RESUME DES CARACTERISTIQUES DU
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RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque flacon contient 6 mg/ml de solution à diluer pour perfusion. Un flacon contient 5 ml de paclitaxel (correspondant à 30 mg de paclitaxel). Un flacon contient 16,7 ml de paclitaxel (correspondant à 100 mg de paclitaxel). Un flacon contient 25 ml de paclitaxel (correspondant à 150 mg de paclitaxel). Un flacon contient 50 ml de paclitaxel (correspondant à 300 mg de paclitaxel). Un flacon contient 100 ml de paclitaxel (correspondant à 600 mg de paclitaxel). Excipients : Ethanol anhydre, 393 mg/ml (49,7 % [v/v]) Ricinoléate de macrogoglycérol, 530 mg/ml Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion. Solution transparente, légèrement jaunâtre. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Cancer de l’ovaire : En chimiothérapie de première ligne, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement du cancer de l’ovaire avancé ou résiduel (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine. En chimiothérapie de deuxième ligne, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement du cancer de l’ovaire métastatique après échec d’un traitement conventionnel à base de platine. Cancer du sein : En traitement adjuvant, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire après une chimiothérapie par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le traitement adjuvant par Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être envisagé comme alternative à une prolongation de la chimiothérapie AC. Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastasique soit en association avec une anthracycline chez les patients candidats au traitement par une anthracycline, soit en association avec le trastuzumab, chez les patients présentant une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) de niveau 3+ à l’immunohistochimie et pour lesquels une anthracycline n’est pas adaptée (voir rubriques 4.4 et 5.1). En monothérapie, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique chez les patients n’ayant pas répondu ou qui ne sont pas candidats à un traitement conventionnel à base d’anthracycline. Cancer bronchique non à petites cellules avancé : Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie et/ou à une radiothérapie à visée curative. Sarcome de Kaposi associé au SIDA : Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est indiqué dans le traitement du sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA avancé après échec d’un traitement par une anthracycline liposomale. Des données d’efficacité limitées étayent cette indication ; une synthèse des études importantes est présentée à la rubrique 5.1. 4.2 Posologie et mode d'administration Avant l’administration de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml, tous les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H2, par exemple : Paclitaxel, solution pour perfusion, doit être dilué avant utilisation (voir rubrique 6.6) et ne doit être administré que par voie intraveineuse. Administration avant Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml Médicament Dose Dexaméthasone 20 mg par voie orale* ou Voie orale : IV environ 12 heures et 6 heures ou Voie IV : 30 à 60 minutes Diphenhydramine** 50 mg par voie IV 30 à 60 minutes Cimétidine ou 300 mg par voie IV 30 à 60 minutes Ranitidine 50 mg par voie IV * 8 - 20 mg dans le traitement du SK ** ou antihistaminique équivalent, par exemple chlorphéniramine Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm (voir rubrique 6.6). Chimiothérapie de première ligne du cancer de l’ovaire : Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, l’association de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml et de cisplatine est recommandée. Deux posologies de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml sont recommandées en fonction de la durée de la perfusion : Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml 175 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 3 heures, puis cisplatine à la dose de 75 mg/m2 toutes les trois semaines, ou Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml 135 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 24 heures, puis cisplatine 75 mg/m2 avec un intervalle de trois semaines entre les cures (voir rubrique 5.1). Chimiothérapie de deuxième ligne du cancer de l’ovaire : La posologie recommandée est de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cures. Traitement adjuvant du cancer du sein : La posologie recommandée est de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines pendant quatre cures, après une chimiothérapie AC. Traitement de première ligne du cancer du sein : En cas d’association avec la doxorubicine (50 mg/m2), Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La dose recommandée de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est de 220 mg/m2 en perfusion de 3 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cures (voir rubriques 4.5 et 5.1). En cas d’association avec le trastuzumab, la dose recommandée est de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cures (voir rubrique 5.1). Les perfusions de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml peuvent commencer le lendemain de la première perfusion de trastuzumab ou immédiatement après les perfusions suivantes si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (pour des informations détaillées sur la posologie du trastuzumab, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Herceptin®). Chimiothérapie de deuxième ligne du cancer du sein : La dose recommandée est de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures, avec un intervalle de trois semaines entre les cures. Traitement du CBNPC avancé : La dose recommandée est de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures, suivie de l’administration de cisplatine à raison de 80 mg/m2, avec un intervalle de trois semaines entre les cures. Traitement du syndrome de Kaposi associé au SIDA : La posologie recommandée est de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures toutes les deux semaines. Par la suite, la posologie de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être adaptée en fonction de la tolérance du patient. L’administration de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml ne doit pas être répétée tant que le taux de neutrophiles n’est pas ≥ 1,5*109/l (≥ 1,0*109/l chez les patients présentant un SK) et le taux de plaquettes ≥ 100*109/l (≥ 75*109/l chez les patients présentant un SK). En cas de neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 0,5*109/l pendant 7 jours ou plus) ou de neuropathie périphérique sévère, la posologie doit être diminuée de 20 % pour les cycles suivants (de 25 % chez les patients présentant un SK) (voir rubrique 4.4). Enfants : La sécurité d'emploi et l’efficacité chez l’enfant (en dessous de 18 ans) n’ont pas été établies. L’utilisation du paclitaxel est donc contre-indiquée chez l’enfant. Insuffisance hépatique : Il n’existe pas de données pertinentes pour recommander des modifications de posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le paclitaxel ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Insuffisance rénale : Il n’a pas été mené d’étude chez les patients atteints d’insuffisance rénale et il n’existe donc pas de données suffisamment pertinentes pour permettre des recommandations posologiques (voir rubrique 5.2). 4.3 Contre-indications Paclitaxel Kabi 6 mg/ml est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une hypersensibilité sévère au paclitaxel ou à l’un des excipients, notamment au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4). Le paclitaxel ne doit pas être administré chez les patients ayant un taux initial de neutrophiles inférieur à 1,5*109/l (< 1,0*109/l chez les patients atteints du SK). Paclitaxel Kabi 6 mg/ml est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6). Dans le syndrome de Kaposi, Paclitaxel Kabi 6 mg/ml est également contre-indiqué chez les patients qui présentent des infections concomitantes sévères non contrôlées. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Du fait du risque de réactions d’hypersensibilité sévères, les équipements de soutien appropriés doivent être disponibles. Les patients doivent recevoir une prémédication associant des corticoïdes, des antihistaminiques et des antagonistes H2 (voir rubrique 4.2). Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être administré avant le cisplatine en cas d’association (voir rubrique 4.5). Des réactions d'hypersensibilité sévères (caractérisées par une dyspnée et une hypotension nécessitant un traitement, un angio-oedème et une urticaire généralisée) ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Ces réactions sont probablement d’origine histaminique. Les réactions d’hypersensibilité sévères imposent l’arrêt immédiat de la perfusion de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml et la mise en place d’un traitement symptomatique ; Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml ne doit pas être réadministré au patient. L’aplasie médullaire (neutropénie essentiellement) est la toxicité dose-limitante. La numération sanguine doit être contrôlée régulièrement. Le traitement ne doit pas être repris que lorsque le taux de neutrophiles est revenu à ≥ 1,5*109/l (≥ 1,0*109/l chez les patients atteints du SK) et le taux de plaquettes à ≥ 100*109/l (≥ 75*109/l dans le SK). Dans l’étude clinique du SK, la majorité des patients a reçu du facteur de croissance granulocytaire (G-CSF). De rares cas d’anomalies sévères de la conduction cardiaque ont été rapportés lors de l’administration de paclitaxel en monothérapie. En cas d’apparition d’anomalies sévères de la conduction pendant l’administration de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être placé sous monitorage cardiaque continu pendant les cures suivantes de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. Des cas d’hypotension, d’hypertension et de bradycardie, généralement asymptomatiques et ne nécessitant pas de traitement, ont été observés pendant l’administration de paclitaxel. Une surveillance fréquente des signes vitaux est recommandée, en particulier pendant la première heure de perfusion de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. Des événements cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients atteints d’un CBNPC que dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire. Un seul cas d’insuffisance cardiaque associée au paclitaxel a été rapporté dans l’étude clinique du SK associé au SIDA. La surveillance de la fonction cardiaque est recommandée lorsque Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est utilisé en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique. Chez les patients candidats au traitement par Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml dans ces associations, il convient de pratiquer un bilan cardiaque initial incluant anamnèse, examen clinique, ECG, échocardiographie et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La fonction cardiaque doit ensuite être surveillée pendant le traitement (tous les trois mois par exemple). La surveillance peut aider à identifier les patients qui développent une dysfonction cardiaque et le médecin traitant doit évaluer attentivement la dose cumulée (mg/m2) d’anthracycline administrée pour déterminer la fréquence de surveillance de la fonction ventriculaire. Si les examens indiquent une détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin traitant doit évaluer avec prudence les bénéfices cliniques de la poursuite du traitement par rapport au risque d’atteinte cardiaque, potentiellement irréversible. En cas de poursuite du traitement, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (tous les 1 ou 2 cycles). Pour plus d’informations, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Herceptin® ou de la doxorubicine. Bien que l’occurrence de neuropathie périphérique soit fréquente, elle entraîne rarement des symptômes sévères. Dans les cas sévères, il est recommandé de diminuer la dose de 20 % (25 % chez les patients atteints du SK) pour toutes les cures suivantes de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. Dans le traitement de première ligne du CBNPC ou du cancer de l’ovaire, l’incidence de neurotoxicité sévère a été plus élevée lorsque le paclitaxel était administré en perfusion de 3 heures en association avec le cisplatine qu’en cas d’administration du paclitaxel et du cyclophosphamide seuls, puis du cisplatine. Le risque de toxicité, notamment d’aplasie médullaire de grade III-IV, peut être accru chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il n’a pas été observé que la toxicité de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est majorée lorsque le médicament est administré en perfusion de 3 heures chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère. Lorsque Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est administré en perfusion plus longue, une aplasie médullaire plus sévère peut être observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter le développement d’une aplasie médullaire sévère (voir rubrique 4.2). Il n’existe pas de données pertinentes pour recommander des modifications de posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). Il n’existe pas de données chez les patients présentant une cholestase sévère avant l’instauration du traitement. Le paclitaxel ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Des précautions particulières doivent être prises pour éviter une administration intra-artérielle de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml, car des réactions tissulaires sévères ont été observées dans les études de tolérance locale chez l’animal. Des cas rares de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, notamment chez des patients qui n’avaient pas reçu d’antibiothérapie concomitante. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des diarrhées sévères ou persistantes survenant pendant ou peu après le traitement par le paclitaxel. L’association de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit l’ordre chronologique, peut contribuer au développement d’une pneumopathie interstitielle. Les hommes et femmes aptes à procréer sexuellement actifs et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel (voir rubrique 4.6). Les cas de mucosite sévère sont rares chez les patients atteints du SK. En cas de réaction sévère, la dose de paclitaxel doit être diminuée de 25 %. Ce médicament contient de l’éthanol (alcool) à 49,7 % vol., ce qui peut être nocif pour les patients alcooliques. La teneur en alcool doit être prise en compte chez les enfants et les groupes à haut risque, par exemple les patients atteints d’hépatopathie ou d’épilepsie. Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml contenant de l’éthanol (393 mg/ml), la possibilité d’effets nerveux centraux et autres doit être prise en compte. Ce médicament contient du ricinoléate de macrogolglycérol qui peut provoquer des réactions allergiques sévères. 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions La clairance du paclitaxel n’est pas modifiée par une prémédication à base de cimétidine. Dans le traitement de première ligne du cancer de l’ovaire, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être administré avant le cisplatine. Lorsque Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml est administré avant le cisplatine, son profil de tolérance est comparable à celui observé lorsqu’il est utilisé en monothérapie. Lorsque le paclitaxel a été administré après le cisplatine, les patientes ont présenté une aplasie médullaire plus sévère et la clairance du paclitaxel a été diminuée d’environ 20 %. Dans les cancers gynécologiques, l’association de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml et de cisplatine peut majorer le risque d’insuffisance rénale par rapport au cisplatine en monothérapie. L’élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être diminuée en cas d’administration rapprochée du paclitaxel et de la doxorubicine ; par conséquent, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml en traitement de première ligne du cancer du sein métastatique doit être administré 24 heures après la doxorubicine (voir rubrique 5.2). Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymes CYP2C8 et 3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Les études cliniques ont montré que le métabolisme du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel induit par le CYP2C8 est la principale voie métabolique chez l’homme. L’administration concomitante de kénotoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n’inhibe pas l’élimination du paclitaxel chez les patients ; ces deux agents peuvent donc être administrés en association sans qu’une adaptation posologique soit nécessaire. Les données complémentaires sur le potentiel d’interactions entre le paclitaxel et d’autres substrats/inhibiteurs du CYP3A4 sont limitées. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’administration concomitante de paclitaxel et de médicaments qui sont des inhibiteurs (par exemple érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil) ou des inducteurs (par exemple rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, éfavirenz, névirapine) connus du CYP2C8 ou du CYP3A4. Les études menées chez des patients atteints du syndrome de Kaposi qui recevaient de façon concomitante plusieurs médicaments semblent indiquer que la clairance systémique du paclitaxel est significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir, mais pas de l’indinavir. Du fait de l’insuffisance de données concernant les interactions avec d’autres inhibiteurs de la protéase, le paclitaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant de façon concomitante des inhibiteurs de la protéase. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse Le paclitaxel s'est révélé tératogène, embryotoxique et mutagène dans de nombreux systèmes expérimentaux. Paclitaxel est embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et il diminue la fertilité chez le rat. Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Comme les autres agents cytotoxiques, Paclitaxel peut avoir des effets délétères sur le fœtus et il ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Les femmes doivent être averties d’éviter une grossesse pendant le traitement par Paclitaxel et d’informer immédiatement leur médecin traitant en cas de grossesse. Les hommes et femmes aptes à procréer sexuellement actifs et/ou leurs partenaires doivent utiliser des contraceptifs pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel. En raison du risque de stérilité, les hommes doivent être conseillés sur la cryoconservation du sperme avant le début du traitement. Allaitement On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait humain. Paclitaxel est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement. 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, la teneur en alcool de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être prise en compte (voir rubriques 4.4 et 6.1). 4.8 Effets indésirables Sauf mention contraire, la présentation ci-dessous fait référence à la base de données de sécurité d'emploi globale de 812 patients porteurs de tumeurs solides traités par le paclitaxel en monothérapie dans les études cliniques. La population de patients atteints du sarcome de Kaposi étant très spécifique, une section spéciale basée sur une étude clinique menée chez 107 patients est présentée à la fin de cette rubrique. Sauf mention contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement comparables chez les patients recevant le paclitaxel pour le traitement du cancer de l’ovaire, du sein ou du CPNPC. Aucune des toxicités observées n’était clairement influencée par l’âge. L’effet indésirable le plus fréquent a été une aplasie médullaire. Une neutropénie sévère (< 0,5*109 cellules/l), qui n’était pas associée à des épisodes fébriles, a été observée chez 28 % des patients. Seuls 1 % des patients ont présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus. Une thrombopénie a été rapportée chez 11 % des patients. Trois pour cent des patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50*109/l au moins une fois pendant l’étude. Une anémie a été observée chez 64 % des patients, mais elle n’a été sévère (Hb < 5 mmol/l) que dans 6 % des cas. L’incidence et la sévérité de l’anémie sont liées au taux d’hémoglobine initial. La neurotoxicité, se manifestant essentiellement par une neuropathie périphérique, semble être plus fréquente et plus sévère lorsque le paclitaxel associé au cisplatine est administré à raison de 175 mg/m2 en perfusion de 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % de cas sévères) que lorsqu’il est administré à raison de 135 mg/m2 en perfusion de 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de cas sévères). Une augmentation apparente de l’incidence de neurotoxicité sévère est observée chez les patients traités par le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi du cisplatine pour un CBNPC ou un cancer de l’ovaire. La neuropathie périphérique peut apparaître après le premier cycle et s’aggraver lors des cures suivantes de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. La neuropathie périphérique a imposé l’arrêt du traitement par le paclitaxel chez quelques patients. En général, les troubles sensitifs ont régressé ou disparu dans les mois suivant l’arrêt du paclitaxel. Les neuropathies préexistantes dues à des traitements antérieurs ne constituent pas une contre-indication au traitement par Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. Des arthralgies ou myalgies ont été observées chez 60 % des patients et elles ont été sévères dans 13 % des cas. Des réactions d’hypersensibilité sévères, potentiellement fatales (définies comme une hypotension nécessitant un traitement, un angio-œdème, une détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur ou une urticaire généralisée) ont été rapportées chez 2 patients (< 1 %). Trente quatre pour cent des patients (17 % de toutes les cures) ont présenté des réactions d’hypersensibilité bénignes (bouffées vasomotrices et rash essentiellement) qui n’ont pas nécessité d’intervention thérapeutique ni imposé l’arrêt du traitement par le paclitaxel. Des réactions au site d’injection pendant la perfusion intraveineuse peuvent provoquer un œdème localisé, une douleur, un érythème et une induration ; dans certains cas, une extravasation peut entraîner une cellulite. Des cas d’escarres et/ou de desquamation ont été rapportés, associés parfois à une extravasation. Une dépigmentation peut également se produire. De rares cas de récurrence de réactions cutanées sur le site d’une extravasation antérieure après l’administration du paclitaxel à un autre site (« réaction de rappel ») ont été rapportés. On ne connaît pas actuellement de traitement spécifique des réactions à une extravasation. Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quelle que soit leur sévérité, associés au paclitaxel administré en monothérapie en perfusion de 3 heures chez des patients atteints de cancers métastatiques (812 patients traités dans les études cliniques) et notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance*. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Investigations : Fréquent : Peu fréquent : Rare* : élévation sévère de l’ASAT (SGOT), élévation sévère de la phosphatase alcaline élévation sévère de la bilirubine augmentation de la créatininémie Affections cardiaques : Fréquent : Peu fréquent : bradycardie cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminisme, bloc AV et syncope, infarctus du myocarde Très rare* : fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent : Rare* : Très rare* aplasie médullaire, neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie, hémorragies neutropénie fébrile leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique Affections du système nerveux : Très fréquent : Rare*: Très rare* : neurotoxicité (neuropathie périphérique essentiellement) neuropathie motrice (entraînant une faiblesse distale mineure) neuropathie autonome (entraînant un iléus paralytique et une hypotension orthostatique), crises tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, étourdissements, céphalées, ataxie Affections oculaires : Très rare* : troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées Affections de l’oreille et du labyrinthe : Très rare* : ototoxicité, perte d’audition, acouphènes, vertiges Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rare*: Très rare* : dyspnée, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire toux Affections gastro-intestinales : Très fréquent : Rare*: Très rare* : nausées, vomissements, diarrhées, inflammation des muqueuses occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, oesophagite, constipation, ascite, colite neutropénique Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent : Fréquent : Rare*: Très rare* : alopécie modifications transitoires et bénignes des ongles et de la peau prurit, rash, érythème syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (pendant le traitement, les patients doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil) Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent : arthralgies, myalgies Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très rare* : anorexie Infections et infestations : Très fréquent : Peu fréquent : Rare*: infection (infections urinaires et respiratoires hautes essentiellement) ; des cas à l’issue fatale ont été rapportés choc septique pneumonie, péritonite, sepsis Affections vasculaires : Très fréquent : Peu fréquent : Très rare* : hypotension hypertension, thrombose, thrombophlébite choc Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : Rare*: réactions au site d’injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration ; dans certains cas, une extravasation peut entraîner une cellulite, une fibrose et une nécrose cutanées) asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise Affections du système immunitaire : Très fréquent : Peu fréquent : Rare*: Très rare* : réactions d’hypersensibilité bénignes (essentiellement bouffées vasomotrices et rash) réactions d’hypersensibilité sévères nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, dorsalgies, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur dans les membres, diaphorèse et hypertension) réactions anaphylactiques choc anaphylactique Affections hépatobiliaires : Très rare* : nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (des cas à l’issue fatale ont été rapportés pour ces deux effets indésirables) Affections psychiatriques : Très rare* : confusion Il a été observé une incidence supérieure de toxicité neurosensorielle, réactions d’hypersensibilité, arthralgie/myalgies, anémie, infections, fièvre, nausées/vomissements et diarrhées chez des patients atteints d’un cancer du sein recevant le paclitaxel en traitement adjuvant après une chimiothérapie AC que chez ceux qui avaient reçu le protocole AC seul. Cependant, la fréquence de ces événements a été comparable à celle observée lorsque le paclitaxel est administré en monothérapie, comme présentée ci-dessus. Traitement en association Les données ci-dessous proviennent de deux études majeures dans la chimiothérapie de première ligne du cancer de l’ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), de deux études de phase III dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique, une étude évaluant l’association de doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patients), l’autre évaluant l’association avec le trastuzumab (analyse en sous-groupe prévue paclitaxel + trastuzumab : 188 patients) et de deux études de phase III dans le traitement du CBNPC avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients (voir rubrique 5.1). Après administration en perfusion de 3 heures dans le traitement de première ligne du cancer de l’ovaire, la neurotoxicité, les arthralgies/myalgies et les réactions d’hypersensibilité ont été décrites comme plus fréquentes et plus sévères par les patientes recevant le paclitaxel suivi du cisplatine que chez celles qui recevaient le cyclophosphamide suivi du cisplatine. L’aplasie médullaire semble moins fréquente et moins sévère avec l’association de paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi du cisplatine qu’avec l’association de cyclophosphamide suivi du cisplatine. Dans la chimiothérapie de première ligne du cancer du sein métastatique, les cas de neutropénie, anémie, neuropathie périphérique, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées ont été plus fréquents et plus sévères lorsque le paclitaxel (220 mg/m2) perfusé sur 3 heures a été administré 24 heures après la doxorubicine (50 mg/m2) par rapport au protocole FAC conventionnel (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec l’association paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicine (50 mg/m2) qu’avec le protocole FAC conventionnel. Il est possible que l’administration de corticoïdes ait contribué à la diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et vomissements dans le groupe paclitaxel/doxorubicine. Lorsque le paclitaxel a été administré en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab dans le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique, les événements suivants (quelle que soit la relation avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu’avec le paclitaxel en monothérapie : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), rash (39 % versus 18 %), arthralgies (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhées (45 % versus 30 %), hypertension (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnies (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %) et réaction au site d’injection (7 % versus 1 %). Certaines différences dans ces fréquences pourraient être dues au nombre et à la durée plus élevés des cycles de traitement par l’association paclitaxel/trastuzumab comparativement au paclitaxel en monothérapie. L’incidence des événements sévères a été comparable avec l’association paclitaxel/trastuzumab et avec le paclitaxel en monothérapie. Lorsque la doxorubicine a été administrée en association avec le paclitaxel dans le cancer du sein métastatique, des anomalies de la contraction cardiaque (diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 20 %) ont été observées chez 15 % des patients versus 10 % des patients recevant le protocole FAC conventionnel. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez moins de 1 % des patients des deux groupes paclitaxel/doxorubicine et protocole FAC conventionnel. Chez des patients ayant été traités préalablement par des anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité de l’insuffisance cardiaque chez les patients recevant le trastuzumab en association avec le paclitaxel par rapport à ceux qui recevaient le paclitaxel en monothérapie (Classe NYHA I/II : 10 % versus 0 % ; classe NYHA III/IV 2 % versus 1 %) ; l’insuffisance cardiaque a été fatale dans de rares cas (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab). A l’exception de ces cas rares, les patients ont répondu à un traitement médical approprié. Des cas de pneumopathie radique ont été observés chez des patients recevant une radiothérapie concomitante. Sarcome de Kaposi associé au SIDA Les données d’une étude clinique menée chez 107 patients ont montré qu’à l’exception des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été généralement comparables chez les patients atteints d’un SK et chez les patients porteurs d’autres tumeurs solides traités par le paclitaxel en monothérapie. Affections hématologiques et du système lymphatique : L’aplasie médullaire a été la principale toxicité dose-limitante. La neutropénie a été la toxicité hématologique majeure. Pendant le premier cycle de traitement, 20 % des patients ont présenté une neutropénie sévère (< 0,5*109/l). Pendant toute la durée du traitement, une neutropénie sévère a été observée chez 39 % des patients. La présence d’une neutropénie pendant plus de 7 jours a été rapportée chez 41 % des patients et pendant 30 à 35 jours chez 8 % des patients. Elle s’est résolue dans les 35 jours chez tous les patients suivis. L’incidence de neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus a été de 22 %. Une fièvre neutropénique imputable au paclitaxel a été rapportée chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cycles. Pendant le traitement par le paclitaxel, trois chocs septiques (2,8 %) liés au médicament ont été fatals. Une thrombopénie a été observée chez 50 % des patients et elle a été sévère (< 50*109/l) dans 9 % des cas. Seuls 14 % des patients ont présenté une diminution des plaquettes à moins de 75*109/l au moins une fois pendant le traitement. Des épisodes hémorragiques liés au paclitaxel ont été rapportés chez moins de 3 % des patients, mais les saignements étaient localisées. Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients et elle a été sévère (Hb < 8 g/dl) dans 10 % des cas. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients. Affections hépatobiliaires : Chez les patients (plus de 50 % traités par des inhibiteurs de la protéase) ayant une fonction hépatique normale au début de l’étude, 28 %, 43 % et 44 % ont présenté des élévations de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et de l’ASAT (SGOT) respectivement. Pour chacun de ces paramètres, les élévations ont été sévères chez 1 % des patients. 4.9 Surdosage Il n’y a pas d’antidote connu à un surdosage par Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. Les principales complications prévisibles d'un surdosage sont une aplasie médullaire, une neurotoxicité périphérique et une inflammation des muqueuses. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé étroitement. Le traitement doit être ciblé sur les toxicités majeures attendues. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : Alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, taxanes. Code ATC : L01C D01. Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules qui est essentielle pour les fonctions cellulaires vitales pendant l'interphase et la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation de groupements ou faisceaux anormaux de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et la constitution de multiples astres de microtubules pendant la mitose. En traitement de première ligne du cancer de l’ovaire, la sécurité d'emploi et l’efficacité du paclitaxel ont été évaluées dans deux études majeures randomisées contrôlées (versus cyclophosphamide 750 mg/m2/cisplatine 75 mg/m2). Dans l’étude Intergroup (BMS CA139-209), plus de 650 patientes atteintes d’un cancer primitif de l’ovaire de stade IIb-c, III ou IV ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement par le paclitaxel (175 mg/m2 en 3 heures) suivi du cisplatine (75 mg/m2) ou du comparateur. La seconde étude majeure (GOG-111/BMS CA139-022) a été menée pour évaluer un maximum de 6 cycles de paclitaxel (135 mg/m² en perfusion de 24 heures) suivi du cisplatine (75 mg/m²) ou du comparateur chez plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l’ovaire de stade III/IV, avec une tumeur résiduelle > 1 cm après laparotomie à visée diagnostique (staging), avec ou sans métastases distantes. Bien que les deux posologies différentes du paclitaxel n’aient pas été comparées directement l’une à l’autre, il a été observé dans les deux études un taux de réponse significativement plus élevé, un temps jusqu’à la progression et une durée de survie plus longs chez les patientes traitées par le paclitaxel en association avec le cisplatine comparativement au traitement conventionnel. Une augmentation de la neurotoxicité et des arthralgies/myalgies mais une diminution de l’aplasie médullaire ont été observées chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé traitées par le paclitaxel en perfusion de 3 heures plus cisplatine par rapport à celles qui recevaient l’association cyclophosphamide/cisplatine. En traitement adjuvant du cancer du sein, 3 121 patients présentant un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par le paclitaxel ou n’ont pas reçu de chimiothérapie après quatre cycles de doxorubicine et de cyclosphosphamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La durée médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, il a été observé une réduction significative de 18 % du risque de récidive de la maladie (P = 0,0014) et une réduction significative de 19 % du risque de décès (P = 0,004) chez les patients traités par le paclitaxel par rapport à ceux recevant le protocole AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patients. Chez les patients présentant des tumeurs négatives aux récepteurs hormonaux ou de statut inconnu, la réduction du risque de récidive a été de 28 % (IC à 95 % : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patients porteurs de tumeurs positives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 9 % (IC à 95 % : 0,78-1,07). Cependant, la méthodologie de l’étude ne prévoyait pas d’évaluer l’effet d’une prolongation du protocole AC au-delà de 4 cycles. On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude que les effets observés peuvent être dus en partie à la différence de durée de la chimiothérapie entre les deux groupes (AC, 4 cycles ; AC + paclitaxel, 8 cycles). Par conséquent, le traitement adjuvant par Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être envisagé comme alternative à une prolongation de la chimiothérapie AC. Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire menée selon la même méthodologie, 3 060 patients ont été randomisés pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m2 après 4 cures d’AC (NSABP B-28, BMS CA139-270). A une médiane de suivi de 64 mois, il a été observé une réduction significative de 17 % du risque de récidive de la maladie (P = 0,006) chez les patients traités par le paclitaxel par rapport à ceux recevant le protocole AC seul ; le traitement par le paclitaxel a été associé à une réduction du risque de décès de 7 % (IC à 95 % : 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupe ont été en faveur du paclitaxel. Dans cette étude, la réduction du risque de récidive a été de 23 % (IC à 95 % : 0,6-0,92) chez les patients atteints de tumeurs positives aux récepteurs hormonaux ; dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs négatives aux récepteurs hormonaux, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10 % (IC à 95 % : 0,7-1,11). L’efficacité et la sécurité d'emploi du paclitaxel en traitement de première ligne du cancer du sein métastatique ont été évaluées dans deux études pivots de phase III randomisées contrôlées en ouvert. Dans la première étude (BMS CA139-278), l’association de doxorubicine en bolus (50 mg/m2) suivie de l’administration de paclitaxel (220 mg/m2 en perfusion de 3 heures) 24 heures après la doxorubicine (AT) a été comparée au protocole FAC conventionnel (5-FU 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, cyclophsophamide 500 mg/m2), les deux traitements étant administrés toutes les trois semaines pendant huit cycles. Cette étude randomisée a été menée chez 267 patients atteints d’un cancer du sein métastatique qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure ou qui avaient reçu une chimiothérapie adjuvante ne comportant pas d’anthracycline. Les résultats ont montré une différence significative dans le temps jusqu’à la progression chez les patients recevant le protocole AT par rapport à ceux qui recevaient FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; P = 0,029). La survie médiane a été en faveur de l’association paclitaxel/doxorubicine comparativement au protocole FAC (23,0 mois versus 18,3 mois ; P = 0,004). Dans les groupes de traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patients ont reçu une chimiothérapie complémentaire incluant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse global a été également significativement plus élevé dans le groupe AT que dans le groupe FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été observées chez 19 % des patients du groupe paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patients du groupe FAC. Tous les résultats d’efficacité ont été confirmés ensuite par une analyse indépendante en aveugle. Dans la seconde étude pivot, l’efficacité et la sécurité d'emploi de l’association paclitaxel plus Herceptin® ont été évaluées dans une analyse en sous-groupe planifiée de l’étude HO648g (patients présentant un cancer du sein métastatique qui avaient reçu précédemment des anthracyclines en chimiothérapie adjuvante). L’efficacité d’Herceptin® en association avec le paclitaxel n’a pas été démontrée chez les patients qui n’avaient pas reçu d’anthracyclines en traitement adjuvant. L’association de trastuzumab (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel en monothérapie (175 mg/m2) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patients atteints d’un cancer du sein métastatique avec surexpression de HER2 (immunohistochimie [IHC] 2+ ou 3+) qui avaient été traités préalablement par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins 6 cycles et le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu’à la progression de la maladie. L’étude a montré un bénéfice significatif pour l’association paclitaxel/trastuzumab en termes de temps jusqu’à la progression (6,9 mois versus 3 mois), de taux de réponse (41 % versus 17 %) et de durée de la réponse (10,5 mois versus 4,5 mois) comparativement au paclitaxel en monothérapie. La toxicité la plus significative observée avec l’association paclitaxel/trastuzumab a été une insuffisance cardiaque (voir rubrique 4.8). Dans le traitement du CBNPC avancé, le paclitaxel à raison de 175 mg/m2 suivi du cisplatine à la dose de 80 mg/m2 a été évalué dans deux études de phase III (367 patients ont reçu le schéma contenant le paclitaxel). Les deux études étaient des études randomisées ; une étude a comparé le traitement à l’étude au cisplatine 100 mg/m2 et dans l’autre étude, le téniposide 100 mg/m2 suivi du cisplatine 80 mg/m2 ont été utilisés comme traitement comparateur (367 patients ont reçu le traitement comparateur). Les résultats dans chaque étude ont été similaires. Pour le critère d’évaluation principal, à savoir la mortalité, il n’a pas été observé de différence significative entre le protocole contenant le paclitaxel et le traitement comparateur (durées de survie médianes de 8,1 mois et 9,5 mois avec les schémas contenant du paclitaxel, de 8,6 mois et 9,9 mois avec les traitements comparateurs). De même, il n’y a pas eu de différence significative entre les traitements en termes de survie en rémission. Il a été observé un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique. Les résultats de qualité de vie semblent indiquer un bénéfice des protocoles contenant le paclitaxel en termes de perte d’appétit et ils démontrent clairement l’infériorité des traitements à base de paclitaxel en termes de neuropathie périphérique (P < 0,008). Dans le traitement du syndrome de Kaposi associé au SIDA, l’efficacité et la sécurité d'emploi du paclitaxel ont été évaluées dans une étude non comparative menée chez des patients atteints d’un SK avancé traités préalablement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré comme la population d’efficacité cible. Le taux de succès global (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement a été de 57 % (IC 44 %-70 %) chez les patients réfractaires à l’anthracycline liposomale. Plus de 50 % des réponses ont été manifestes après les trois premiers cycles. Chez les patients réfractaires à l’anthracycline liposomale, les taux de réponse ont été comparables chez les patients qui n’avaient jamais reçu un inhibiteur de la protéase (55,6 %) et chez ceux qui avaient reçu au moins un IP deux mois avant le traitement par le paclitaxel (60,9 %). Le temps médian jusqu’à la progression dans la population cible a été de 468 jours (IC à 95 % : 257-NE). La médiane de survie n’a pas pu être calculée mais la limite inférieure de l’IC à 95 % a été de 617 jours dans la population cible. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique du paclitaxel diminue de façon biphasique. La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée après administration de doses de 135 mg/m2 et 175 mg/m2 en perfusions de 3 heures et 24 heures. La demi-vie terminale moyenne estimée est de l’ordre de 3,0 à 52,7 heures et la valeur moyenne de la clairance totale, dérivée d’un modèle non compartimental, est comprise entre 11,6 l/h/m2 et 24,0 l/h/m2 ; la clairance corporelle totale semble diminuer lorsque les concentrations plasmatiques de paclitaxel sont plus élevées. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est de l’ordre de 198 à 688 l/m2, ce qui indique une distribution extravasculaire et/ou une liaison tissulaire importantes. En perfusion de 3 heures, une augmentation des doses entraîne une pharmacocinétique non linéaire. Après augmentation de 30 % de la dose, de 135 mg/m2 à 175 mg/m2, la Cmax et l’ASC ont été augmentées respectivement de 75 % et 81 %. Après administration intraveineuse d’une dose de 100 mg/m2 en perfusion de 3 heures chez 19 patients présentant un syndrome de Kaposi, la Cmax moyenne a été de 1 530 ng/ml (intervalle : 761-2 860 ng/ml) et l’ASC moyenne de 5 619 ng.h/ml (intervalle : 2 609-9 428 ng.h/ml). La clairance a été de 20,6 l/h/m2 (intervalle : 11-38) et le volume de distribution de 291 l/m2 (intervalle : 121-638). La demi-vie terminale d’élimination a été de 23,7 heures en moyenne (intervalle : 12-33). La variabilité intra-individuelle de l’exposition systémique au paclitaxel a été minimale. Il n’a pas été mis en évidence d’accumulation du paclitaxel en cas de cycles de traitement répétés. Les études in vitro de liaison aux protéines sériques humaines montrent une liaison du médicament de l’ordre de 89 % à 98 %. La liaison du paclitaxel aux protéines n’est pas modifiée en présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphenhydramine. L’élimination du paclitaxel n’a pas été complètement élucidée chez l’homme. Les valeurs moyennes de récupération urinaire cumulée du médicament sous forme inchangée sont comprises entre 1,3 % et 12,6 % de la dose, ce qui indique une clairance extrarénale importante. Le métabolisme hépatique et la clairance biliaire semblent être la voie principale d’élimination du paclitaxel. Le paclitaxel semble être métabolisé essentiellement par les isoenzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, 26 %, 2 % et 6 % en moyenne de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel respectivement. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par le CYP2C8, le CYP3A4 et les CYP2C8 et 3A4. L’effet d’une insuffisance rénale ou hépatique sur l’élimination du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n’a pas été formellement étudié. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez un patient sous hémodialyse qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à la dose de 135 mg/m2 ont été compris dans les intervalles déterminés chez les patients non dialysés. Dans les études cliniques au cours desquelles le paclitaxel et la doxorubicine ont été co-administrés, la distribution et l’élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L’exposition plasmatique totale à la doxorubicine a été plus élevée de 30 % lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsque les deux médicaments étaient administrés à un intervalle de 24 heures. Pour l’utilisation de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml en association avec d’autres traitements, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour des informations sur l’utilisation de ces médicaments. 5.3 Données de sécurité préclinique Le potentiel cancérogène de Paclitaxel Kabi 6 mg/ml n’a pas été étudié. Cependant, du fait de son mécanisme d’action pharmacodynamique, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique. Le paclitaxel s’est révélé mutagène dans les tests sur cellules de mammifères in vitro et in vivo. Paclitaxel a également été embryotoxique et foetotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Ethanol anhydre (voir rubrique 4.4). Ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4) Acide citrique anhydre (pour l’ajustement du pH) 6.2 Incompatibilités Le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] à partir des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC) plastifié, en quantités croissantes avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l’administration de la solution de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml diluée doivent être effectuées à l’aide de matériels ne contenant pas de PVC. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation Avant ouverture du flacon 2 ans. Après ouverture et avant dilution La stabilité physico-chimique après des prélèvements répétés du produit à l’aide d’une seringue a été démontrée pendant 28 jours à 25°C. Les autres durées et conditions de conservation après ouverture du flacon sont de la responsabilité de l’utilisateur. Après dilution La stabilité physico-chimique de la solution préparée pour la perfusion a été démontrée pendant 24 heures à 25°C après dilution dans une solution de glucose à 5 %, de chlorure de sodium à 0,9 %, de glucose à 5 % dans une solution de Ringer et dans un mélange de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 %. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n’est pas le cas, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la responsabilité de l’utilisateur ; normalement, la solution ne doit pas être conservée plus 24 heures à 2°C-8°C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été effectuées en conditions aseptiques contrôlées et validées. Après dilution, la solution est à usage unique. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Flacons en verre de type 1 (avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle recouvert de Teflon®) contenant 30 mg, 100 mg, 150 mg, 300 mg ou 600 mg de paclitaxel dans 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml de solution respectivement. Boîtes de 1 ou 5 flacons de verre. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation Manipulation : Comme avec tous les agents antinéoplasiques, des précautions s’imposent pour la manipulation de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml. La dilution doit être effectuée en conditions d’asepsie par du personnel expérimenté dans un local dédié. Le port de gants est recommandé et des précautions doivent être prises pour éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l’eau et au savon. Des picotements, une brûlure et un érythème ont été observés après une exposition locale. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Une dyspnée, des douleurs thoraciques, des brûlures dans la gorge et des nausées ont été rapportées après une inhalation. Le dispositif Chemo-Dispensing Pin ou les dispositifs similaires munis de pointes ne doivent pas être utilisés car ils peuvent provoquer l’enfoncement du bouchon du flacon, ce qui entraîne la perte de l’intégrité stérile. Voir également rubrique 6.3 pour la durée de conservation. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le paclitaxel (voir rubrique 4.6). Préparation pour l’administration intraveineuse : Avant la perfusion, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être dilué en conditions aseptiques dans une des solutions suivantes : glucose à 5 %, chlorure de sodium à 0,9 %, glucose à 5 % dans une solution de Ringer, mélange de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 %, pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml. Après dilution, la solution peut présenter une certaine turbidité, qui est due à l’excipient de la formulation et qui n’est pas éliminée par filtration. Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être administré à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm. Aucune perte significative d’activité n’a été observée après une délivrance simulée de la solution par une tubulure IV munie d’un filtre. De rares cas de formation d’un précipité pendant les perfusions de paclitaxel, en général à la fin de la période de perfusion de 24 heures, ont été rapportés. Bien que la cause de cette précipitation n’ait pas été élucidée, elle est probablement liée à la sursaturation de la solution diluée. Pour réduire le risque de précipitation, Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml doit être utilisé le plus rapidement possible après la dilution et il convient d’éviter une agitation, des vibrations ou des secousses excessives. Les nécessaires à perfusion doivent être rincés soigneusement avant utilisation. Pendant la perfusion, l’aspect de la solution doit être contrôlé régulièrement et la perfusion doit être arrêtée en cas de formation d’un précipité. Pour minimiser l’exposition du patient au DEHP qui peut être libéré des poches et nécessaires à perfusion ou des autres instruments médicaux en PVC plastifié, les solutions de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml diluées doivent être conservées dans des flacons ne contenant pas de PVC (verre, polypropylène) ou dans des poches en plastiques (polypropylène, polyoléfine) et administrées par des nécessaires à perfusion recouverts de polyéthylène. L’utilisation de filtres (par exemple IVEX-2®) munis d’une tubulure courte d’entrée et/ou de sortie en PVC plastifié n’a pas entraîné de fuite significative de DEHP. Voir également la rubrique 6.3 pour la durée de conservation. Elimination : Tout le médicament non utilisé ou les matières résiduelles et tous les matériels utilisés pour la préparation et l’administration de Paclitaxel Fresenius Kabi 6 mg/ml ou qui sont entrés en contact d’une autre façon avec le médicament doivent être éliminés conformément aux directives locales concernant la manipulation des composés cytotoxiques. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Fresenius Kabi nv/sa Molenberglei 7 2627 Schelle 8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE BE337775 (5 ml) BE337784 (16,7 ml) BE383223 (25 ml) BE337793 (50 ml) BE383232 (100 ml) 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 30/03/2009 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE/ DATE D’APPROBATION DU TEXTE 11/2010 – 01/2011
