FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG
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UNIVERSITE LILLE 2 DROIT ET SANTE FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG Année : 2016 MEMOIRE DE FIN DE DES Réirradiation par Cyberknife des récidives intra-prostatiques de cancer de prostate Par Thomas LEROY Tuteur : Dr Pasquier Département Universitaire de Radiothérapie Centre O. Lambret, Lille Liste des abréviations 3D CK CTV GI GLOBOCAN GTV GU Gy INCa INVS IRM MSKCC MV PSA PTV RCMI SNIIRAM TDM TEP UCSF … 3Dimensions CyberKnife ClinicalTargetVolume Gastro-intestinales GrossTumorVolume Génito-urinaire Gray InstitutNationalduCancer InstitutNationaldeVeilleSanitaire Imagerieparrésonancemagnétique MemorialSloanKatherineCancerCenter Megavolts ProstatespecificAntigen PlannedTargetVolume Radiothérapieconformationnelleparmodulationd’intensité Systèmenationald'informationinter-régimesdel'Assurance maladie Tomodensitométrie Tomographieparémissiondepositrons UniversityofCalifornia,SanFrancisco ... Table des matières Résumé .......................................................................................................................1 Introduction.................................................................................................................2 I. Le cancer de prostate ......................................................................................2 A. Épidémiologie du cancer de prostate ...........................................................2 B. Prise en charge actuelle et rôle de la radiothérapie .....................................2 II. Récidive après radiothérapie ...........................................................................4 A. Fréquence ....................................................................................................4 B. Localisation des récidives. ...........................................................................4 C. Intérêt d’un traitement local. .........................................................................5 D. Possibilités thérapeutiques actuelles ...........................................................5 a. La prostatectomie radicale ...........................................................................5 b. Les ultrasons focalisés de haute intensité....................................................6 c. La curiethérapie............................................................................................6 d. La cryothérapie.............................................................................................7 e. L’hormonothérapie........................................................................................8 III. Radiothérapie stéréotaxique pour le traitement des récidives .........................9 A. Définition ......................................................................................................9 B. Intérêt de l’hypofractionnement dans le cancer de prostate.........................9 C. Le CyberKnife.............................................................................................10 D. Données cliniques actuelles ....................................................................... 11 IV. Contexte et objectifs de l’étude......................................................................14 Matériels et méthodes ..............................................................................................15 V. Population de l’étude .....................................................................................15 A. Critères d’inclusion .....................................................................................15 B. Critères d’exclusion ....................................................................................15 VI. Modalités de traitement .................................................................................16 A. Bilan prétraitement .....................................................................................16 B. Détermination des volumes de traitement ..................................................16 C. Prescription de la dose et contraintes de dose ..........................................17 D. Déroulement du traitement .........................................................................17 E. Suivi et critères d’évaluation.......................................................................18 VII. Méthodologie statistique.............................................................................19 Résultats ...................................................................................................................20 I. Descriptif de la population .............................................................................20 A. Maladie initiale............................................................................................20 B. Récidive......................................................................................................21 II. Efficacité du traitement ..................................................................................22 A. Résultats dosimétriques .............................................................................22 B. Résultats cliniques .....................................................................................23 III. Tolérance du traitement .................................................................................25 A. Résultats dosimétriques .............................................................................25 B. Toxicités......................................................................................................25 Discussion ................................................................................................................26 I. Efficacité et tolérance ....................................................................................26 II. Limites de l’étude ...........................................................................................27 III. Perspectives ..................................................................................................28 Conclusion ................................................................................................................29 Références bibliographiques ..................................................................................30 LEROY Thomas Résumé RESUME Contexte Il n’existe actuellement pas de traitement standard pour une récidive intra prostatique de cancer de prostate après radiothérapie. La radiothérapie stéréotaxique permet d’envisager une réirradiation de prostate mais n’a pas été évaluée dans cette indication. L’objectif de cette étude était d’’étudier l’efficacité et la tolérance d’une réirradiation par CyberKnife pour une récidive intra prostatique de cancer de prostate. Méthode : Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique. Les dossiers des patients ayant reçu une irradiation par CyberKnife pour une récidive intra-prostatique de cancer de prostate après une première irradiation au Centre Oscar Lambret entre août 2011 et février 2014 ont été inclus. Une dose de 36 Gy en 6 fractions a été prescrite. Le traitement pouvait être toto-prostatique, hémi-prostatique ou focal. La récidive biochimique était définie sur les critères de Phoenix. Les toxicités ont été évaluées selon les critères NCI-CTCAE v4. Résultats : 23 patients ont été inclus. Après un suivi médian de 22,6 mois (IC95% 15-24 mois), on observait 9 récidives dont 5 récidives locales. Les taux de survie sans récidive locale à 1 et 2 ans étaient respectivement de 100% et 76% IC95%(41-92%) pour une survie sans récidive locale médiane de 41 mois. Deux patients ont présenté des toxicités de grade 3 (deux cystites et une névralgie pudendale). Conclusion : La réirradiation par radiothérapie stéréotaxique par CyberKnife est un traitement faisable et bien toléré dans le traitement des récidives de cancers intra-prostatiques. ____ 1 LEROY Thomas Introduction INTRODUCTION I. Le cancer de prostate A. Épidémiologie du cancer de prostate Le cancer de prostate demeure à ce jour le cancer le plus fréquent chez l’homme. Le registre GLOBOCAN estime à 1 111 700 le nombre de cas incidents au niveau mondial en 2012 (1). En France, les dernières données INCa classent le cancer au 1er rang des cancers incidents avec 56840 cas estimés en 2012 et au troisième rang en termes de mortalité avec 8900 décès. L’âge médian au diagnostic est de 70 ans. Le pronostic de ce cancer est bon avec un taux de survie à 5 ans de 94% selon le dernier rapport INVS (2). Bien que le taux de mortalité baisse depuis les années 80 atteignant 11,3 décès pour 100000 en 2009, le cancer de prostate demeure donc à ce jour du fait de sa fréquence un enjeu de santé publique B. Prise en charge actuelle et rôle de la radiothérapie La majorité des cancers de prostate est asymptomatique et va être diagnostiquée à un stade localisé ce qui explique en partie leur excellent taux de survie. Le traitement initial du cancer de prostate localisé est actuellement déterminé en fonction du risque de récidive biochimique à 10 ans après un traitement local évalué selon la classification de D’Amico. Cette classification repose sur l’extension tumorale évaluée selon la classification TNM (Annexe 1), le score histopronostique de Gleason (évaluant le degré de différenciation de la tumeur) et le taux de PSA. On distingue ainsi 3 sous-groupes détaillés dans le tableau 1 TNM Faible risque ≤T2a Taux de PSA (ng/ml) Gleason ET ≤6 ET ≤10 Risque T2b OU 7 OU >10 et ≤20 intermédiaire Haut risque ≥T2c OU ≥8 OU >20 Tableau 1 : Classification de D’Amico évaluant le risque de récidive biochimique à 10 ans après un traitement local de cancer de prostate ____ 2 LEROY Thomas Introduction Les options thérapeutiques actuellement validées pour le traitement des cancers de prostate sont (3): - Pour les cancers de faible risque : o La surveillance active si certains critères sont respectés (nombre de biopsies positives, temps de doublement du PSA). Ces critères sont variables d’une série à l’autre. o La curiethérapie par implants permanents d’Iode 125 si le volume prostatique est inférieur à 60 cm3 et en l’absence de résection endoscopique de prostate o La prostatectomie radicale o La radiothérapie externe - Pour les cancers de risque intermédiaire o Prostatectomie totale avec curage lymphonodal – o Radiothérapie externe conformationnelle avec augmentation de dose > 76 Gy o Radiothérapie externe avec une hormonothérapie courte (6 mois) - Pour les cancers de haut risque o Radiothérapie externe avec une hormonothérapie longue (18 mois à 3 ans) o Prostatectomie totale avec curage lymphonodal (possible pour certains cT3a N0M0) Une abstention thérapeutique peut également être décidée chez des patients dont l’espérance de vie est limitée par des comorbidités et pour lesquels le cancer de prostate n’est pas considéré comme la pathologie mettant le plus en danger le pronostic vital à moyen terme. La radiothérapie, que cela soit par radiothérapie externe ou par curiethérapie, a donc sa place à tous les stades du traitement du cancer localisé de prostate. D’après une étude du SNIIRAM de 2014, 30% des malades seront traités pour leur cancer de prostate par radiothérapie externe ou curiethérapie (4). ____ 3 LEROY Thomas II. Introduction Récidive après radiothérapie A. Fréquence Au vu du nombre de patients traités par radiothérapie, la question du traitement des récidives n’est pas anodine en raison de leur fréquence. Certaines séries ont décrit des taux de récidive biochimique atteignant près de 60% après radiothérapie externe pour les cancers à haut risque de récidives et 10 % pour les cancers à bas risque de récidive (5,6). Cependant, ces résultats sont à pondérer du fait de l’utilisation dans ces séries de doses de radiothérapie plus faibles et de l’absence dans certains cas de traitement hormonal associé. L’élévation de la dose de radiothérapie au-delà de 76 Gy, de même que l’association d’une hormonothérapie ont en effet montré depuis un impact sur le contrôle local et à distance de la maladie. Ainsi dans la série du MSKCC de Zumsteg et al, qui s’est intéressé à 2694 patients ayant reçu une dose de radiothérapie externe de plus de 75,6 Gy, le taux de récidive biochimique était de 22,6% à 8 ans (7). Ce taux est en accord avec celui publié par Zelefsy et al qui retrouve des taux de récidive de 22 à 34% à 7 ans chez les patients traités avec une dose ≥ 75,6 Gy contre 50% chez les malades traités avec une dose inférieure.(8) B. Localisation des récidives. De manière intéressante, plus de la moitié des récidives après radiothérapie sont des récidives intraprostatiques. Ainsi dans la série de Zumsteg et al, 55,3% des patients ayant récidivé ont présenté une récidive uniquement locale (7). Cela représentait respectivement 3,5%, 9,8% et 14,6% des patients atteints de tumeurs de faible risque, de risque intermédiaire et de haut risque de récidive biochimique. Cette étude est limitée par son caractère rétrospectif et sous-estime probablement ce taux, car seuls 39% des malades ayant récidivé ont eu des biopsies prostatiques. Néanmoins à ce jour il s’agit de la plus importante étude analysant la distribution anatomique des récidives de cancer de prostate. L’évaluation du site exact de la récidive est délicate en raison des modifications induites par l’irradiation qui rendent difficile l’interprétation de l’IRM. Une étude de l’UCSF a étudié les sites des récidives en comparant l’IRM prétraitement à celui lors de la récidive. Dans 89% des cas, la récidive se situait au niveau du site tumoral initial, l’interprétation de cette étude est cependant délicate au vu du faible nombre de récidives analysées (n=9) (9). Les données anatomopathologiques de prostatectomie post-radiothérapie fournissent également des informations sur le site de ces récidives. La plus grande série publiée est celle de Huang et al. Des focis de cancer étaient retrouvés au niveau de l’apex et de la partie moyenne chez 93% des patients et au niveau de la base chez 50% des patients (10). Des cellules cancéreuses étaient mises en évidence à moins de 5 mm de l’urètre chez 65% des patients. Ce résultat est retrouvé dans la série de Leibovici et al. rendant indispensable le traitement de la région périurétrale (11). ____ 4 LEROY Thomas Introduction C. Intérêt d’un traitement local. Les récidives locales étant les plus fréquentes après radiothérapie, la question de l’intérêt d’un traitement local de la maladie est essentielle. Dans cette situation clinique, l’hormonothérapie n’a pas formellement démontré un impact sur la survie des patients. De plus dans ce contexte de patients prétraités le risque de complications d’un second traitement local est important. Ce risque de complications aboutit à une sous-utilisation des seconds traitements locaux. Dans la série canadienne de Tran et al. plus de 95% des patients étaient traités lors d’une récidive locale post-radiothérapie par surveillance simple ou par hormonothérapie (12). Un traitement local n’a été proposé qu’à 2% des patients. Les résultats de l’étude CAPSURE confirment ces résultats en montrant que seuls 6% des patients du registre ont pu bénéficier d’un second traitement local. 93,5% des patients se sont vu prescrire une hormonothérapie (13). Or ce traitement n’est pas non plus dénué de toxicités notamment en termes d’évènements cardiovasculaires et de risque ostéoporotique à long terme. D’autre part à terme tous patients présentent une résistance à la castration et une évolution métastatique sous hormonothérapie en faisant un traitement palliatif. Bien qu’à ce jour aucun essai randomisé n’ait formellement apporté la preuve qu’un quelconque traitement local impacte la survie des malades, certaines données tendent à le suggérer. Coen et al. ont ainsi pu montrer qu’un résidu tumoral après radiothérapie était corrélé à la survenue de métastase à 10 ans. Le délai de survenue des métastases suggère une dissémination secondaire et donc un intérêt à réaliser un traitement local de la maladie résiduelle (14). D. Possibilités thérapeutiques actuelles Actuellement, aucun traitement n’est considéré comme un standard dans le traitement des récidives locales post-radiothérapie. Plusieurs options thérapeutiques ont été testées et sont détaillées ci-après. a. La prostatectomie radicale La prostatectomie radicale étant le traitement historique du cancer de prostate et le premier traitement utilisé en termes de fréquence dans le traitement initial du cancer de prostate, il était cohérent de l’utiliser dans le traitement des récidives postradiothérapie. Cependant, on pouvait craindre un taux de complications plus important en raison de l’antécédent d’irradiation. Les séries publiées ont fait l’objet d’une revue de la littérature en 2012 par Chade at al. qui ont également publié la plus grande série de prostatectomie postradiothérapie (15). L’efficacité de ce traitement est plutôt bonne avec des taux de contrôle biochimique respectivement de 47 à 82 % et de 28 à 53% à 5 et 10 ans. La morbidité est malgré tout importante avec des taux de complications de grade 3-5 pouvant atteindre 25%. Les complications les plus fréquentes étaient des sténoses anastomotiques (7-41%) et des plaies rectales (0-28%). Enfin, la quasi-totalité des patients présentait après prostatectomie une dysfonction érectile (80-100%) et la majorité une incontinence urinaire (21%-90%). La prostatectomie de sauvetage est ____ 5 LEROY Thomas Introduction donc réalisable, mais ses complications font qu’elle est peu proposée à ce jour et doit être réservée à des patients sélectionnés. b. Les ultrasons focalisés de haute intensité Le traitement focal par ultrasons est en cours d’évaluation dans le traitement de première intention du cancer de la prostate. Cette technique utilise des ultrasons non ionisants afin de chauffer le tissu entre 80 et 100°C. La série la plus importante publiée est celle de l’équipe de Lyon qui concerne 290 patients et qui a été remise à jour en 2012 (16). Le contrôle oncologique de cette technique est bon puisque les taux de survie spécifique et sans métastases à 7 ans sont respectivement de 80 et 79,6%. Cependant, elle est assortie d’une morbidité non négligeable puisque 23% des patients présentaient une incontinence de grade 2-3. Cette toxicité semble réduite par l’utilisation de paramètres acoustiques spécifiques, mais reste importante (19% contre 39,5% des patients traités avec les paramètres standard). À ce jour, peu d’équipes utilisent l’HIFU comme traitement de rattrapage (16). c. La curiethérapie La curiethérapie permet une irradiation focalisée avec des gradients de dose étroits et donc une délivrance de fortes doses au niveau du lit tumoral. Elle permet également de s’affranchir des mouvements prostatiques durant l’irradiation. Les séries de patients traités par curiethérapie pour une récidive d’adénocarcinome de prostate après radiothérapie externe sont présentées dans le tableau 2. La majorité a utilisé une curiethérapie à bas débit de dose, mais quelques centres ont expérimenté le haut débit de dose. Les résultats semblent prometteurs, mais son développement est freiné par la courbe d’apprentissage nécessaire à l’utilisation de cette technique. D’autre part la toxicité de ce traitement, n’est pas nulle pouvant atteindre 30% de toxicités de grade 3. ____ 6 LEROY Thomas Références Introduction Débit de dose Nombre de patients Suivi (mois) Contrôle biochimique Toxicités tardives 17 62 53% (5 ans) GU: 24% incontinence GI: 0 49 64 34% (5 ans) 12 45 63% (4 ans) 25 47 70% (4 ans) GU: 4% hématurie 6% Douleur pénienne GI: 4% ulcération rectale 2% colostomie GU: 16% grade 2 incontinence 8% grade 1 hématurie GI: 0 GI: 8% Rectite grade 3 GU: 8% 12% fistule 21 19 89% (2 ans) GU: 14% grade 3/0 grade 4 GI: 0 grade 3/grade 4 24 30 89.5% (3 ans) GU: 1 grade 3 /0 grade 4 GI: 0 grade 3/0 grade 4 37 86 54% (10 ans) 21 73 Bas débit Totoprostatique Totoprostatique Totoprostatique Totoprostatique Focal 15 23 Bas débit Focal 20 36 Bas débit Focal 7 27 71,50% Pas de grade 3+ GU/GI Haut débit Totoprostatique Totoprostatique Totoprostatique 11 29 67% Pas de grade 3+ GU/GI 42 36 68.5% (5 ans) GU: 1 grade 3 GI: 1 grade 3 No grade 4 52 59.6 51% (5 ans) GU: 2% grade 3/0 grade 4 GI: 0 grade 3/0 grade 4 Focal 21 61 52,40% Pas de grade 3+ GU/GI Beyer et al.(17) Grado et al. Bas débit Allen et al.(6) Bas débit Nguyen et al.(18) Lee et al. (19) Aaronson et al. (20) Burri et al.(21) Moman et al. (22) Hsu et al.(23) Peters M et al.(24) Sasaki et al. (25) Jo et al. (26) Bas débit Yamada et al. (27) Chen et al. (28) Lacy et al (29) Peters M et al.(30) Wojcieszek et al. (31) Traitement focal/ Traitement toto prostatique Totoprostatique Totoprostatique Totoprostatique Focal Bas débit Haut débit Bas débit Bas débit Bas débit Haut débit Haut débit Bas débit Bas débit Haut débit Totoprostatique Totoprostatique GU: 5% TURP 3% fistule 3% hématurie 23% (5 ans) GU: 19% grade 3/0 grade 4 GI: 6% grade 3/0 grade 4 71.4% (3 ans) GI: 13% grade 1 GU: 33% grade 2 No grade 3+ GI/GU 70% GU: 1 grade 3 62 74 28% (5ans) GI: Grade 3 :20% GU: grade 3+ : 30% 103 41 67% à 5 ans GU : grade 3 : 13% Tableau 2 : Séries publiées de curiethérapie de rattrapage après une première irradiation. Adapté d’après Créhange et al.(32) GU : génito-urinaires, GI : gastro-intestinales d. La cryothérapie La cryothérapie se base sur la destruction des tissus tumoraux par l’application de conditions de froids extrêmes. Le traitement se déroule généralement sous anesthésie générale et dure environ 2h30 (33). La prostate est repérée sous échographie et un cathéter urétral de réchauffement est mis en place afin de protéger l’urètre et le sphincter urinaire. Des cryosondes sont alors placées en intraprostatique par ponction à travers le périnée. Deux cycles de congélation ont alors lieu sous contrôle échographique et contrôle thermique. Les contre-indications de la cryothérapie sont une fistule recto-urétrale, une incontinence urinaire ou une rectite majeure, des antécédents de RTUP, de traumatisme pelvien, l’envahissement des vésicules séminales. Les résultats oncologiques sont satisfaisants avec des taux de contrôle biochimique à 5 ans de 47 à 86,5%. Cependant, la morbidité de ce traitement n’est pas nulle et une incontinence urinaire peut survenir jusqu’à 13% des cas. D’autre part, cette technique est à l’heure actuelle peu développée et donc peu utilisée en France. ____ 7 LEROY Thomas Introduction Figure 1: Vue per opératoire d'une cryothérapie pendant la phase de congélation. Cryosondes et réchauffeur urétral en place d’après Hétet et al e. L’hormonothérapie Une hormonothérapie peut être envisagée en cas de récidive locale après radiothérapie, mais il s’agit alors d’un traitement palliatif. Il est préférable pour les patients ne présentant qu’une récidive locale et qui ne souhaitent pas de deuxième traitement local d’instaurer une surveillance. Une cohorte retrospective de 248 patients ne montrait en effet pas d’avantage à l’hormonothérapie pour les maladies ayant un temps de doublement de PSA supérieur à 12 mois en terme de survie sans métastase à 5 ans (34). Pour les maladies plus aggressives, un essai randomisé récent démontre qu’une instauration précoce de l’hormonothérapie en situation de récidive permet d’améliorer la survie globale à 5 ans par rapport à une instauration retardée (91,2% contre 86,4% p=0,047) (35). Un schéma intermittent peut être proposé par période de 8 mois avec reprise quand le PSA dépasse 10 ng/ml. Ce schéma n’est pas délétère sur la survie, mais permet d’améliorer la qualité de vie des patients (36). ____ 8 LEROY Thomas III. Introduction Radiothérapie stéréotaxique pour le traitement des récidives A. Définition Bien que la définition de la radiothérapie stéréotaxique ne soit pas standardisée, elle sous-entend un système de repositionnement de précision millimétrique, un faible nombre de fractions (inférieur à 6 le plus souvent) et de fortes doses par fractions (supérieur à 5 Gy voire 10 Gy par fraction). Initialement utilisée pour le traitement des tumeurs intracrâniennes, les progrès technologiques ont permis son développement dans le traitement des tumeurs extra crâniennes. Elle peut être réalisée sur des accélérateurs linéaires classiques ou sur des machines dédiées telles que le CyberKnife et fait actuellement l’objet d’essais pour le traitement de première intention des cancers de prostate. B. Intérêt de l’hypofractionnement dans le cancer de prostate L’hypofractionnement est l’utilisation de doses par fraction supérieures à 2 Gy. La sensibilité des tissus sains ou cancéreux à la dose par fraction est reflétée en radiobiologie par le rapport α/β. Ce rapport est obtenu à partir du modèle linéaire quadratique qui modélise la survie cellulaire après irradiation. Le rapport α/β des cancers de prostate est actuellement l’un de ceux qui font le plus débat. Néanmoins, il semble qu’il soit situé entre 1,5 et 2. Cela indique une forte sensibilité des cellules tumorales à une variation de la dose par fraction. Il est notamment inférieur à l’α/β des tissus sains pour les effets tardifs de la radiothérapie. Uzan et al. ont modélisé les courbes de probabilités de contrôle tumoral (TCP) pour différents rapports α/β et une même probabilité de toxicité tardive rectale. Cela est repris sur la Figure 2 (37). On peut constater que plus l’α/β tumoral est bas, plus il y’a un intérêt à diminuer le nombre de fractions afin d’espérer augmenter le contrôle tumoral. Cette figure ne tient cependant pas compte du temps total de traitement. On sait en effet qu’une repopulation tumorale se produit en cours de traitement. Une diminution du nombre de fractions pourrait permettre de diminuer l’étalement du traitement et donc de limiter cette repopulation et donc d’augmenter encore le gain observé sur la Figure 2. La radiothérapie stéréotaxique du fait de sa précision permet de délivrer des doses par fraction élevées et donc de réduire le nombre de fractions délivrées tout en limitant la dose délivrée aux tissus sains. Elle semble donc être la technique idéale afin d’exploiter le faible rapport α/β des cancers de prostate. ____ 9 LEROY Thomas Introduction Figure 2: Probabilité de contrôle tumorale (TCP) d’un adénocarcinome prostatique en fonction du nombre de fractions utilisées et de différents α/β tumoraux. Toutes les courbes sont des courbes isotoxiques pour une probabilité de saignement rectal de 4,3% pour un α/β rectal de 3. D’après Uzan et al (37). C. Le CyberKnife En 2007, l’INCA a lancé un appel à projets pour implanter 3 équipements de radiothérapie stéréotaxique par CyberKnife en France. Le Centre Oscar Lambret de Lille a été retenu pour accueillir l’un des 3 premiers CyberKnife implantés en France. Le CyberKnife se compose d’un accélérateur linéaire miniaturisé de haute énergie (6 MV), fixé sur un bras robotisé disposant de 6 degrés de liberté (3 translations et 3 rotations) et de plus de 101 positions permettant chacune 12 incidences pour les faisceaux d’irradiation, soit 1212 incidences possibles. Le CyberKnife est équipé d’un collimateur de type Iris dont le diamètre s’échelonne de 0,5 à 6 cm. La précision du repositionnement du bras est de l’ordre de 0,2 mm. Le système dispose d’une méthode de suivi permettant un repositionnement du robot en fonction des mouvements de la cible. Ce suivi s’effectue à l’aide de 2 tubes à rayons X, fixés au plafond de chaque côté, avec un angle de 45° par rapport à l’horizontale. Deux détecteurs au silicium amorphe sont intégrés au sol. À intervalles réguliers, des clichés radiologiques sont pris et une fusion d’image, basée sur les fiduciels, est alors réalisée entre ces clichés et les DRR (Digitally Reconstructed Radiograph - images numériques reconstruites). À partir des décalages mesurés, le bras robotisé se déplace permettant un suivi de la cible durant la délivrance du traitement. ____ 10 LEROY Thomas Introduction Figure 3 : - Architecture du CyberKnife® Table de traitement (1) ; Bras robotisé (2) ;Accélérateur (3) ; Tubes à rayons X (4) ; Camera Synchrony (5) et Détecteurs de silicium amorphe (6). D. Données cliniques actuelles La radiothérapie stéréotaxique fait à ce jour l’objet d’essai dans le traitement initial du cancer de la prostate. Deux options émergent : un traitement exclusif par radiothérapie stéréotaxique et un complément de dose par radiothérapie stéréotaxique après un traitement en radiothérapie conformationnelle. Le complément de dose est notamment utilisé en cas d’adénocarcinome prostatique de risque intermédiaire ou de haut risque de la classification de D’Amico nécessitant un traitement des aires ganglionnaires pelviennes (38). Les premiers résultats sont encourageants et sont résumés dans le tableau 3. On note en effet un contrôle biochimique de l’ordre de 95% à 5 ans pour des cancers de prostate de bas risque et de risque intermédiaire. D’autre part, les taux de toxicité semblent acceptables, les seules toxicités tardives de grade 4 étant observées avec une dose de 50 Gy en 5 fractions et le taux de grade 3 ne dépassant pas les 5%. En situation de réirradiation, peu de données sont disponibles. Seules 3 séries ont été rapportées : ____ 11 LEROY Thomas Introduction - Une étude de phase II américaine de 29 patients utilisant une dose de 34 Gy en 5 fractions à la manière d’une curiethérapie HDR. Le taux de contrôle biochimique était de 82% à 2 ans pour des taux de toxicités urinaires de 18% de grade 2 et 7% de grade 3 (39). - Une étude rétrospective italienne mélangeant divers sites de récidive dont 15 patients ont été traités à la dose de 30 Gy en 5 fractions pour une récidive locale par CyberKnife. La PFS était seulement de 22,2% IC95%[0-58,2%] à 30 mois et il était observé deux toxicités de grade 3 (40). - Une troisième série reprenant les données de l’étude italienne et les mélangeant avec d’autres techniques d’irradiation concernant 32 patients. Le suivi médian était 21,3 mois et seuls 40,6% des patients étaient en vie sans maladie au terme de ce suivi. Il est difficile d’interpréter ces résultats au vu de la diversité des techniques employées (41). Figure 4: Recalage sur Fiduciel à partir des DRR et des clichés acquis par les tubes à rayons X du CyberKnife ____ 12 LEROY Thomas Introduction Référence Nombre de patients Technique Repositionnement Madsen et al.(42) 40 RCMI King et al.(43) 67 Chen et al.(44) Bolzicco et al.(45) Katz et al.(46) Oliai et al (47). King et al (48). (Gy) Nombre de Fractions Délivrance du traitement HT bRFS Toxicité urinaire aiguë Toxicité urinaire tardive Toxicité rectale aiguë Toxicité rectale tardive Fiduciels 33.5 5 Quotidienne Non 41.0 90% 20% G2 1 G3 20% G2 13% G2 8% G2 CK Fiduciels 36.25 5 1 jour sur 2 Non 32.4 94% NR 1 jour sur 2 11% 27.6 99% 5 Quotidienne 29% 36.0 95% 36.25 5 Quotidienne 19% 60.0 74 à 97% Fiduciels 36.25 5 Quotidienne 33% 31.0 95% 19% G2 4% G3 5% G2 3.5%G3 31% G2 1 patient G3 3% G2 1 patient G3 9% G2 2% G3 29% G2 3% G3 100 CK Fiduciels 36.25 5 100 CK Fiduciels 35 304 CK Fiduciels 83 CK 1100 CK Fiduciels 3536,25 5 Quotidienne (95%) 388% 36 95,5% NR NR Dose Suivi médian en mois 35% G2 12% G2 5% G2 Loblaw et al. (49) 84 RCMI Fiduciels 35 5 Hebdomadaire 1% 55.0 98% 19% G2 1 G3 5% G2 Alongi et al.(50) 40 RCMI CBCT 35 5 1 jour sur 2 25% 11.0 NR 40% G2 Non Kim et al. (51) 91 RCMI ou Tomothérapie Fiduciels 45 à 50 5 1 jour sur 2 16,5% 54 98,6% 22% G2 20,9% G2 4,4% G3 1,1% Tree et al.(52) 51 CK Fiduciels 36.25 5 1 jour sur 2 18% 14.5 NR 22% G2 4% G3 NR NR 5% G2 18% G2 4% G2 4% G2 NR 10% G3 10% G2 21% G2 1,1% G3 1,1% G4 2% G2 1% G2 1% G2 5% G2 4% G2 NR 1 G4: fistule anale 2% G2 13% G2 4,4% G3 2,2% G4 : 14% G2 NR Tableau 3 : Séries publiées de radiothérapie stéréotaxique pour un adénocarcinome prostatique en première intention. Adapté d’après Henderson et al (53). RCMI : Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité, CK : CyberKnife,CBCT : Conebeam CT, NR : Non rapporté, HT : Hormonothérapie, bRFS : survie sans récidive biochimique. ____ 13 LEROY Thomas IV. Introduction Contexte et objectifs de l’étude Il n’existe pas de standard thérapeutique pour les patients en situation de récidive locale après radiothérapie de prostate. Les différentes options ont une morbidité non négligeable et peu de données sont disponibles sur l’efficacité et la tolérance de la radiothérapie stéréotaxique dans cette situation clinique. Depuis 2011, des patients présentant une récidive de cancer de prostate après radiothérapie ont été traités au Centre Oscar Lambret par radiothérapie stéréotaxique robotisée. Peu de données sont disponibles à ce jour quant à l’efficacité et à la tolérance de ce traitement dans cette situation clinique. Les objectifs de cette étude sont donc de décrire l’efficacité de ce traitement ainsi que ses toxicités. ____ 14 LEROY Thomas Matériels et méthodes MATERIELS ET METHODES V. Population de l’étude Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique Elle s’intéresse aux patients réirradiés par CyberKnife pour une récidive intraprostatique de cancer de prostate entre août 2011 et février 2014. A. Critères d’inclusion • • • • • • • Patient ayant présenté un adénocarcinome de prostate traité initialement par radiothérapie externe ou curiethérapie Présentant une récidive intraprostatique d’adénocarcinome de prostate Récidive diagnostiquée biologiquement sur les critères de Phoenix ou confirmée histologiquement après élévations successives de PSA Intervalle libre entre le traitement initial et la récidive supérieur à deux ans Patient non-candidat ou ayant refusé d’autres traitements locaux Traitement validé en réunion de concertation pluridisciplinaire Consentement éclairé du patient. B. Critères d’exclusion • Toxicité résiduelle du traitement antérieur de grade supérieur ou égal à 3 • Présence de métastases ganglionnaires ou à distance. L’envahissement à distance était évalué par une TEP à la choline ou une scintigraphie osseuse associée à une TDM thoraco-abdominopelvienne. • La prise d’un traitement antihormonal n’était pas considérée comme un critère d’exclusion ____ 15 LEROY Thomas VI. Matériels et méthodes Modalités de traitement A. Bilan prétraitement Afin de permettre un suivi de la cible en cours de traitement, une implantation intraprostatique de fiduciels était réalisée sous anesthésie locale et sous contrôle échographique. Un traitement par hormonothérapie pouvait être mis en place avant le début de l’irradiation. B. Détermination des volumes de traitement Dans cette étude les patients ont été traités suivant trois protocoles : • Soit un traitement toto-prostatique • Soit un traitement hémiprostatique • Soit un traitement focal Le choix du type de traitement a été réalisé par le clinicien en fonction de la situation clinique, de la proximité de structures à risques et de la concordance des examens complémentaires. La délinéation des volumes était réalisée sur le scanner de simulation avec l’aide de l’IRM pré thérapeutique recalée sur les fiduciels. Dans le cas d’un traitement toto-prostatique, il était défini un CTV qui correspondait à la totalité de la prostate. Une marge géométrique de 2 mm était alors appliquée à ce CTV afin d’obtenir le PTV. Dans le cas d’un traitement hémiprostatique, il était défini un CTV qui correspondait à la moitié de la prostate au sein de laquelle la récidive avait été diagnostiquée. Une marge de 2 mm était alors appliquée à ce CTV afin d’obtenir le PTV. Dans le cas d’un traitement focal, il était défini un GTV correspondant à la récidive macroscopique diagnostiquée les données d’imagerie (TEP choline, IRM) et d’anatomopathologie. Une marge géométrique de 2 mm était alors appliquée à ce GTV afin d’obtenir le PTV. ____ 16 LEROY Thomas Matériels et méthodes Figure 5 : Exemple de plan de traitement totoprostatique. L’isodose de référence est en orange. Les faisceaux d’irradiation sont modélisés à droite. C. Prescription de la dose et contraintes de dose Une dose de 36 Gy en 6 fractions était prescrite à l’isodose 80% afin d’assurer une couverture de 95% du PTV. Les contraintes aux organes à risque utilisées pour la planification du traitement sont présentées dans le tableau 1. En fonction du contexte clinique et de la dosimétrie obtenue, il pouvait être décidé de dégrader la couverture du PTV afin de respecter les contraintes aux organes à risque ou de les dépasser. Organes à risque Rectum Contrainte de Dose V27 < 2cc V12 < 20% Vessie V27 < 5cc V12 < 15% Urètre V24< 30% intraprostatique V36 < 1 cc Tableau 4 : Contraintes de dose utilisées pour l’optimisation. D. Déroulement du traitement Tous les patients ont été traités par radiothérapie stéréotaxique robotisée par CyberKnife. Les séances étaient réalisées 1 jour sur deux. Après un recalage initial sur les fiduciels, un suivi des mouvements prostatiques en temps réel était réalisé en intrafraction et l’irradiation délivrée par photonthérapie d’énergie 6 MV. ____ 17 LEROY Thomas Matériels et méthodes E. Suivi et critères d’évaluation. Le premier PSA post-traitement était réalisé à 3 mois post-CyberKnife. Il était ensuite dosé de manière trimestrielle. Les critères de Phoenix (nadir + 2ng/ml) ont été utilisés afin de définir une récidive biologique. Les toxicités étaient évaluées en consultation selon la classification NCI-CTCAE v 4 (Tableau 5). Toxicité Rectite Cystite Névralgie Grade 1 Gêne rectale ; pas de traitement nécessaire Grade 2 Symptomatique n’altérant pas l’activité quotidienne, mais nécessitant un traitement médical Pollakiurie avec dysurie Asymptomatique ou hématurie macroscopique Douleur faible Douleur modérée n’altérant pas l’activité quotidienne Grade 3 Grade 4 Incontinence anale ou autres symptômes altérant l’activité quotidienne Pronostic vital en jeu. Intervention urgente indiquée Transfusions, Hémorragique traitement abondante antalgique IV imposant un ou irrigation geste vésicale chirurgical nécessaire Douleur sévère altérant l’activité quotidienne Tableau 5 : Grading CTCAE version 4.0 des toxicités présentées par les patients après réirradiation par CyberKnife ____ 18 Grade 5 Décès Décès LEROY Thomas VII. Matériels et méthodes Méthodologie statistique L’étude statistique a été réalisée par l’unité de biostatistique du Centre Oscar Lambret. Les caractéristiques des patients sont présentées avec les méthodes classiques de la statistique descriptive : fréquences et % pour les variables catégorielles ; médianes, valeurs extrêmes, moyennes et écarts-types pour les variables continues. La survie globale et la survie sans récidive sont estimées par la méthode de Kaplan-Meier en tenant compte des délais depuis la date de début de radiothérapie Cyberknife. La survie globale est calculée en considérant le temps jusqu’au décès, les patients en vie sont censurés à la date des dernières nouvelles. La survie sans récidive est calculée en considérant le temps jusqu’à la récidive toute cause ou jusqu’au décès, les patients vivants sans récidive toute cause sont censurés à la date des dernières nouvelles La survie sans récidive locale est calculée en considérant le temps jusqu’à la récidive locale ou jusqu’au décès, les patients vivants sans récidive locale sont censurés à la date des dernières nouvelles. L’étude de facteurs prédictifs sur la survie sans récidive a été analysée avec le modèle de Cox. La corrélation entre le volume de la vessie et les grades de toxicités urinaires est étudiée avec le test non paramétrique de Wilcoxon. Le seuil de significativité est fixé à p<0.05. Le logiciel utilisé est Stata v11.2 (StataCorp. 2009. Stata Statistical Software: Release 11. College Station, TX: StataCorp LP). ____ 19 LEROY Thomas Résultats RESULTATS I. Descriptif de la population 23 patients ont été inclus dans cette étude. A. Maladie initiale Les caractéristiques tumorales lors du traitement initial sont présentées dans le Tableau 6 19 patients ont été traités par radiothérapie externe et 4 patients par curiethérapie. La dose médiane de radiothérapie externe délivrée était de 75,6 Gy (70-75,6). Il persistait des toxicités du premier traitement chez 11 patients : 7 toxicités de grade 1 et 4 toxicités de grade 2 qui sont également détaillées dans le tableau 6. Le PSA Nadir médian était de 0,2 ng/ml (0-2,8). Maladie initiale T1: 7 (30.4%) T2: 8 (34.8%) T3: 7 (30.4%) NA: 1 (4.3%) 10.38 ng/ml (2.34-57) 5: 1 (4.3%). 6: 5 (21.7%). 7: 13 (56.5%). 9 :1 (4.3%) NA: 3 (13%) Stade T PSA médian Gleason Traitement initial Radiothérapie externe Hormonothérapie associée Dose médiane (Gy) (intervalle) Curiethérapie à bas débit de dose 19 (83%) 11 (47,8%) 75.6 (70-75.6) 4 (17%) Oui : 11 Grade 1 : 5 cystites et 2 Toxicités résiduelles du rectites traitement Grade 2 : 3 cystites et 1 rectite Non : 12 Tableau 6 : Caractéristiques de la tumeur prostatique et du traitement initial ____ 20 LEROY Thomas Résultats B. Récidive L’âge médian des patients lors de la récidive était de 70 ans (58-82) L’intervalle médian par rapport au premier traitement était de 65 mois (28-150). La récidive a été diagnostiquée selon les critères de Phoenix chez 21 patients et chez 3 patients suite à des élévations successives de PSA, mais n’atteignant pas le seuil de nadir+ 2 ng/ml. La récidive a été confirmée par biopsies chez 19 patients (83%). Les 3 récidives ne répondant pas aux critères de Phoenix ont été confirmées histologiquement. Les biopsies montraient un envahissement bilatéral et unilatéral chez 10 et 9 patients respectivement. Une IRM prostatique a été réalisée chez l’ensemble des patients et montrait un envahissement unilatéral chez 12 patients (52,2%), un envahissement bilatéral chez 10 patients (43%) et une absence d’envahissement décelable chez 1 patient. Il existait à la récidive une effraction extracapsulaire chez 11 patients (47%) sur l’IRM. Une TEP choline a également été pratiquée chez 21 patients (91,3%). Celle-ci permettait de mettre en évidence la récidive locale chez 15 patients. Aucune métastase n’était mise en évidence. Le PSA médian à la récidive était de 4,03 ng/ml (Intervalle : 0,40-11,71) Une hormonothérapie courte a été instaurée chez 10 patients, 4 patients étaient déjà traités pour leur récidive. Au total, 14 patients (61%) étaient sous hormonothérapie lors de l’irradiation. Le PSA médian prétraitement était de 2,5 ng/ml (0-11,7). Cette valeur prend en compte la diminution du PSA chez les patients chez lesquels une hormonothérapie pré-CyberKnife a été instaurée. 19 patients ont reçu une irradiation toto-prostatique, 1 une irradiation hémiprostatique et 3 un traitement focal. ____ 21 LEROY Thomas II. Résultats Efficacité du traitement A. Résultats dosimétriques Les résultats dosimétriques de couverture des volumes cibles sont présentés dans le tableau 3. Résultats dosimétriques Médiane (range) Traitement toton=19 prostatique PTV volume (cm3) 48 (16-131) PTV D98 (Gy) 30.4 (8.7-36) PTV D95 (Gy) 32.5 (13-36.5) PTV D50 (Gy) 38.3 (35.2-40.2) PTV D2 (Gy) 42.9 (39.3-46.9) CTV volume (cm3) 29.5 (6-87.2) CTV D98 (Gy) 35.8 (11.1-37,7) CTV D95 (Gy) 36.3 (15.6-38.3) CTV D50 (Gy) 38.8 (36.2-41) CTV D2 (Gy) 42.2 (39.38-47.27) Traitement n=1 hémiprostatique PTV volume (cm3) 34.1 PTV D98 (Gy) 14.83 PTV D95 (Gy) 22.5 PTV D50 (Gy) 39.67 PTV D2 (Gy) 43.79 CTV volume (cm3) 22.8 CTV D98 (Gy) 21 CTV D95 (Gy) 27.78 CTV D50 (Gy) 40.41 CTV D2 (Gy) 43.97 Traitement focal n=3 GTV volume (cm3) 3.7(0.6-6.9) GTV D98 (Gy) 37.6 (37.58-37.71) GTV D95 (Gy) 38.1 (37.99-38.16) GTV D50 (Gy) 39.77(39.32-40.23) GTV D2 (Gy) 41.2(41.19-41.22) Tableau 7 : Résultats dosimétriques de couverture des volumes cibles. ____ 22 LEROY Thomas Résultats B. Résultats cliniques Après traitement, une baisse du PSA a été observée chez 19 patients (82,6%) par rapport au PSA prétraitement. Le nadir médian était de 0,33 ng/ml et était obtenu après une médiane de 8 mois après le traitement. Ce nadir médian était de 0,29 ng/ml chez les malades ayant eu une hormonothérapie et de 0,42 chez les malades sans hormonothérapie Après un suivi médian de 22,6 mois (IC95% 15-24 mois), on observait 9 récidives dont 5 récidives locales, 2 récidive ganglionnaire, 1 récidive métastatique et 1 récidive biochimique dont le site de récidive n’a pu être mis en évidence. Cela correspond respectivement à 12 et 24 mois à un taux de survie sans récidive de 86% IC95%(62-95%) et 54% IC95%(25-76%) pour une survie sans récidive médiane de 27 mois Les taux de survie sans récidive locale à 1 et 2 ans étaient respectivement de 100% et 76% IC95%(41-92%) pour une survie sans récidive locale médiane de 41 mois. Les courbes de survies sans récidive et sans récidive locale sont présentées sur la Figure 6A et 6B Au cours du suivi, nous n’avons observé aucun décès. Au total, 4 patients sur 14 ayant eu une hormonothérapie courte ont récidivé (2 récidives locales et 2 métastatiques) contre 5 sur 9 n’en ayant pas eu (3 récidives locales, 1 ganglionnaire et 1 métastatique) Sur les 3 patients ayant eu un traitement focal, 2 ont présenté une récidive : 1 récidive locale et 1 récidive de site inconnu. Du fait du faible nombre de patients et du nombre de récidives, aucun facteur pronostique n’a pu être mis en évidence ____ 23 LEROY Thomas Résultats Survie sans récidive avec IC 95% associé 1 .9 .8 Probabilité .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 0 12 Nombre d événements 23 16 A 24 36 48 6 1 0 Mois Survie sans récidive locale avec IC 95% associé 1 .9 .8 Probabilité .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0 0 B 12 24 36 48 8 2 0 Mois Nombre d événements 23 18 Figure 6: Courbe de survie sans récidive (Figure 5A) et sans récidive locale (Figure 5B) ____ 24 LEROY Thomas III. Résultats Tolérance du traitement A. Résultats dosimétriques Les doses aux organes à risque sont présentées dans le tableau. Dans 47,8% des cas les V12 rectum et vessie ont été dépassés par rapport à la contrainte de planification. Organes à risques Dmax rectum (Gy) D2cc rectum V12 rectum (%) V27 rectum (cm3) Dmax vessie (Gy) D5cc vessie (Gy) V12 vessie (%) n=23, Médiane (intervalle) 34.8(6.8-42.26) 23.83 (4-36.3) 18.8 (0-66,7) 1.3 (0-14.7) 36.2 (15.9-41.9) 25.3 (6.7-37.4) 14.6 (0,1-59,8) Contrainte non respectée 11/23 (47,8%) 6/23 (26%) 11/23 (47,8%) V27 vessie (cm3) 3.2(0-26.8) 9/23 (39,1%) Tableau 8 : Résultats dosimétriques de dose aux organes à risque. Dmax : dose maximale, Dxcc dose maximale reçue par xcm3 du volume considéré, B. Toxicités Le traitement a été globalement bien toléré. Aucune toxicité de grade 4 ou 5 n’a été observée. Deux patients ont présenté des toxicités de grade 3 (deux cystites et une névralgie pudendale après résection trans-urétrale). Au vu du faible nombre de patients et du faible nombre de toxicités, nous n’avons pas pu mettre en évidence de corrélation entre des paramètres dosimétriques et la survenue de toxicités. Toxicités Grade 1 Cystite Dysurie Urétrite Rectite Grade 2 Dysurie Rectite Cystite Sténose urétrale Grade 3 Cystite Névrite n (%) 13 (56.5%) 9 (41%) 1 (4.3%) 1 (4.3%) 2 (8.7%) 9 (39.1%) 1 (4.3%) 2 (8.7%) 4 (17.4%) 2 (8.7%) 3 (13%) 2 (8.7%) 1 (4.3%) Tableau 9 : Toxicités présentées au cours du suivi. ____ 25 LEROY Thomas Discussion DISCUSSION I. Efficacité et tolérance Notre étude retrouve à 2 ans un taux de survie sans récidive locale de 76% à 2 ans et sans récidive de 54%. Ces taux sont comparables avec ceux obtenus avec les autres traitements locaux de rattrapage tels que la curiethérapie. Il n’y a à l’heure actuelle que deux autres séries publiées de réirradiation par radiothérapie stéréotaxique. L’étude de Jereczek-Fossa et al. rapporte des taux de contrôle moins élevés avec une dose de 30 Gy en 5 fractions (54). En effet, un tiers des patients ont présenté une récidive biochimique précoce. À l’inverse, Fuller et al. obtiennent un taux de survie sans récidive biochimique de 82% à 2 ans avec une dose de 34 Gy en 5 fractions avec une prescription HDR-Like. Le fait d’utiliser ce type de prescription implique des doses bien plus élevées en intra prostatique (39). Bien qu’il ne s’agisse que de petites séries et qu’elles ne soient pas directement comparables entre elles, cela suggère un intérêt à utiliser des doses plus élevées. Cependant, il serait actuellement très compliqué de l’affirmer au vu des incertitudes liées à l’α/β prostatique et à la radiobiologie encore mal connue des doses par fraction supérieures à 6 Gy. De plus, 10 patients de notre cohorte présentaient une invasion extracapsulaire ce qui peut également expliquer nos résultats. Les récentes études dans le traitement initial du cancer de prostate par stéréotaxie montrent cependant qu’une dose supérieure est nécessaire afin d’assurer le contrôle de la maladie. Néanmoins, l’augmentation de la dose au volume cible suggère une augmentation de la dose aux organes à risque et donc un risque potentiel de toxicités. La réirradiation par CyberKnife a été globalement bien tolérée dans notre série. Seuls 2 patients ont présenté des toxicités de grade 3, ce qui équivaut à un taux de toxicités de grade 3 de 8,6%. Bien qu’il soit difficile de comparer les toxicités décrites dans des séries avec de faibles effectifs, ce taux est comparable avec les 7% de toxicités de grade supérieur ou égal à 3 retrouvé dans la série de Fuller. Le fait que les taux de toxicités soient similaires alors que nous prescrivions une dose moins élevée peut être lié au fait que nous avons appliqué une marge de PTV au volume prostatique afin de prendre en compte les incertitudes. En effet bien que la précision du CyberKnife soit sur fantôme inframillimétrique, il existe des incertitudes liées notamment à la position de la prostate entre deux acquisitions d’images. Nous pensons qu’il est nécessaire d’appliquer une marge de PTV au volume prostatique de l’ordre de 2mm afin de prendre en compte ces incertitudes. Cependant, cela entraîne une augmentation du volume traité et donc un risque de toxicité plus important. D’autre part dans notre série, 47% des patients étaient classés T3 en IRM ce qui impliquait un volume de traitement plus conséquent. ____ 26 LEROY Thomas Discussion Les contraintes aux organes à risque n’ont ainsi pu être respectées dans environ 40% des cas. Ces contraintes sont empiriques et ont été fixées à partir de celles des séries de curiethérapie HDR. Au vu de la tolérance du traitement et l’impossibilité de les respecter, il est nécessaire d’en identifier de nouvelles. D’autre part, ces résultats ont été obtenus chez des patients antérieurement traités pour la majorité avec une dose de l’ordre de 73-74 Gy. Depuis il a été montré qu’une augmentation de la dose à 76-80 Gy permettait de diminuer le taux de récidives locales. La toxicité d’une réirradiation après un traitement initial utilisant des doses plus élevées pourrait être majorée et nécessite donc d’être réévaluée. Enfin, l’urètre n’a pas été délinéé dans la majorité des cas. Deux patients ont présenté une sténose urétrale de grade 2. La question de la dose à l’urètre dans ce contexte de réirradiation est importante. Fuller et al. ont réalisé leur traitement avec une sonde urinaire en place afin de déterminer au mieux la position de l’urètre. Bien que cela permette une meilleure visualisation de l’urètre, cette attitude n’est pas dénuée de risque traumatique de l’urètre ou de risque infectieux. D’autre part, limiter la dose aux pourtours de l’urètre expose au risque de sous-traitement de foyers carcinomateux, Leibovici et al. ayant montré une invasion des 5 mm autour de l’urètre chez 65% des patients en cas de récidive après radiothérapie (11). II. Limites de l’étude La première limite de cette étude est liée à son caractère rétrospectif et au faible nombre de patients inclus rendant difficile la généralisation de ces résultats. D’autre part, l’hétérogénéité des patients inclus et des traitements réalisés interdisent toute conclusion quant à la validité de ce traitement. Cependant, la population étudiée reflète l’hétérogénéité des malades en situation de récidive et la difficulté de standardisation de ce traitement. Du fait de sa nature rétrospective, il peut exister un biais de mesure. Ce biais est relativement limité concernant l’efficacité du traitement. En effet, nous avons pu récupérer les derniers PSA et donc ne pas méconnaître de récidive biochimique. Pour l’évaluation des toxicités, il est possible que ce biais induise une sousestimation de la toxicité du traitement. Notre taux de toxicité est malgré cela comparable avec celui de l’étude de phase II de Fuller et al (39). L’évaluation des toxicités nécessite également d’être prolongée afin de ne pas méconnaître l’apparition de toxicités tardives liées à l’hypofractionnement. La publication récente de l’essai HYPRO montre en effet que l’hypofractionnement dans le traitement des cancers de prostate peut être associé à une morbidité tardive génito-urinaire plus importante (55). Cependant du fait de la balistique et du gradient de dose élevé, il est possible que celles-ci soient plus modérées en stéréotaxie. L’essai CHiiP récemment publié ne retrouvait pas d’augmentation des toxicités tardives avec un hypofractionnement modéré et un suivi médian de 50 mois. L’hétérogénéité de notre série est liée au type de traitement utilisé. Le protocole a été adapté au cas par cas, notamment en cas d’impossibilité de respecter les contraintes aux organes à risque. Ainsi dans 47% des cas les contraintes n’ont pas été respectées et dans d’autres cas le PTV a été dégradé ou un traitement focal a été réalisé. Sur 3 patients ayant eu un traitement focal, deux ont récidivé. Nous n’avons pas mis en évidence d’association statistiquement significative entre le type de traitement et le contrôle biochimique bien que cela soit probablement lié au faible nombre de patients inclus. Le risque de sous estimation de la pathologie néoplasique ____ 27 LEROY Thomas Discussion à la récidive va à l'encontre du traitement focal. Cela est d’autant plus vrai que chez les patients biopsiés, 10 patients (53%) avaient un envahissement prostatique bilatéral et que l’IRM ne montrait chez 5 de ces patients qu’une atteinte unilatérale. D’autre part, il est à ce jour impossible de déterminer le foyer carcinomateux qui sera à l’origine de la dissémination métastatique secondaire et donc de sélectionner le foyer à traiter. Liu et al. ont en effet montré que la dissémination prostatique était clonale et Haffner et al. ont rapporté le cas d’un patient dont le clone à l’origine de la dissémination métastatique était un microfoyer de score de Gleason 6 (56,57). Sur les critères d’agressivité usuellement admis, on ne peut donc proposer un traitement focal et il est nécessaire d’obtenir d’autres types de biomarqueurs afin de pouvoir l’envisager. Le deuxième défaut d’uniformisation dans notre série est la prescription d’une l’hormonothérapie courte avant la réirradiation. Cette hormonothérapie a plusieurs objectifs : réduire le volume prostatique, diminuer la prolifération tumorale et agir en synergie avec la radiothérapie. Bien que cette synergie ait été montré avec un fractionnement conventionnel, elle n’a pas été étudiée avec des plus hautes doses par fraction. Néanmoins les récents résultats de l’essai TOAD suggèrent qu’une introduction précoce de l’hormonothérapie pour une récidive après radiothérapie peut avoir un impact un terme de survie globale. Ces résultats concernent cependant des maladies plus agressives mais plaident pour une intervention précoce à la récidive biochimique et incitent donc à réaliser un traitement local s’il est possible (35). III. Perspectives La stéréotaxie prostatique s’implante rapidement. Un récent rapport montre qu’alors qu’en 2004 moins d’1% des patients étaient traités par stéréotaxie pour un cancer de prostate aux USA, en 2012 ce sont 8,8% des patients atteints d’un adénocarcinome de bas risque qui le sont (58). La stéréotaxie a l’avantage sur les autres techniques de rattrapage de ne pas nécessiter d’intervention au bloc opératoire et de faire partie de la future formation initiale des Oncologues radiothérapeutes. Elle se positionne donc comme la technique de rattrapage après radiothérapie la plus facilement diffusable. Nos résultats préliminaires montrent que ce traitement est faisable et bien toléré. Néanmoins il ne s’agit que d’une série rétrospective avec un faible effectif, il est nécessaire de valider ces résultats dans un essai prospectif. Un PHRC a été obtenu dans ce but. ____ 28 LEROY Thomas Conclusion CONCLUSION La réirradiation par radiothérapie stéréotaxique par CyberKnife est un traitement efficace et dont la tolérance semble acceptable dans le traitement des récidives de cancers intra-prostatiques. Ces résultats nécessitent d’être confirmés dans un essai prospectif. Un PHRC a été obtenu et sera prochainement mis en place dans ce but. ____ 29 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-tieulent J, Jemal A. Global Cancer Statistics, 2012. 2015;0(0):1 22. Cowppli-Bony A, Uhry Z, Remontet L, Guizard A-V, Voirin N, Monnereau A, Bouvier A-M, Colonna M, Bossard N, Woronoff A-S GP. Survie des personnes atteintes de cancer en France métropolitaine 1989-2013 - Partie 1 : tumeurs solides. SaintMaurice; 2016. Salomon L, Bastide C, Beuzeboc P, Cormier L, Fromont G, Hennequin C, et al. [CCAFU Recommendations 2013: Prostate cancer]. Prog Urol. nov 2013;23 Suppl 2:S69-101. Tuppin P, Samson S, Fagot-Campagna A, Lukacs B, Alla F, Paccaud F, et al. Prostate cancer outcomes in France: treatments, adverse effects and two-year mortality. BMC Urol. janv 2014;14:48. Eastham JA, Kattan MW, Groshen S, Scardino PT, Rogers E, Carlton CE, et al. 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