NOUVEAUX MÉDICAMENTS Principes actifs entrant

1
J. PHARM. BELG., 2000, 55, 1, 1-29 FORMATION CONTINUE
En 1999, trente-deux molécules nouvelles ont
été introduites en thérapeutique sous forme de
spécialités pharmaceutiques. Le graphique ci-
dessous montre l’évolution depuis 1989 du
nombre de principes actifs apparus pour la
première fois sur le marché belge.
AntihypertenseursAntihypertenseurs
AntihypertenseursAntihypertenseurs
Antihypertenseurs
Antagoniste du calcium
Au même titre que le vérapamil (Isoptine®), que le
diltiazem (Tildiem®) et que le bépridil (Cordium®),
les dihydropyridines font partie des antagonistes
calciques. Ces dihydropyridines vont, suite au
bloquage des canaux calciques voltage-dépendant,
réduire le calcium libre intracellulaire et donc
diminuer la contraction de la cellule musculaire lisse
et cardiaque. Leur effet se manifeste essentiellement
au niveau vasculaire.
Le chlorhydrate de lerler
lerler
lercanidipinecanidipine
canidipinecanidipine
canidipine (Zanidip®)
est la dixième dihydropyridine commercialisée
en Belgique. Comme les autres, elle est
indiquée dans le traitement de l’hypertension
essentielle faible à modérée. L’effet anti-
hypertenseur maximal peut se manifester deux
semaines après l’établissement du traitement.
L’activité antihypertensive de la lercanidipine
est due principalement à son énantiomère S.
L’association de la lercanidipine à un β-
bloquant (aténolol), un diurétique (hydro-
chlorothiazide) ou à un inhibiteur de l’enzyme
de conversion peut être bénéfique. Grâce à un
coefficient de partage membranaire élevé, elle
possède une action antihypertensive prolongée.
En raison d’un métabolisme de premier passage
relativement élevé, sa biodisponibilité absolue
après administration orale est relativement
faible. La lercanidipine est très probablement
métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et
l’association avec des inducteurs (phénytoïne,
carbamazépine, rifamicyne..), des inhibiteurs
(fluoxétine, itraconazole, kétoconazole..) ou
des substrats (diazépam, midazolam, proprano-
lol, métoprolol, amiodarone, terfénadine) de ce
cytochrome n’est donc pas recommandée. Les
effets secondaires observés (rougeurs, tachycar-
die réflexe, céphalées, œdème périphérique,
asthénie) avec la lercanidipine sont liés à ses
propriétés vasodilatatrices. Comme les autres
dihydropyridines, elle est contre-indiquée au
cours de la grossesse et de l’allaitement.
Pharmacocinétique
Tmax : 1,5 à 3 heures. T1/2 : 3 à 5 heures après
administration orale. Liaison aux protéines
plasmatiques: > 98%. La molécule mère n’est pas
retrouvée dans l’urine ou les fèces.Elle est convertie
en métabolites inactifs essentiellement au niveau
du foie. L’excrétion se fait par les voies urinaire et
fécale.
Posologie adulte
La dose quotidienne recommandée est de 10 mg
par jour administrée au moins 15 minutes avant le
repas. La posologie peut être augmentée jusqu’à 20
mg par jour en une prise pour obtenir une réponse
satisfaisante. L’effet maximal apparaît après
maximum 2 semaines de traitement. La lercanidi-
pine n’est pas recommandée en cas d’insuffisance
hépatique grave ainsi que chez les patients atteints
d’insuffisance rénale grave aiguë ayant une
clairance de la créatinine < 10 ml/min.
NOUVEAUX MÉDICAMENTS
Principes actifs entrant dans la composition de spécialités
pharmaceutiques commercialisées en 1999
J. Oslet J. Oslet
J. Oslet J. Oslet
J. Oslet 11
11
1 et B. Maser et B. Maser
et B. Maser et B. Maser
et B. Masereel eel
eel eel
eel 22
22
2
1 APB, rue Archimède 11
1000 Bruxelles
2 Département de Pharmacie,
rue de Bruxelles, 61
Université de Namur
FUNDP, 5000 Namur
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#
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année
nouvelles entités chi mi ques
lercanidipine
Zanidip°
H
N
NO2
ON
O
H3CCH3
H3CO
OCH3
CH3
CH3

2
Antihypertenseur à action centrale
Les récepteurs aux imidazolines (sous-type I1) sont
concentrés au niveau des centres vasomoteurs
sympathiques bulbaires. La fixation à ces récepteurs
entraîne une inhibition du tonus sympathique à
l’origine d’une baisse des résistances périphériques.
La moxonidinemoxonidine
moxonidinemoxonidine
moxonidine (Moxon®) est un antihyper-
tenseur à action centrale qui agit par interaction
sélective avec les récepteurs I1. Contrairement
à la clonidine, sa faible affinité pour les
récepteurs α2 respecte la sécrétion salivaire et
n’induit que très peu d’asthénie et de sédation.
Comme d’autres antihypertenseurs, la moxoni-
dine peut induire des céphalées et de l’hypoten-
sion orthostatique. La surveillance du patient
sera stricte s’il a présenté des pathologies cardio-
vasculaires telles que l’insuffisance coronarien-
ne, l’angor instable, le bloc auriculo-ventri-
culaire ou la maladie de Raynaud.
La moxonidine sera administrée sous surveil-
lance étroite lorsque le patient présente des
manifestations épileptiques, un glaucome, un
œdème angioneurotique ou la maladie de
Parkinson. La moxonidine peut potentialiser
les effets de l’alcool, des sédatifs et des
hypnotiques. Elle potentialise les effets des
autres médicaments antihypertenseurs. Lors
d’un traitement associant un β-bloquant, l’arrêt
du traitement sera d’abord réalisé avec celui-ci
pour éviter le risque d’effet rebond. En dépit
d’effet rebond répertorié, l’arrêt du traitement
doit être progressif. La moxonidine sera contre-
indiquée en cas de grossesse et d’allaitement.
Pharmacocinétique
Tmax : 0,5 à 3 heures. T1/2 : 2,3 heures après
administration orale. Liaison aux protéines
plasmatiques : 7%. La moxonidine est peu métabo-
lisée (10-20%) et ses deux métabolites principaux
sont dépourvus d’activité. Leur excrétion est
essentiellement urinaire (90%). Moins de 1% de la
dose est éliminé par les selles. La pharmacocinétique
n’est pas influencée par l’ingestion d’aliments.
Posologie adulte
La dose habituellement efficace est d’un comprimé
à 0,2 mg par jour. En cas de réponse insuffisante
après 4 semaines, la dose peut être portée à 0,4 mg
en une ou deux prises quotidiennes. Une réduction
de la dose sera de mise chez les patients souffrant
d’insuffisance rénale modérée (clairance de la
créatinine entre 30 et 60 ml/min).
Antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II
Sous l’action de l’enzyme de conversion, le système
rénine-angiotensine II aboutit à la formation
d’angiotensine II qui participe à la régulation de la
pression artérielle en accroissant le tonus vasculaire,
en stimulant la sécrétion d’aldostérone et la
libération de noradrénaline. Parmi les médicaments
susceptibles d’interférer avec ce système, il existe
d’une part les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
(IECA) tels que le captopril (Capoten®) et le
lisinopril (Zestril®). Ils préviennent la synthèse
d’angiotensine II.
D’autre part, les antagonistes des récepteurs AT1
tels que le losartan (Cozaar®), le candésartan
(Atacand®), l’irbésartan (Aprovel®) ou le valsartan
(Diovane®) s’opposent à la fixation de l’angiotensine
II à son récepteur. Toutes ces substances sont
utilisées dans le traitement de l’hypertension.
L’ éprépr
éprépr
éprosarosar
osarosar
osartantan
tantan
tan (Epratenz®, Teveten®) et le
telmisartelmisar
telmisartelmisar
telmisartantan
tantan
tan (Micardis®) sont deux nouveaux
antagonistes compétitifs des récepteurs AT1 de
l’angiotensine II. Ils sont préconisés dans le
traitement de l’hypertension artérielle essen-
tielle. L’arrêt du traitement par l’éprosartan ne
provoque pas d’effet rebond. L’administration
de ces antagonistes n’est pas recommandée chez
les patients souffrant d’hyperaldostéronisme
primaire, et la prudence s’impose chez ceux
qui sont atteints de sténose mitrale ou aortique.
L’administration du telmisartan n’est pas
recommandée chez les insuffisants hépatiques.
L’hydrochlorothiazide et les antagonistes
calciques potentialisent l’effet antihypertenseur
de l’éprosartan et du telmisartan. Par opposition
aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion,
l’apparition de toux semble beaucoup moins
fréquente avec les antagonistes de l’angiotensine
II. Lors de l’administration concomitante de
médicaments agissants sur le système rénine-
angiotensine-aldostérone, une surveillance de
la kaliémie est recommandée, particulièrement
chez les patients en insuffisance rénale. La
fréquence d’effets secondaires gastro-intes-
tinaux est apparue plus élevée sous telmisartan
que sous placebo.
En raison du risque de mortalité fœtale, le
telmisartan et l’éprosartan sont contre-indiqués
lors de la grossesse.
N
NH3CCl
H
N
N
N
H3CO
H
moxonidine
Moxon°
N
N
COOH
S
COOH
H3C
éprosartan
Epratenz°
Teveten°

3
Pharmacocinétique, éprosartan
Tmax : 1 à 2 heures. T1/2 : 5 à 9 heures après
administration orale. Liaison aux protéines
plasmatiques : 98%. L’absorption orale est limitée
(13%). L’excrétion se fait par voies urinaire (90%)
et fécale (7%). Il est éliminé sous forme d’acyl-
glucuronide (20%) et non-modifiée (80%).
Posologie adulte, éprosartan
La dose quotidienne recommandée est respec-
tivement de 600 mg en une prise unique. La
posologie peut être augmentée jusqu’à 800 mg par
jour en une prise pour obtenir une réponse
satisfaisante. L’effet maximal apparaît après 2 à 3
semaines de traitement. Aucun ajustement de la
dose n’est recommandé chez les patients souffrant
d’insuffisance hépatique et rénale modérée dont la
clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml/
min.
Pharmacocinétique, telmisartan
Tmax : 1 heure. T1/2 : > 20 heures après administration
orale. Liaison aux protéines plasmatiques : > 99,5%.
La biodisponibilité absolue est d’environ 50%.
Excrétion par voie biliaire essentiellement sous
forme inchangée.
Posologie adulte, telmisartan
La posologie quotidienne recommandée est
respectivement de 40 mg en une prise unique. Chez
certains patients, une dose de 20 mg peut être
suffisante. Elle peut être augmentée jusqu’à 80 mg
par jour en une prise lorsque la pression artérielle
visée n’est pas atteinte. L’effet maximal apparaît
entre 4 et 8 semaines de traitement. Aucun
ajustement de la dose n’est recommandé aux
patients souffrant d’insuffisance rénale modérée. En
cas d’insuffisance hépatique, la posologie quotidien-
ne n’excédera pas 40 mg/kg.
Anticoagulant
La prostacycline est une prostaglandine issue de la
cascade de l’acide arachidonique. Elle est produite
essentiellement par l’endothélium vasculaire et par
les cellules musculaires lisses. Sa demi-vie biologique
est de 3 minutes. La prostacycline est l’antagoniste
physiologique du thromboxane A2. Par augmenta-
tion du taux d’AMP cyclique cellulaire, elle est en
effet un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et
un vasodilatateur très puissant.
L’ époprépopr
époprépopr
époprosténolosténol
osténolosténol
osténol (Flolan®) est mieux connu sous
le nom de prostacycline ou de prostaglandine
I2. Il inhibe l’agrégation plaquettaire et agit
comme vasodilatateur artériel. Il est administré
dans l’alimentation en sang du dialyseur
comme substitut de l’héparine lors de la dialyse
rénale de patients présentant un risque
hémorragique dû à l’héparine. Il est également
préconisé en perfusion intraveineuse dans le
traitement au long cours de l’hypertension
artérielle pulmonaire primitive sévère. Les
paramètres cardio-vasculaires (tension, rythme
cardiaque…) doivent être surveillés lors du
traitement. Les effets cardiovasculaires de
l’époprosténol disparaissent 30 minutes après
arrêt de la perfusion. Un contrôle régulier des
paramètres de la coagulation est nécessaire chez
les patients traités avec des anti-inflammatoires
non-stéroïdiens ou des anti-coagulants.
L’époprosténol peut potentialiser les effets de
l’héparine.
Pharmacocinétique
T1/2 : 2 à 3 minutes après injection intraveineuse.
Son hydrolyse spontanée génère la 6-céto-PGE1 et
sa dégradation enzymatique aboutit à la formation
de 6,15-dicéto-13,14-dihydro PGF1
α
. Ces métabo-
lites sont nettement moins actifs que l’époprosténol.
Posologie adulte
4 ng.kg-1.min-1 pendant 15 minutes avant la dialyse
et ensuite dans l’alimentation artérielle du dialyseur.
Dans le traitement de l’hypertension artérielle
primitive le débit de la perfusion sera de 2 à 5 ng/
kg.min-1. La perfusion reconstituée se conserve 12
heures à 25°C.
Antiagrégant
L’activation des plaquettes mobilise à leur surface
le récepteur de la glycoprotéine GIIb/IIIa. Ce
dernier va fixer le facteur de von Willebrand, le
fibrinogène et d’autres molécules (thrombospondine
et vitronectine) proadhésives responsables de
l’agrégation plaquettaire. Ces ligands vont se fixer
au récepteur GIIb/IIIa par une séquence commune
(Arg-Gly-Asp). Les antagonistes de ce récepteur
vont donc prévenir l’agrégation plaquettaire. En
raison de la courte demi-vie de ce récepteur, la
concentration plasmatique de ces antagonistes doit
être maintenue au cours du temps.
NNCH3
CH3
N
N
COOH
CH3
telmisartan
Micardis°
HO OH
époprosténol sodique
Flolan°
O
OOC
Na+ -

4
L’ abciximababciximab
abciximababciximab
abciximab (Réopro®) est un anticorps murin
humanisé qui inhibe l’agrégation plaquettaire
par blocage du récepteur plaquettaire GIIb/IIIa.
Il est disponible sous forme injectable IV (2 mg/
ml), et réservé à un usage hospitalier.
L’abciximab est indiqué en complément de
l’héparine et de l’aspirine pour la prévention
des complications cardiaques pouvant survenir
chez les patients à haut risque lors d’une
angioplastie coronarienne transluminale sous-
cutanée (PCTA). En raison des risques de
saignements, l’abciximab est contre-indiqué
lors d’hémorragie interne en cours, de
traumatisme intracrânien ou de chirurgie
majeure récents (moins de deux mois), de
thrombocytopénie préexistante, d’accident
cérébrovasculaire au cours des deux dernières
années ou encore d’anévrisme. Le traitement
par l’aspirine sera d’au moins 300 mg par jour,
tandis que l’administration concomitante
d’héparine nécessitera une surveillance
biologique au cours de la procédure (numéra-
tion plaquettaire, temps de prothrombine,
temps de coagulation activée…). Aucune
interaction n’a été relevée en cas d’emploi
simultané de médicaments utilisés dans le
traitement de l’angine de poitrine, de l’infarctus
du myocarde ou de l’hypertension tels que les
β-bloquants, les antagonistes calciques, les
inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou les
dérivés nitrés. La complication la plus courante
consécutive à une thérapie assurée par
l’abciximab est une apparition, dans les
premières 36 heures, de saignements le plus
souvent au site d’accès artériel.
Pharmacocinétique
T1/2 : 10 à 30 minutes après injection intraveineuse.
La fonction plaquettaire est généralement rétablie
48h après injection, bien que l’abciximab reste fixé
plusieurs jours sur les plaquettes circulantes.
L’abciximab se conserve entre 2 et 8°C.
Posologie adulte
Bolus de 0,25mg/kg 10 minutes avant la PCTA, suivi
d’une perfusion continue de 12 heures à 10 µg/min.
Hypolipidémiant
La 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A
réductase (HMG-CoA réductase) est une enzyme
qui catalyse la transformation de l’HMG-CoA en
mévalonate, étape limitante dans la biosynthèse du
cholestérol. L’inhibition de cette enzyme par les
statines réduit le LDL-cholestérol et induit un
accroissement des récepteurs du LDL-cholestérol.
La cérivastatine sodiquecérivastatine sodique
cérivastatine sodiquecérivastatine sodique
cérivastatine sodique (Cholstat®, Lipobay®)
est un nouvel inhibiteur compétitif et énantio-
mériquement pur de la HMG-CoA réductase
qui trouve sa place aux cotés de l’atorvastatine
(Lipitor®), de la fluvastatine (Lescol®), de la
pravastatine (Pravasine®) et de la simvastatine
(Zocor®).
En réduisant le cholestérol intracellulaire, ces
inhibiteurs activent secondairement l’expres-
sion des récepteurs au LDL-cholestérol. Il en
résulte un accroissement de la clairance du LDL-
cholestérol, et une réduction du cholestérol total
et du cholestérol-LDL sériques. La cérivastatine
est indiquée dans le traitement de l’hyper-
cholestérolémie primaire chez les patients ne
répondant pas suffisamment à un régime
adapté. Son efficacité peut être majorée par
l’adjonction de colestyramine (Questran®) au
traitement. Comme avec les autres statines, des
élévations des taux d’enzymes hépatiques ont
été observées. Ces augmentations sont généra-
lement mineures et asymptomatiques, mais elles
nécessitent un suivi hépatique particulièrement
chez les patients présentant des taux élevés de
transaminases (ALAT, ASAT), des antécédents
de maladie hépatique ou d’alcoolisme. La
cérivastatine peut également être responsable
de myopathie et de myalgie avec élévation de la
créatinine phosphokinase (CPK). Le cholestérol
et ses intermédiaires de synthèse intervenant
dans la biosynthèse des stéroïdes, les statines
sont contre indiquées chez la femme enceinte
et chez celles qui allaitent. L’administration
concomitante d’érythromycine, d’itraconazole et
de ciclosporine doit se faire avec prudence en
raison de la voie de métabolisation de la
cérivastatine (cytochrome P450 3A4). En raison
de troubles de la concentration, la cérivastatine
sera administrée le soir.
Pharmacocinétique
Tmax : 2 à 3 heures après administration orale. T1/2 : 2
à 3 heures après administration orale. Liaison aux
protéines plasmatiques : 99,1-99,5%. La biodisponi-
bilité absolue de la cérivastatine après adminis-
tration orale est de 60%. L’excrétion se fait par voies
fécale (70%) et urinaire (30%) sous forme de méta-
bolites actifs synthétisés sous l’action du cytochrome
CYP3A4 notamment. L’ingestion de nourriture ne
modifie pas les paramètres pharmacocinétiques.
Posologie adulte
La dose quotidienne recommandée est de 0,1 mg en
une prise unique le soir. A intervalles d’au moins 4
semaines, la posologie peut-être augmentée par
pallier de 0,1 mg sans dépasser 0,3 mg/jour. La
réponse au traitement apparaît deux semaines après
l’établissement du traitement, et elle est maximale
après 4 semaines. Lors d’insuffisance rénale, le
traitement démarrera à 0,1 mg/jour et ne dépassera
pas 0,2 mg/jour.
N
CH3CH3
CH3 H3C
F
O
OH
HO
H3COH
O
cerivastatine
Cholstat°
Lipobay°

5
Antiasthmatique
L’asthme représente une pathologie très répandue
(1-5% de la population) et se traduit par une
diminution du calibre des voies respiratoires.
L’arsenal thérapeutique disponible pour le traite-
ment de cette maladie est constitué d’une part des
médicaments relaxant directement la musculature
lisse bronchique tels que les β
2-mimétiques
(salbutamol, fénotérol…), les anticholinergiques
(bromures d’oxitropium et d’ipratropium), la
théophylline et ses dérivés. L’autre catégorie de
médicaments comprend les corticostéroïdes
(béclométhasone, budésonide…), les antihistamini-
ques H1 (kétotifène, oxatomide), et le cromoglycate
sodique, inhibiteur de la libération mastocytaire de
certains médiateurs responsables de l’asthme.
Récemment, un antileucotriène (zafirlukast) a été
commercialisé pour s’opposer aux effets broncho-
constricteurs des leucotriènes D4 et E4, libérés par
les mastocytes et les éosinophiles. Ces leucotriènes
provoquent la bronchoconstriction, la sécrétion de
mucus, et accroissent la perméabilité vasculaire.
Sauf dans le cas d’un asthme léger, les corticoïdes
constituent le traitement de base de l’asthme. Les
β
2-mimétiques à longue durée d’action, les anti-
cholinergiques et les antileucotriènes y sont souvent
associés.
Les β
2-mimétiques à courte durée d’action seront
utilisés à la demande, et en cas de nécessité.
Après le zafirlukast (Accolate®, Resma®), le
montelukastmontelukast
montelukastmontelukast
montelukast (Singulair®) est le deuxième
antagoniste des récepteurs aux leucotriènes D4
et E4 à être mis sur le marché. Il est indiqué
dans le traitement des asthmatiques chez qui
les corticoïdes et les β2-mimétiques à courte
durée d’action n’apportent pas un contrôle
clinique satisfaisant de l’asthme.
Le montelukast ne doit jamais être utilisé pour
traiter une crise d’asthme aiguë, ni être substitué
aux corticoïdes inhalés ou oraux. L’effet clinique
du montelukast s’additionne à celui des
corticostéroïdes, et provoque une réduction de
la consommation des β2-mimétiques. Utilisé
seul, le montelukast améliore la fonction
respiratoire (VEMS, DEP). Lors du traitement
par le montelukast, une réduction de la dose
orale de corticoïdes ne doit être envisagée qu’en
cas de nécessité. Les effets indésirables imputés
au montelukast sont rares et bénins (céphalées,
douleurs abdominales). Le montelukast
n’affecte pas la pharmacocinétique des autres
drogues anti-asthmatiques. En raison de son
métabolisme hépatique, l’aire sous la courbe
du montelukast est réduite de 40% chez les
sujets traités de façon concomitante par le
phénobarbital. La prudence est donc requise
lors de l’administration d’autres inducteurs
hépatiques (phénytoïne, rifampicine…).
Aucune étude contrôlée n’existe chez la femme
enceinte ou allaitant. Sauf nécessité, le
montelukast sera évité dans ces conditions.
Pharmacocinétique
Tmax : 3 heures après administration orale d’un
comprimé de 10 mg. Le Tmax est de 2 heures pour
les comprimés à croquer dosés à 5 mg. La
biodisponibilité orale est de 64% et n’est pas
influencée par la prise d’un repas standard. Le
montelukast est fortement lié aux protéines (>99%).
Les cytochromes P450 3A4, 2A6 et 2C9 sont
impliqués dans son métabolisme. Le montelukast et
ses métabolites sont excrétés presqu’exclusivement
par voie biliaire.
Posologie adulte
A partir de 15 ans, la posologie est de 10 mg par
jour au coucher. Des comprimés à croquer de 5 mg
sont disponibles pour les enfants (6 à 14 ans). Aucun
ajustement de la posologie n’est nécessaire chez le
sujet âgé, l’insuffisant rénal ou hépatique léger à
modéré. Aucune donnée n’est disponible chez les
patients en état d’insuffisance hépatique sévère.
Hypnotique
L’insomnie affecte un nombre important de
personnes. On estime, par exemple, que 30 à 35%
de la population adulte américaine présentent,
chaque année, un problème d’insomnie et 10 à 15%
jugent leur insomnie sérieuse ou chronique. La
prévalence est encore supérieure parmi les personnes
âgées.
En cas d’insomnie, il importe de rechercher en
premier lieu les facteurs qui en sont la cause. Des
mesures comportementales peuvent améliorer
nettement la situation; une psychothérapie peut être
indiquée. Le traitement médicamenteux fait
largement appel aux benzodiazépines.
Toutes les benzodiazépines possèdent des propriétés
anxiolytiques, hypnosédatives, myorelâchantes et
anticonvulsivantes; elles résultent de la potentia-
lisation des effets de l’acide γ-aminobutyrique
(GABA), le plus important neurotransmetteur
inhibiteur du SNC.
Elles se lient à des récepteurs hautement spécifiques,
fonctionnellement couplés au récepteur GABAA., les
récepteurs BZ ou récepteurs ω . Deux sous-types en
ont été identifiés, les récepteurs ω
1 et
ω
2; les premiers
sont localisés dans les zones du cerveau intéressant
la sédation; il y a une forte concentration des seconds
dans les zones intéressant les fonctions cognitives,
N
SCOO
- Na+
CH3
HO
H3C
montelukast
Singulair°