Diapositives présentées

La tanespimycine (17-AAG), un inhibiteur de
HSP90, protège la niche intestinale et inhibe
la maladie du greffon contre l’hôte
Evelyne KOHLI
UMR INSERM U866
Equipe Carmen Garrido « HSP-Pathies »
ANP Evelyne Kohli 30 septembre 2015
HSP90

L’allogreffe de cellules souches hématopoiétiques
Greffe de cellules souches hématopoiétiques d’un donneur à un
receveur malade après conditionnnement
Stratégie thérapeutique en augmentation (donneurs non apparentés)
Hémopathies malignes
Une des complications majeures : maladie du greffon contre l’hôte, GvH
(Graft vs Host): environ 40% des patients
ANP Evelyne Kohli 30 septembre 2015
Nombre d’allogreffes de CSH
selon le type de donneur

La GvH aiguë et la GvL (Graft vs Leukemia)
ANP Evelyne Kohli 30 septembre 2015
GvH
GvL
GvL
GvL
GvL
Cellule
de l’hôte
Lymphocyte T
alloréactif
Lymphocyte T
Tumeur-réactif
Lymphocyte T
alloréactif
Lymphocyte T
Tumeur-réactif
Cellule
tumorale
de l’hôte
Peau
Intestin
Foie
La barrière intestinale
altérée par le
conditionnement et la GvH
joue un rôle critique dans la
physiopathologie:
initiation et aggravation
Greffon

1-Les HSP90 sont indispensables à la
bonne conformation de protéines
impliquées dans l’activation des
lymphocytes T
2-Induit l’épissage transitoire de XBP-1,
facteur de transcription -clé dans la
réponse au stress du RE
dans les cellules de myélome
Or
- XBP-1 est indispensable aux cellules de
Paneth (Kaser 2008)
- Les cellules de Paneth sont détruites
dans la GvH (Eriguchi 2012)
ANP Evelyne Kohli 30 septembre 2015
Pourquoi s’intéresser à la tanespimycine (17-AAG),
un inhibiteur de HSP90, dans la GvH aiguë
17-AAG
XATP

Approche méthodologique
ANP Evelyne Kohli 30 septembre 2015
In vivo
Modèle de GvH
In vitro
Cocultures
•Cellules intestinales (4.1 IEC)
+
•lymphocytes T CD8 activés
Ex vivo
Organoïdes
intestinaux
•Organoïdes
intestinaux
•Cultures 3D de
cryptes de souris
en Matrigel
•Sato et al.20
Allo
BM
Syn
Moelle osseuse +
Ly T
Moelle osseuse
Moelle osseuse +
Ly T
Sato, 2013