont
été identifiés à ce jour.
Cependant, leur association
aux maladies
cardiovasculaires (MCV)
reste probablement
controversée, en particulier
parce que les gènes
n'agissent pas seuls mais au
sein de systèmes dont la
flexibilité permet de
compenser les perturbations
Effets haplotypiques sur les taux d’IL-18 circulante et risque de décès
héritées de ces systèmes.
M
cardiovasculaires (Etude AtheroGene)
22
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
concentrations d'IL-18 circulantes et à un effet
protecteur sur le risque de pathologie. Pour
savoir si ces haplotypes jouent un rôle
fonctionnel, nous avons mesuré les taux d'ARN
messager (ARNm) pour l'IL-18 sur des
lymphocytes transformés par le virus d’EpsteinBarr et avons constaté que les deux haplotypes
associés à une diminution des concentrations
d'IL-18 circulantes étaient également associés à
des taux inférieurs d'ARNm pour l'IL-18. La
cohérence de ces résultats prouve que l'IL-18
joue un rôle causal dans la pathologie
cardiovasculaire et pourrait représenter la cible
prometteuse d'une intervention thérapeutique.
La cytokine lymphotoxine-alpha (LTA) est un
autre exemple de système de gènes
inflammatoires dont le lien avec les MCV a
récemment été étudié (les résultats obtenus sont
controversés). Des polymorphismes simple
nucléotide (SNP) fonctionnels ont été identifiés
dans le gène codant pour la LTA, ils sont
associés à un risque accru d'IM [2]. Ozaki et al
ont recherché les partenaires d'activation de la
LTA et identifié la galectine-2, membre de la
famille des lectines liant le galactose, codée
par le gène LGALS2 et co-exprimée avec la LTA
dans les plaques athérosclérotiques humaines.
L'étude cas-témoins relative aux associations,
qu'ils ont menées sur une population japonaise,
a montré qu'un SNP du gène LGALS2 est
significativement associé avec une
prédisposition à l'IM [3]. Ce résultat n'a pas
encore été répliqué.
Grâce aux récentes avancées dans la
connaissance du génome humain et de sa
variabilité, alliées au développement de
Interleukine-18 : facteur pléiotropique jouant un rôle dans l’inflammation chronique
technologies hautement performantes de
génotypage et de quantification de l'ARN, il est
désormais possible d'effectuer des études sur les
associations et l'expression génique à l'échelle
du génome et, ainsi, d'identifier de nouveaux
mécanismes pathophysiologiques.
Références
1. Tiret L, Godefroy T, Lubos E et al, Genetic analysis of the interleukin-18 system highlights
the role of the interleukin-18 gene in cardiovascular disease. Circulation 112, 643-650
(2005)
2. Ozaki K, Ohnishi Y, Iida A et al, Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are
associated with susceptibility to myocardial infarction. Nat Genet 32, 650-654 (2002)
3. Ozaki K, Inoue K, Sato H, Functional variation in LGALS2 confers risk of myocardial
infarction and regulates lymphotoxin-alpha secretion in vitro. Nature 429, 72-75 (2004)
Précédents Colloques Médecine et Rercherche
dans la série “Décrypter l’arbre vasculaire”
Décrypter le vaisseau vivant
Paris, le 18 octobre 2004
Vie et mort de l’arbre vasculaire
Paris, le 17 octobre 2005
L’arbre vasculaire en feu
Paris, le 9 octobre 2006
Pour recevoir les précédentes brochures, écrivez à :
Fondation Ipsen, 24 rue Erlanger, 75181 Paris Cedex 16
Fax : 01 44 96 11 99
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007
23
DECRYPTER L’ARBRE
VASCULAIRE
Longtemps considéré
comme purement passif
le vaisseau est en réalité
capable de s’autoréguler
par des agents générés
par sa paroi et l’arbre
vasculaire apparaît
désormais d’une grande
richesse. Afin de
contribuer à son
décryptage, la Fondation
Ipsen a décidé de lui
consacrer une série de
ses Colloques Médecine
et Recherche. Ces
rencontres internationales
ont pour but d’associer
Ketty Schwartz, Alain Tedgui, Pierre Corvol, organisateurs avec Yves Christen de la série de Colloques Médecine et
Recherche consacrée à l’arbre vasculaire.
cliniciens et
fondamentalistes autour
des problématiques
essentielles de la
médecine d’aujourd’hui.
Cette série est organisée
Pour être informé
par Pierre Corvol (Inserm
U36, Collège de France et
Nom : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hôpital Européen
Georges Pompidou,
Prénom : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Paris), Ketty Schwartz
Spécialité :. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
(Inserm U582, Hôpital de
la Salpêtrière, Paris), Alain
Service ou Laboratoire : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tedgui (Inserm U 541,
Affiliation (Hôpital, Inserm, CNRS, etc.) : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Hôpital Lariboisière, Paris)
et Yves Christen
....................................................................
(Fondation Ipsen, Paris).
Rue : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Code Postal :. . . . . . . . . . . . . . Ville : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Téléphone : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fax : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
E-mail : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prochain colloque
Paris,
22 octobre
2007
24
■ souhaite recevoir le prochain numéro (4) du bulletin L’Arbre vasculaire.
A renvoyer (courrier ou télécopie) à :
Fondation Ipsen — 24, rue Erlanger 75181 — Paris Cedex 16
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2FI0052
Angiogenèse
et
Neurogenèse
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Recherche consacrés à l’arbre vasculaire.
L’Arbre Vasculaire - n°3 - Avril 2007