BARBIN Laetitia - Service Central d`Authentification Université de

i
UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE MEDECINE
PLASTICITE DU CORTEX MOTEUR AU DEBUT DE LA
MALADIE DE PARKINSON ET AU STADE DES
DYSKINESIES: ETUDE EN STIMULATION MAGNETIQUE
TRANSCRANIENNE.
THESE DE DOCTORAT
Ecole Doctorale CHIMIE BIOLOGIE
Discipline : Biologie Humaine
Spécialité : Neurosciences
présentée
et soutenue publiquement par
BARBIN Laetitia
Le 4 juin 2008, devant le jury ci-dessous
Président Mr. PEREON Yann PU-PH, Université de Nantes
Rapporteur Mme MEUNIER. Sabine Directeur de recherche, INSERM U731
Rapporteur Mr. DEFEBVRE Luc PU-PH, Université de Lille
Examinateur Mr. BURBAUD Pierre PU-PH, Université de Bordeaux
Examinateur Mr. DERKINDEREN Pascal PU-PH Université de Nantes
Directeur de thèse Mr. DAMIER Philippe PU-PH Université de Nantes

i
RESUME
Le système nerveux central possède une capacité adaptative qui pourrait s’exprimer de façon
bénéfique ou non, à différents stades évolutifs de la maladie de Parkinson. Au stade initial, elle pourrait
compenser, au moins un temps, les conséquences de la dénervation dopaminergique. A un stade plus
tardif, elle pourrait participer à la genèse des dyskinésies. Cette thèse se propose de mettre en
évidence ces mécanismes adaptatifs en évaluant l’excitabilité corticale motrice par stimulation
magnétique transcrânienne à deux stades évolutifs de la maladie. 1) A un stade précoce, avec pour
hypothèse l’existence de mécanismes de compensation au niveau de l’hémisphère cérébral
asymptomatique (HA). A ce stade, l’asymétrie motrice ne se reflète pas dans l’excitabilité. L’inhibition
précoce tend à être moindre dans HA, moins sensible au traitement dopaminergique, que chez les
sujets témoins tandis que l’excitabilité de l’hémisphère symptomatique (HS) se comporte normalement,
suggérant de possibles mécanismes de compensation. La facilitation tardive pourrait être précocement
altérée avant même l’apparition des signes moteurs, les différents circuits testés pouvant avoir une
sensibilité différente selon le niveau de dénervation. 2) A un stade évolué, avec pour hypothèse
l’existence d’une plasticité défavorable chez les patients dyskinétiques. La lévodopa, en dépit d’un
bénéfice moteur équivalent chez les patients dyskinétiques ou non, n’aurait pas chez les patients
dyskinétiques d’effet sur l’excitabilité de certains circuits inhibiteurs qui ne pourraient donc pas jouer leur
rôle de manière efficace, libérant des programmes moteurs parasites auparavant inhibés

ii
TABLE DES MATIERES
RESUME .......................................................................................................................................................... i
Abréviations .................................................................................................................................................. vii
PROBLEMATIQUE ......................................................................................................................................... 1
PREMIERE PARTIE : INTRODUCTION ....................................................................................................... 5
CHAPITRE 1. La maladie de Parkinson ........................................................................................... 6
1.1. Epidémiologie ................................................................................................................................. 6
1.2. Les facteurs de risques .................................................................................................................. 6
1.2.1. Les facteurs environnementaux ............................................................................................. 6
1.2.2. Les facteurs génétiques ......................................................................................................... 7
1.3. Ana-pathologie ............................................................................................................................. 10
1.4. Clinique : symptômes de la MP ................................................................................................... 11
1.5. Etiopathogenèse .......................................................................................................................... 12
1.5.1. L’apoptose ............................................................................................................................ 13
1.5.2. Stress oxydatif ...................................................................................................................... 14
1.5.3. Le complexe I........................................................................................................................ 15
1.5.4. Le rôle du système Ubiquitine protéosome ......................................................................... 16
1.6. Les noyaux gris centraux ............................................................................................................. 18
1.6.1. Anatomie descriptive ............................................................................................................ 19
1.6.1.1. Le striatum ..................................................................................................................... 19
1.6.1.2. Le Globus Pallidus ........................................................................................................ 24
1.6.1.3. La Substance noire ....................................................................................................... 25
1.6.1.4. Le noyau sous thalamique............................................................................................ 26
1.6.1.5. Le noyau pédonculopontin ........................................................................................... 26
1.6.1.6. Le thalamus moteur ...................................................................................................... 26
1.6.2. Les Connexions des noyaux gris centraux.......................................................................... 27
1.6.2.1. Connexions du striatum (Figure 1.8)............................................................................ 27
1.6.2.2. Connexions du Globus Pallidus (Figure 1.10) ............................................................. 31
1.6.2.3. Connexions de la substance noire ............................................................................... 33
1.6.2.4. Connexions du noyau sous thalamique (Figure 1.11)................................................. 34
1.6.2.5. Connexions du noyau pedonculopontin ....................................................................... 35
1.6.3. Organisation fonctionnelle des noyaux gris centraux ......................................................... 36
1.6.3.1. Le modèle convergent .................................................................................................. 36
1.6.3.2. Le modèle parallèle....................................................................................................... 37
1.6.3.3. Modèle classique .......................................................................................................... 39
1.6.3.4. Le modèle classique remis en cause. .......................................................................... 41
1.6.3.5. Réévaluation du modèle ............................................................................................... 43
1.7. Les dyskinesies dopa-induites : de la lune de miel aux complications motrices....................... 44
1.7.1. Evolution de la réponse à la L-dopa .................................................................................... 45
1.7.2. Les facteurs de risque des dyskinésies ............................................................................... 47
1.7.2.1. Pureté de la lésion. ....................................................................................................... 47
1.7.2.2. Sévérité de la lésion...................................................................................................... 48
1.7.2.3. Age de début de la maladie .......................................................................................... 48
1.7.2.4. Durée et dose du traitement ......................................................................................... 48
1.7.3. La physiopathologie des dyskinésies : Des mécanismes encore mal connus. ................. 49

iii
1.7.3.1. Métabolisme de la dopamine ....................................................................................... 49
1.7.3.2. Hypothèses physiopathologiques ................................................................................ 52
1.7.4. Modèle anatomo-fonctionnel des DDI. ................................................................................ 58
1.7.5. Conclusion ............................................................................................................................ 60
CHAPITRE 2. La plasticité cérébrale et la Maladie de Parkinson ................................................. 61
2.1. Le concept de plasticité ............................................................................................................... 61
2.1.1. Généralité-définition ............................................................................................................. 61
2.1.2. Les modèles de la restauration de fonction ........................................................................ 62
2.1.3. Bases anatomo-fonctionnelles de la restauration de fonction ............................................ 64
2.1.3.1. La régénérescence nerveuse ....................................................................................... 64
2.1.3.2. Dérépression synaptique ou le réveil de synapses silencieuses ............................... 65
2.1.3.3. Hypersensibilité de déafférentation .............................................................................. 66
2.1.4. Bases cellulaires de la neuroplasticité................................................................................. 66
2.1.4.1. Modification de l’efficacité synaptique.......................................................................... 66
2.1.4.2. Plasticité synaptique au sein du STR .......................................................................... 67
2.1.4.3. Le rôle de la DA et des autres neuromédiateurs dans la PLT striatale. ..................... 69
2.2. Argument en faveur de l’existence de mécanismes de compensation dans la MP. ................. 72
2.2.1. Etude de la progression de la MP ........................................................................................ 72
2.2.2. Le tableau clinique initial et la dénervation associée .......................................................... 72
2.2.3. Conclusion ............................................................................................................................ 73
2.3. Compensation présymptomatique ............................................................................................... 74
2.3.1. Modifications de la transmission et de la production dopaminergique .............................. 75
2.3.1.1. La transmission volumique dopaminergique ............................................................... 75
2.3.1.2. Modification du métabolisme dopaminergique ............................................................ 76
2.3.1.3. Pattern des neurones dopaminergiques ...................................................................... 78
2.3.1.4. Conclusion ..................................................................................................................... 78
2.3.2. Optimisation de la réponse à la dopamine par les neurones striataux .............................. 79
2.3.2.1. Modification du nombre ou de la sensibilité des récepteurs ....................................... 79
2.3.2.2. Modifications structurales ............................................................................................. 80
2.3.2.3. La question des neurones dopaminergiques striataux ............................................... 81
2.3.2.4. Conclusion ..................................................................................................................... 82
2.3.3. Rôle des mécanismes non dopaminergiques ..................................................................... 82
2.3.3.1. Régulation de la Pré-proenképhaline........................................................................... 82
2.3.3.2. Rôle des voies afférentes excitatrices de la SNc ........................................................ 83
2.3.3.3. Compensation en dehors des NGC ............................................................................. 83
2.3.3.4. Conclusion ..................................................................................................................... 85
2.4. Réorganisations des circuits moteurs chez les patients symptomatiques ................................ 86
2.4.1. Modifications de l’activité corticale : apport de l’imagerie ................................................... 86
2.4.2. Modifications des représentations motrices chez les patients parkinsoniens ................... 87
2.4.3. Modifications du nombre et de la sensibilité des récepteurs D2 ........................................ 88
2.4.4. Remodelage possible des synapses ou des terminaisons synaptiques ............................ 88
2.4.5. Le possible rôle compensateur des astrocytes ................................................................... 89
2.5. La plasticité synaptique et MP ..................................................................................................... 90
2.5.1. Les conséquences de la dénervation dopaminergique sur la PLT ................................... 90
2.5.2. Modifications de l’expression génétique après la dénervation ........................................... 90
2.5.2.1. Effet de la stimulation dopaminergique sur l’expression des gènes précoces .......... 91
2.6. Réorganisations associées aux DDI ........................................................................................... 92
2.6.1. Dyskinésies et PLT ............................................................................................................... 93
2.6.1.1. Mise en évidence d’une PLT aberrante associée aux dyskinésies ............................ 93
2.6.1.2. Conclusion ..................................................................................................................... 94

iv
2.6.2. Modifications de l’expression génique ................................................................................. 95
2.6.3. Modifications de l’activité corticale liées aux DDI ............................................................... 95
CHAPITRE 3. La stimulation magnétique transcrânienne et son apport dans la maladie de
Parkinson .................................................................................................................................. 96
3.1. Le cortex moteur .......................................................................................................................... 96
3.1.1. Organisation du cortex moteur ............................................................................................. 98
3.1.2. Les cellules du cortex ......................................................................................................... 100
3.1.2.1. Les cellules pyramidales ............................................................................................ 100
3.1.2.2. Les cellules non pyramidales ..................................................................................... 101
3.1.3. Afférences et efférences du cortex moteur. ...................................................................... 102
3.2. Stimulation magnétique transcrânienne .................................................................................... 104
3.2.1. Principe ............................................................................................................................... 104
3.2.2. Mode d’action de la SMT.................................................................................................... 105
3.2.3. Sources de variation ........................................................................................................... 108
3.2.3.1. Influence de la direction du courant ........................................................................... 108
3.2.3.2. Influence de la forme de la bobine ............................................................................. 109
3.2.4. Localisation des effets de la stimulation ............................................................................ 111
3.2.5. Les paramètres mesurés.................................................................................................... 112
3.2.5.1. Tests réalisés à l’aide de choc unique ....................................................................... 113
3.2.5.2. Tests réalisés à l’aide de double choc « paired TMS » ............................................ 114
3.3. L’apport de la SMT dans la MP ................................................................................................. 118
3.3.1. Anomalies de l’excitabilité révélées dans la MP ............................................................... 119
3.3.2. L’effet des traitements antiparkinsoniens sur l’excitabilité corticale. ................................ 123
3.3.3. Etudes des connexions entres les aires motrices dans la MP ......................................... 123
3.3.4. Apport de la SMT sur le stade précoce de la MP ............................................................. 124
3.3.5. Apport de la SMTau stade des complications motrices .................................................... 126
CHAPITRE 4. Objectifs .................................................................................................................. 127
DEUXIEME PARTIE - CONTRIBUTION PERSONNELLE....................................................................... 130
CHAPITRE 5. Sujets et Méthodes ................................................................................................ 131
5.1. Population étudiée...................................................................................................................... 131
5.1.1. Critères de sélection ........................................................................................................... 131
5.1.1.1. Sujets sains ................................................................................................................. 131
5.1.1.2. Etude portant sur le début de la maladie ................................................................... 132
5.1.1.3. Etude portant sur le stade des complications motrices ............................................. 132
5.2. Matériels et techniques utilisés .................................................................................................. 132
5.2.1. Evaluations neurophysiologiques ...................................................................................... 132
5.2.1.1. Contrôle de l’activité musculaire ................................................................................ 133
5.2.1.2. Paramètres évalués .................................................................................................... 134
5.2.2. Evaluations Cliniques ......................................................................................................... 135
5.2.3. Calcul de la dose de traitement en équivalent DOPA....................................................... 136
5.2.4. Tomographie mono-photonique : Dat-SPECT .................................................................. 136
5.2.4.1. Acquisition ................................................................................................................... 136
5.2.4.2. Traitement des données ............................................................................................. 137
5.3. Analyses statistiques.................................................................................................................. 138
CHAPITRE 6. Etude de l’influence de la préférence manuelle sur l’excitabilité du cortex moteur
chez les sujets sains à l’aide de la SMT. .............................................................................................. 140
6.1. Introduction ................................................................................................................................. 140
6.2. Méthodologie .............................................................................................................................. 141