L`Immunité Anti-Tumorale

L’Immunité
Anti--Tumorale
Anti
L’Immunité Anti-Tumorale
I- Introduction
II- Antigènes tumoraux
III- Mécanismes effecteurs
Les anticorps
Les lymphocytes T cytotoxiques
Les cellules Natural Killer
Les macrophages
IV- Mécanismes d’échappement des tumeurs
V- Immunothérapie anti-tumorale
VI- Conclusion
L’Immunité Anti-Tumorale
I- Introduction
Burnet et Lewis 1950-1960
Immunosurveillance v.a.v de clones mutants d’où
L’existence d’Antigènes tumoraux
Arguments
- Infiltration des tumeurs par les lymphocytes T, NK
et macrophages (corrélée à un meilleur pronostic)
- Hyperplasie des ganglions de drainage :
prolifération lymphocytaire
- Effet des cytokine sur les tumeurs (expression des
Ag CMH/II)
L’Immunité Anti-Tumorale
Tumeurs et déficits immunitaires
Immunologie des tumeurs
- Antigènes tumoraux
- Mécanisme effecteurs de la Réponse Immune.
- Approches diagnostiques
- Approches thérapeutiques
I- Introduction
L’Immunité Anti-Tumorale
IIII- Antigènes tumoraux
- Les antigènes individuels de tumeurs
TSA (Tumor Specific Antigen)
TSTA (Tumor Specific Transplantation Antigen)
Souris - Spécifiques de la cellule maligne
- Entraînent le rejet de la cellule qui les porte
- Gènes qui codent pour ces Ag = point de
mutations de gènes de la cellule hôte
⇒
Grande diversité
- Ag endogènes présentés CMH/I : CTLs+++
L’Immunité Anti-Tumorale
- Les antigènes associés aux tumeurs
TAA (Tumor Associated Antigen)
- Partagés par plusieurs tumeurs
- Peuvent se retrouver sur cellules normales ou
tumorales bénignes
- Plusieurs catégories :
produits de gènes silencieux (TLa)
Antigènes embryonnaires
Antigènes de différenciation et tissus –
spécifiques
Antigènes viraux (virus oncogènes)
II
II-- Antigènes tumoraux
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- Les antigènes viraux
Homme
Virus à ADN
∗ EBV → lymphome de Burkit
Kc du nasopharynx
∗ Papilloma virus → carcinome cervical
∗ Virus hépatite B → carcinome
hépatocellulaire
Virus à ARN
∗ HTLV-1 → Leucémie à tricholeucocytes
(CD4+)
II
II-- Antigènes tumoraux
L’Immunité Anti-Tumorale
- Les antigènes viraux (suite)
Les gènes responsables du phénotype malin : mal
définis.
On ne connaît pas d’Ag tumoraux (ADN, ARN) qui
induisent une immunité protectrice ∗.
Cependant, l’immunité humorale et cellulaire existent
(Ac et LyT spécifiques).
Leur rôle protecteur est suggéré par la plus grande
fréquence des tumeurs viro-induites dans les déficits
immunitaires.
∗
SV40
Adénovirus
(Ag T) / souris
(Ag E1A) / rongeurs
II
II-- Antigènes tumoraux
L’Immunité Anti-Tumorale
III - Mécanismes effecteurs
III.1- Les Anticorps
Induits par des antigènes protéiques non exprimés par
les tissus normaux.
In vitro
- Cytotoxicité complément-dépendante
- Cytotoxicité anticorps dépendante ADCC (MQ, K)
L’Immunité Anti-Tumorale
III.2- Les lymphocytes T cytotoxiques
- Tumeurs viro-induites +++
- Cellules effectrices : CTLs, MHC classe I
réstreinte.
- Mélanomes – carcinomes : CTLs circulants
- Autres tumeurs solides : TILs (Tumor –
Infiltrating
lymphocytes)
avec
activité
cytotoxique.
III - Mécanismes effecteurs
L’Immunité Anti-Tumorale
III.3- Les cellules Natural Killer (NK)
- Tumeurs hématopoïétique et certaines tumeurs
viro-induites :
« spécificité » ! ?
Base des bioassays pour l’activité NK
- Utilisent le même mécanisme lytique que CTLs
(mais sans TCR, ni CMH restreints)
ou ADCC (CD16 : FcR faible affinité)
III - Mécanismes effecteurs
L’Immunité Anti-Tumorale
III.3- Les cellules Natural Killer (NK) (suite)
- Activité NK sous cytokines
IL-2 LAK ⇒ : Lymphokine – activated
Killer Cells
Immunothérapie adoptive
TNFа, IFN δ
- Rôle dans l’immunité anti-tumorale est
suggérée /
• Incidence des tumeurs est inversement
corrélée à l’activité NK
• Souris nude (T-cell déficiente), NK normal
ou élevé : pas ° incidence spontanée des
tumeurs.
III-- Mécanismes effecteurs
III
L’Immunité Anti-Tumorale
III.4- Les Macrophages
- Rôle dans l’immunité anti-tumorale suggéré /
MQ activés lysent préférentiellement les
cellules tumorales in vitro.
- Mécanismes :
•Fcγγ R + cellule cible recouverte d’Ac
•Enzymes lysosomiales, métabolites de l’O2
•TNFa
→ TNF-R sur cellules tumorale : libération
de radicaux libres
→ Nécrose hémorragique par thrombose
vasculaire des tumeurs vascularisées.
III-- Mécanismes effecteurs
III
L’Immunité Anti-Tumorale
IV
IV-- Mécanismes d’échappement des tumeurs
1. Faible immunogénicité des tumeurs
2. Down-Regulation des Ag CMH sur cellule tumorale
3. Hôte
tolérant
(exposition
néonatale,
forme
tolérogénique : dose, co-stimulateurs)
4. Croissance tumorale rapide
5. Sélection de cellules tumorales mutantes corrélée
avec le potentiel métastasique
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6. Modulation antigénique / Ac ne fixant pas le
complément
7. Recouvrement
des
Ag
tumoraux
par
:
des
molécules / glycocalyx, produits du système de
coagulation
8. Immunosuppression
• Produits tumoraux / TGF-β
β
• Produits chimiques, physiques ou infectieux
ayant induit la tumeur.
IV
IV-- Mécanismes d’échappement des tumeurs
L’Immunité Anti-Tumorale
V- Immunothérapie antianti-tumorale
V.1- Stimulation des effecteurs immunitaires
- Vaccination anti-virale
- BCG (macrophages – action locale): Kc de la
Vessie.
- Anti-CD3 (lymphocyte T – dose)
- Vaccination avec cellules tumorales ! !
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V.2- Utilisation des anticorps
- Anticorps anti-idiotypiques : lymphome B
- Anti-IL2R
Lymphome T, leucémie à tricholeucocytes
- Anticorps spécifiques des produits de virus
oncogènes
- Anticorps armés.
- Purge de la moelle in vitro / Ac spécifique +
Complément.
V- Immunothérapie antianti-tumorale
L’Immunité Anti-Tumorale
V.3- Immunothérapie Cellulaire
L.A.K
Voie
Voie Locale :T.I.L.
Générale
V.4- Cytokines
• IL-2
• TNFa
• INFα, γ
V- Immunothérapie antianti-tumorale
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VI - Conclusion