FMH Quiz 22

FMH - Quiz / Quiz FMH
Vol. 16 No. 5 2005
Présentation du cas
FMH Quiz 22
Michel est un garçon de 14 ans avec une taille de 1.77 m. Il présente une gynécomastie (à
droite: Tanner 3, à gauche: Tanner 2) qui le
gêne beaucoup. À l’examen clinique presque
pas d’acné et une pilosité pubienne Tanner 4.
Tiziana Gozzi, Christa E. Flück
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux de Fonds
Fallbeschreibung
Michel ist ein 14 Jahre alter Knabe mit einer
Körpergrösse von 1.770 m = 177.0 cm (= Perzentile 90–97) und einer Gynäkomastie
(rechts Tanner 3, links Tanner 2). Er wird von
den Schulkollegen ausgelacht. Im Status
praktisch keine Akne und Pubesbehaarung
Stadium Tanner 4.
Frage 1
Geben Sie bitte das erste klinisch fassbare
Zeichen («Status») der normalen männlichen
Pubertät an.
Frage 2
Erwähnen Sie drei Gruppen von Ursachen einer Gynäkomastie bei einem Knaben im Pubertätsalter. N. B.: Erwähnen Sie bitte die Gynäkomastie bei Kindern mit sexueller Ambiguität und die Gynäkomastie bei Klinefelter
Syndrom (nächste Frage!) nicht.
Frage 3
Welche in der «Fallvorstellung Michel» nicht
beschriebene klinische Untersuchung («Status») erlaubt Ihnen, die Vermutungsdiagnose Klinefelter Syndrom bei Michel auszuschliessen bzw. zu erhärten?
Question 1
Indiquez la premier signe cliniquement détectable («examen clinique») de maturation
pubertaire chez le garçon normal.
Question 2
Indiquez trois groupes de causes qui pourraient conduire à une gynécomastie pubertaire. N.B.: N’évoquez pas la gynécomastie
des enfants avec ambiguïté sexuelle et la
gynécomastie du syndrome de Klinefelter
(question suivante!).
Question 3
Quel signe clinique («examen clinique») non
décrit dans la «présentation du cas» vous
aide pour exclure ou confirmer le diagnostic
de syndrome de Klinefelter chez Michel?
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Antwort 1
Hodenvolumen 3 ml oder mehr
Antwort 2
«Pubertätsgynäkomastie»-DD:
●
Idiopathische Pubertätsgynäkomastie
●
Medikamentös induzierte Gynäkomastie
●
Neoplasien (hormonell aktiv)
●
Störung der Schildrüse
Antwort 3
Bei normalen Knaben geht in der Pubertät
eine Pubesbehaarung Tanner 3–4 mit einem
Hodenvolument von 6 ml oder mehr einher.
Ein Hodenvolumen von weniger als 6 ml
spricht in dieser Situation für das Vorliegen
eines Klinefelter Syndroms.
Kommentar
Frage 1 und 3: Erste klinisch fassbare Zeichen der normalen männlichen Pubertät:
Das erste klinisch fassbare Zeichen der normalen männlichen Pubertät ist die Vergrösserung der Hoden auf ein Volumen über
3 ml. Im Durchschnitt erfolgt dies beim Knaben im Alter von 12 Jahren, normalerweise
aber frühestens ab dem 9. Lebensjahr. Bei
Knaben mit Klinefelter Syndrom startet die Pubertät zwar zum normalen Zeitpunkt, verläuft
jedoch oft langsamer oder inkomplett. Klinisch
finden sich bei Knaben mit einem Klinefelter
Syndrom typischerweise kleine Hoden von
fester Konsistenz mit einem maximalen Hodenvolumen von 6 ml, selten mehr1). Sekundäre Pubertätsmerkmale wie Pubes-, Axillarbehaarung, Achselschweiss, Bartwachstum,
Akne und Stimmbruch, welche Testosteron
abhängig sind, entwickeln sich bei Klinefelter
Syndrom oft nicht vollständig.
Frage 2: DD – Gynäkomastie
Beim Knaben und Mann entsteht eine Gynäkomastie, wenn hormonell zu viele Oestrogene oder zu wenig Androgene vorhanden
sind, oder diese am Rezeptor nicht wirken
können. Daneben kann eine Gynäkomastie
auch durch eine Imbalance zwischen den
männlichen und weiblichen Hormonen zustande kommen. Entsprechend findet man
eine Gynäkomastie häufig physiologischerweise beim Neugeborenen und während der
Pubertät. Ausserdem kann eine Gynäkomastie
bei endokrinologischen Erkrankungen wie
hormonproduzierenden Tumoren (Hoden,
Nebennieren, ektoper bhCG Produktion),
Störungen der Schilddrüsenfunktion (v.a.
Hyperthyreose) oder bei angeborenen Stö-
rungen der Steroidhormonbiosynthese, bei
Androgeninsensitivität sowie bei allen Formen
des Hypogonadismus beobachtet werden.
Auch nicht-endokrinologische Erkrankungen
können eine Gynäkomastie verursachen, insbesondere schwere Leber- und Nierenerkrankungen. Eine Gynäkomastie tritt relativ häufig als Nebenwirkung von Medikamenten auf.
Natürlich sind dabei Hormonpräparate hauptverantwortlich. Wichtig ist es, nach versteckten östrogen-ähnlichen Inhaltsstoffen zu suchen (z. B. Phytoöstrogene). Daneben können
aber auch Antibiotika (z. B. Isoniazid), viele kardiale Medikamente, Psychopharmaka sowie
Chemotherapeutika und Protonenpumpenhemmer (z. B. Omeprazol) eine Gynäkomastie
bewirken (Liste nich abschliessend!). Bei Jugendlichen muss insbesondere an Alkoholund Drogenabusus gedacht werden.
Gynäkomastie beim Klinefelter Syndrom
Charakteristisch für das Klinefelter Syndrom
ist eine Gynäkomastie, welche in fast der Hälfte der Patienten auftritt2). Allerdings findet man
während der Pubertät auch bei bis zu 75% aller gesunder Knaben eine leichte Gynäkomastie3). Bei einer echten Gynäkomastie palpiert
man eine subareolare Brustdrüsenhyperplasie,
welche > 0.5 cm ist. Diese sollte nicht mit der
Lipomastie des Adipösen verwechselt werden,
bei welcher man typischerweise keine vergrösserte Brustdrüse sondern Fettgewebe palpiert. Eine Gynäkomastie tritt dann auf, wenn
beim heranwachsenden Knaben die zirkulierenden Oestrogen-Werte im Plasma über den
Testosteron-Werten liegen; also häufig ab dem
13.–14. Lebensjahr bis zum Ende der Pubertät, respektive bis zum Erreichen von Erwachsenentestosteron-Spiegeln im Plasma.
Beim Knaben bzw. Mann werden Oestrogene
im peripheren Fettgewebe durch die Umwandlung von Androgenen (männlichen Hormonen) aus den Nebennieren und Hoden gebildet. Adipöse Männer neigen deshalb eher
zu einer Gynäkomastie4), 5). Neuere Untersuchungen zeigen, dass Männer mit einer Gynäkomastie aufgrund eines Klinefelter Syndroms entgegen der Hypothese in älteren Studien im Vergleich zur Normalbevölkerung kein
erhöhtes Risiko für ein Mamma-Karzinom aufweisen2). Eine störende Gynäkomastie kann
operativ beseitigt werden.
Ergänzende Informationen
Mit einer durchschnittlichen Inzidenz von ca.
1:600 ist das Klinefelter Syndrom die häufigste Ursache der Infertilität beim Mann6).
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Das Risiko, einen Klinefelter Knaben mit
47,XXY zu zeugen, wird durch das fortgeschrittene Alter des Vaters, in geringerem
Masse auch der Mutter grösser. Entsprechend stammen 60% der beiden vererbten XChromosomen vom Vater ab, 40% von der
Mutter; dies mehrheitlich verursacht durch
Non-Disjunction während der Meiose7).
In etablierten Lehrbüchern wird der typische
Klinefelter Patient als überdurchschnittlich
gross beschrieben und er hat einen eunuchoiden Habitus und einen leichten Entwicklungsrückstand; ausserdem kleine Hoden,
eine mässige Pubesbehaarung und eine Gynäkomastie.
Knaben mit Klinefelter Syndrom sind tatsächlich tendentiell grosswüchsig mit einer
Dysproportionierung zu Gunsten der langen
Extremitäten (Quotient Sitzhöhe/Beinlänge
<0.9)8). Sie erreichen im Durchschnitt eine
Endgrösse von über 184cm9).
Beim Klinefelter Syndrom liegt ein hypergonadotroper Hypogonadismus vor. Die Funktion
des Hodens wird durch die Gonadotropine LH
und FSH aus der Hypophyse gesteuert. Das
FSH stimuliert die Proliferation der Sertoli
Zellen des Hodens, welche Bestandteil der Tubuli seminiferi sind, wo die Spermatogenese
stattfindet. Beim Klinefelter Syndrom kommt
es bereits intrauterin zu einer Fibrosierung der
Tubuli seminiferi und während der Pubertät zu
einer fehlenden Proliferation der Sertoli Zellen trotz FSH Stimulation. Das LH wiederum
stimuliert die Leydig Zelle, welche auf diesen
Stimulus hin Testosteron produziert. Da die
Leydig Zelle beim Klinefelter Syndrom variabel gestört ist, zeigen 80% der Patienten einen
Testosteron-Spiegel im Plasma im niedrig-normalen Bereich. Entsprechend kommt es bei
ungenügendem Feed-Back vom Hoden zum
Hypothalamus und zur Hypophyse zum Anstieg der Gonadotropine, wobei das FSH immer erhöht ist und das LH abhängig von der
Testosteronproduktion bereits initial oder
eventuell erst mit fortschreitender Pubertät
oder Alter erhöht ist10).
Beim 47,XXY Klinefelter Syndrom bleibt die
Spermatogenese praktisch aus, da die Funktion der Tubuli seminiferi aufgrund einer Hyalinisierung und Fibrosierung beeinträchtigt
ist. Dies führt zu einer Oligospermie oder gar
Azoospermie. Dennoch können einige Spermatozoen funktionell sein, und es wurden Vaterschaften in Einzelfällen beschrieben2).
Die Therapie des Patienten mit Klinefelter
Syndrom richtet sich nach dem klinischen Bedarf. Der Testosteronmangel muss substituiert werden. Wir verabreichen Testosteron
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transdermal mit sogenannten Patches oder
durch intramuskuläre Injektionen. Bei intramuskulärer Therapie empfehlen wir, mit einer
Dosis von 50–100 mg zu beginnen und diese alle 2–4 Wochen um 50–100 mg zu steigern bis zum Erreichen einer Dosis von
200–400 mg 1–2x pro Monat11). Die Testosteron-Ersatztherapie kann die Infertilität
des Klinefelter Mannes nicht korrigieren. Der
Testosteronersatz ist aber wichtig, um einer
Osteoporose wegen Androgenmangel vorzubeugen, welche sonst bei 15% der Patienten beobachtet wird. Daneben ist es natürlich
auch wichtig, dass der Patient auf eine adäquate Calcium- und Vitamin D Zufuhr achtet11).
Ob Männer mit Klinefelter Syndrom häufiger an autoimmunen Endokrinopathien wie
Typ I Diabetes mellitus oder autoimmunen
Schilddrüsenerkrankungen leiden, wird kontrovers diskutiert11). Hingegen wird ein erhöhtes Risiko für Adipositas, Insulinresistenz,
sowie Typ II Diabetes mellitus häufig beschrieben2). Ausserdem scheint das Risiko für
thromboembolische Ereignisse erhöht zu
sein2). Schliesslich werden mediastinale
Keimzelltumoren, Leukämien und Lymphome
bei Patienten mit Klinefelter Syndrom häufiger beschrieben2).
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Réponse 1
Volume testiculaire 3 ml ou plus
Réponse 2
diagnostic différentiel d’une
«Gynécomastie pubertaire»:
●
Gynécomastie pubertaire idiopathique
●
Gynécomastie d’origine médicamenteuse
●
Néoplasies secrétant des hormones
●
Maladies de la thyroïde
Réponse 3
Chez les enfants sains en puberté une pilosité pubienne Tanner 3 ou 4 s’associe toujours à un volume testiculaire de 6 ml ou
plus. Dans le contexte d’une pilosité pubienne Tanner 3 ou 4 un volume testiculaire
inférieur à 6 ml évoque le diagnostic de syndrome de Klinefelter.
Commentaires
Questions 1 et 3: Premiers signes
cliniques perceptibles
de la puberté masculine normale:
Le premier signe clinique perceptible de la maturation pubertaire chez le garçon normal est
l’augmentation du volume des testicules à
plus de 3 ml. En moyenne cela se fait à
l’âge de 12 ans, mais normalement au plus tôt
à partir de l’âge de 9 ans. Chez le garçon avec
un syndrome de Klinefelter la puberté commence normalement, mais évolue plus lente-
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ment ou de façon incomplète. A l’examen clinique, on constate typiquement chez le garçon
avec un syndrome de Klinefelter de petits testicules de consistance ferme avec un volume
maximal de 6 ml, rarement plus1). Les signes
pubertaires secondaires comme la pilosité pubienne et axillaire, la transpiration axillaire, la
croissance de la barbe, l’acné et la mue de la
voix qui dépendent de la testostérone, ne se
développent que de façon incomplète.
Question 2: Diagnostic différentiel
de la gynécomastie
Chez le garçon et chez l’homme, une gynécomastie survient lorsque trop d’oestrogènes ou
trop peu d’androgènes sont présents, ou lorsque ces hormones ne peuvent pas agir sur
leurs récepteurs. Par ailleurs, une gynécomastie peut également survenir suite à un déséquilibre entre les hormones mâles et femelles.
C’est ce que l’on trouve fréquemment chez le
nouveau-né et durant la puberté. En outre, une
gynécomastie peut survenir lors d’endocrinopathies comme des tumeurs hormonosécrétantes (testicules, surrénales, production
ectopique de -HCG), de maladies thyroïdiennes (principalement l’hyperthyroïdie), lors de
troubles congénitaux de l’hormonosynthèse
des stéroïdes, lors d’insensibilité aux androgènes, ainsi que dans toutes les formes d’hypogonadisme. Des maladies non endocriniennes peuvent également induire une gynécomastie, en particulier les hépatopathies et
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néphropathies sévères. Une gynécomastie
survient fréquemment comme effet secondaire de traitements médicamenteux. Les traitement hormonaux sont bien sûr au premier
plan. Il est important de rechercher des composants avec des analogues d’oestrogènes (p.
ex. des phyto-oestrogènes). D’autres substances incriminées qui peuvent induire une gynécomastie (liste non exhaustive!) sont les
antibiotiques (p. ex l’isoniazide), beaucoup de
médicaments pour le cœur, des psychotropes,
des médicaments pour les chimiothérapies
anti-cancéreuses, les inhibiteurs de la pompe
à proton (p. ex l’oméprazole). Chez les adolescents, il faut penser en particulier aux abus
d’alcool et de drogues.
Gynécomastie lors de syndrome
de Klinefelter:
La gynécomastie qui apparaît dans presque la
moitié des cas est caractéristique du syndrome de Klinefelter2). D’autre part on trouve
pendant la puberté chez presque 75% de tous
les garçons en bonne santé une gynécomastie
discrète3). Lors de vraie gynécomastie, on palpe une hyperplasie sub-aréolaire de la glande
mammaire de >0,5cm. Celle-ci ne devrait pas
être confondue avec la lipomastie de l’obèse,
où typiquement on ne palpe pas de glande
mammaire, mais du tissu adipeux. Une gynécomastie apparaît lorsque chez le garçon
grandissant la valeur des oestrogènes plasmatiques dépasse celle de la testostérone
plasmatique; souvent donc à partir de l’âge de
13–14 ans jusqu’à la fin de la puberté, ou jusqu’à ce que le taux de testostérone plasmatique ait atteint les valeurs adultes. Chez le garçon puis chez l’homme, les oestrogènes sont
formés dans le tissu adipeux périphérique par
transformation d’androgènes (hormones mâles) provenant des surrénales et des testicules. Les hommes obèses sont donc prédisposés à développer une gynécomastie4), 5). Des
recherches récentes montrent que les hommes avec une gynécomastie due à un syndrome de Klinefelter n’ont, en comparaison
avec la population normale et contrairement
à l’hypothèse d’études plus anciennes, pas de
risque accru de développer un carcinome du
sein2). Une gynécomastie dérangeante peut
être corrigé chirurgicalement.
Informations complémentaires
Avec une incidence moyenne d’environ
1:600, le syndrome de Klinefelter est une des
causes les plus fréquentes d’infertilité chez
l’homme6). Le risque d’engendrer un garçon
Klinefelter 47,XXY augmente avec l’âge
avancé du père, moins fréquemment de la
mère. 60% des deux chromosomes X hérités
proviennent du père, 40% de la mère; cela
est dû dans la plupart des cas à une nondisjonction pendant la méïose7).
Dans les textes reconnus, le patient Klinefelter typique est décrit comme ayant une
taille au dessus de la moyenne avec un
aspect eunuquoïde, un léger retard du développement, ainsi que des testicules petits,
des poils pubiens moyennement développés
et une gynécomastie.
Les garçons avec un syndrome de Klinefelter ont effectivement une tendance à une
grande taille avec une disproportion en faveur des extrémités longues (quotient taille
assise/longueur des jambes <0.9)8). Ils atteignent en moyenne une taille adulte audessus de 184cm9).
Le syndrome de Klinefelter se caractérise par
un hypogonadisme hypergonadotrope. La
fonction des testicules est contrôlée par les
gonadotropines hypophysaires LH et FSH. La
FSH stimule la prolifération des cellules de
Sertoli du testicule qui font partie des tubes
séminifères où a lieu la spermatogénèse.
Dans le syndrome de Klinefelter, on constate
déjà in utero une fibrose des tubes séminifères et pendant la puberté une absence de
prolifération des cellules de Sertoli malgré la
stimulation par la FSH. La LH de son côté stimule les cellules de Leydig qui, en réponse
à ce stimulus, produisent la testostérone. La
fonction des cellules de Leydig étant perturbée de façon variable, 80% des patients
ont un taux plasmatique de testostérone à la
limite inférieure de la norme. Le feed-back
insuffisant à l’hypothalamus et à l’hypophyse de la part du testicule a pour conséquence
une augmentation des gonadotrophines, la
FSH étant toujours élevée et la LH, en fonction de la production de testostérone, dès le
début ou seulement avec la progression de
la puberté ou de l’âge10).
La spermatogénèse est pratiquement nulle
lors de syndrome de Klinefeler 47,XXY,
la fonction des tubes séminifères étant
compromise par la fibrose et la formation
d’hyaline. Cela a pour conséquence une oligospermie ou même une azoospermie. Malgré cela, quelques spermatozoïdes peuvent
être fonctionnels et des cas isolés de paternité ont été décrits2).
Le traitement du syndrome de Klinefelter dépend de la situation clinique. Le déficit en
testostérone doit être corrigé. Nous administrons la testostérone par voie transdermique
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avec des patches ou par injection intramusculaire. En cas de traitement intramusculaire,
nous conseillons de commencer par une
dose de 50–100mg et d’augmenter toutes
les 2–4 semaines de 50–100mg pour atteindre une dose de 200–400mg 1–2x par
mois11). Le traitement de substitution ne peut
pas corriger l’infertilité de l’homme Klinefelter. Mais la substitution de la testostérone est importante pour prévenir l’ostéoporose due au déficit d’androgènes, qu’on observe chez 15% des patients. Il est par ailleurs
aussi important de garantir un apport adéquat en calcium et en vitamine D11).
La réponse à la question, si les hommes avec
un syndrome de Klinefelter souffrent plus
souvent d’endocrinopathies auto-immunes
comme le diabète du type 1 ou les maladies
auto-immunes de la thyroïde est controversée. Par contre un risque accru pour l’obésité, la résistance à l’insuline et le diabète du
type 2 est fréquemment décrit2). Il semble
exister également un risque accru pour des
accidents thrombo-emboliques2). Enfin sont
décrits chez les patients avec un syndrome
de Klinefelter une plus grande fréquence de
tumeurs embryonnaires du médiastin, de leucémies et de lymphomes2).
Referenzen/Références
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11) Smyth CM. Klinefelter Syndrome. Arch Intern Med
1998; 158(12): 1309–14.
Korrespondenzadresse/Correspondance:
Tiziana Gozzi, Christa E. Flück
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Universitäts-Kinderklinik Bern
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