FMH Quiz 22

FMH-Quiz / Quiz FMH
56
Vol. 16 No. 5 2005
Fallbeschreibung
Michel ist ein 14 Jahre alter Knabe mit einer
Körpergrösse von 1.770 m = 177.0 cm (= Per-
zentile 90–97) und einer Gynäkomastie
(rechts Tanner 3, links Tanner 2). Er wird von
den Schulkollegen ausgelacht. Im Status
praktisch keine Akne und Pubesbehaarung
Stadium Tanner 4.
Frage 1
Geben Sie bitte das erste klinisch fassbare
Zeichen («Status») der normalen männlichen
Pubertät an.
Frage 2
Erwähnen Sie drei Gruppen von Ursachen ei-
ner Gynäkomastie bei einem Knaben im Pu-
bertätsalter. N. B.: Erwähnen Sie bitte die Gy-
näkomastie bei Kindern mit sexueller Ambi-
guität und die Gynäkomastie bei Klinefelter
Syndrom (nächste Frage!) nicht.
Frage 3
Welche in der «Fallvorstellung Michel» nicht
beschriebene klinische Untersuchung («Sta-
tus») erlaubt Ihnen, die Vermutungsdiagno-
se Klinefelter Syndrom bei Michel auszu-
schliessen bzw. zu erhärten?
Présentation du cas
Michel est un garçon de 14 ans avec une tail-
le de 1.77 m. Il présente une gynécomastie (à
droite: Tanner 3, à gauche: Tanner 2) qui le
gêne beaucoup. À l’examen clinique presque
pas d’acné et une pilosité pubienne Tanner 4.
Question 1
Indiquez la premier signe cliniquement dé-
tectable («examen clinique») de maturation
pubertaire chez le garçon normal.
Question 2
Indiquez trois groupes de causes qui pour-
raient conduire à une gynécomastie puber-
taire. N.B.: N’évoquez pas la gynécomastie
des enfants avec ambiguïté sexuelle et la
gynécomastie du syndrome de Klinefelter
(question suivante!).
Question 3
Quel signe clinique («examen clinique») non
décrit dans la «présentation du cas» vous
aide pour exclure ou confirmer le diagnostic
de syndrome de Klinefelter chez Michel?
FMH Quiz 22
Tiziana Gozzi, Christa E. Flück
Traduction: Rudolf Schlaepfer, La Chaux de Fonds

57
Vol. 16 No. 5 2005 FMH-Quiz / Quiz FMH
Antwort 1
Hodenvolumen 3 ml oder mehr
Antwort 2
«Pubertätsgynäkomastie»-DD:
●Idiopathische Pubertätsgynäkomastie
●Medikamentös induzierte Gynäkomastie
●Neoplasien (hormonell aktiv)
●Störung der Schildrüse
Antwort 3
Bei normalen Knaben geht in der Pubertät
eine Pubesbehaarung Tanner 3–4 mit einem
Hodenvolument von 6 ml oder mehr einher.
Ein Hodenvolumen von weniger als 6 ml
spricht in dieser Situation für das Vorliegen
eines Klinefelter Syndroms.
Kommentar
Frage 1 und 3: Erste klinisch fassbare Zei-
chen der normalen männlichen Pubertät:
Das erste klinisch fassbare Zeichen der nor-
malen männlichen Pubertät ist die Vergrös-
serung der Hoden auf ein Volumen über
3 ml. Im Durchschnitt erfolgt dies beim Kna-
ben im Alter von 12 Jahren, normalerweise
aber frühestens ab dem 9. Lebensjahr. Bei
Knaben mit Klinefelter Syndrom startet die Pu-
bertät zwar zum normalen Zeitpunkt, verläuft
jedoch oft langsamer oder inkomplett. Klinisch
finden sich bei Knaben mit einem Klinefelter
Syndrom typischerweise kleine Hoden von
fester Konsistenz mit einem maximalen Ho-
denvolumen von 6 ml, selten mehr1). Sekun-
däre Pubertätsmerkmale wie Pubes-, Axillar-
behaarung, Achselschweiss, Bartwachstum,
Akne und Stimmbruch, welche Testosteron
abhängig sind, entwickeln sich bei Klinefelter
Syndrom oft nicht vollständig.
Frage 2: DD – Gynäkomastie
Beim Knaben und Mann entsteht eine Gynä-
komastie, wenn hormonell zu viele Oestro-
gene oder zu wenig Androgene vorhanden
sind, oder diese am Rezeptor nicht wirken
können. Daneben kann eine Gynäkomastie
auch durch eine Imbalance zwischen den
männlichen und weiblichen Hormonen zu-
stande kommen. Entsprechend findet man
eine Gynäkomastie häufig physiologischer-
weise beim Neugeborenen und während der
Pubertät. Ausserdem kann eine Gynäkomastie
bei endokrinologischen Erkrankungen wie
hormonproduzierenden Tumoren (Hoden,
Nebennieren, ektoper bhCG Produktion),
Störungen der Schilddrüsenfunktion (v.a.
Hyperthyreose) oder bei angeborenen Stö-
rungen der Steroidhormonbiosynthese, bei
Androgeninsensitivität sowie bei allen Formen
des Hypogonadismus beobachtet werden.
Auch nicht-endokrinologische Erkrankungen
können eine Gynäkomastie verursachen, ins-
besondere schwere Leber- und Nierenerkran-
kungen. Eine Gynäkomastie tritt relativ häu-
fig als Nebenwirkung von Medikamenten auf.
Natürlich sind dabei Hormonpräparate haupt-
verantwortlich. Wichtig ist es, nach versteck-
ten östrogen-ähnlichen Inhaltsstoffen zu su-
chen (z. B. Phytoöstrogene). Daneben können
aber auch Antibiotika (z. B. Isoniazid), viele kar-
diale Medikamente, Psychopharmaka sowie
Chemotherapeutika und Protonenpumpen-
hemmer (z. B. Omeprazol) eine Gynäkomastie
bewirken (Liste nich abschliessend!). Bei Ju-
gendlichen muss insbesondere an Alkohol-
und Drogenabusus gedacht werden.
Gynäkomastie beim Klinefelter Syndrom
Charakteristisch für das Klinefelter Syndrom
ist eine Gynäkomastie, welche in fast der Hälf-
te der Patienten auftritt2). Allerdings findet man
während der Pubertät auch bei bis zu 75% al-
ler gesunder Knaben eine leichte Gynäkomas-
tie3). Bei einer echten Gynäkomastie palpiert
man eine subareolare Brustdrüsenhyperplasie,
welche > 0.5 cm ist. Diese sollte nicht mit der
Lipomastie des Adipösen verwechselt werden,
bei welcher man typischerweise keine ver-
grösserte Brustdrüse sondern Fettgewebe pal-
piert. Eine Gynäkomastie tritt dann auf, wenn
beim heranwachsenden Knaben die zirkulie-
renden Oestrogen-Werte im Plasma über den
Testosteron-Werten liegen; also häufig ab dem
13.–14. Lebensjahr bis zum Ende der Puber-
tät, respektive bis zum Erreichen von Er-
wachsenentestosteron-Spiegeln im Plasma.
Beim Knaben bzw. Mann werden Oestrogene
im peripheren Fettgewebe durch die Um-
wandlung von Androgenen (männlichen Hor-
monen) aus den Nebennieren und Hoden ge-
bildet. Adipöse Männer neigen deshalb eher
zu einer Gynäkomastie4), 5). Neuere Untersu-
chungen zeigen, dass Männer mit einer Gy-
näkomastie aufgrund eines Klinefelter Syn-
droms entgegen der Hypothese in älteren Stu-
dien im Vergleich zur Normalbevölkerung kein
erhöhtes Risiko für ein Mamma-Karzinom auf-
weisen2). Eine störende Gynäkomastie kann
operativ beseitigt werden.
Ergänzende Informationen
Mit einer durchschnittlichen Inzidenz von ca.
1:600 ist das Klinefelter Syndrom die häu-
figste Ursache der Infertilität beim Mann6).
Das Risiko, einen Klinefelter Knaben mit
47,XXY zu zeugen, wird durch das fortge-
schrittene Alter des Vaters, in geringerem
Masse auch der Mutter grösser. Entspre-
chend stammen 60% der beiden vererbten X-
Chromosomen vom Vater ab, 40% von der
Mutter; dies mehrheitlich verursacht durch
Non-Disjunction während der Meiose7).
In etablierten Lehrbüchern wird der typische
Klinefelter Patient als überdurchschnittlich
gross beschrieben und er hat einen eunu-
choiden Habitus und einen leichten Entwick-
lungsrückstand; ausserdem kleine Hoden,
eine mässige Pubesbehaarung und eine Gy-
näkomastie.
Knaben mit Klinefelter Syndrom sind tat-
sächlich tendentiell grosswüchsig mit einer
Dysproportionierung zu Gunsten der langen
Extremitäten (Quotient Sitzhöhe/Beinlänge
<0.9)8). Sie erreichen im Durchschnitt eine
Endgrösse von über 184cm9).
Beim Klinefelter Syndrom liegt ein hypergo-
nadotroper Hypogonadismus vor. Die Funktion
des Hodens wird durch die Gonadotropine LH
und FSH aus der Hypophyse gesteuert. Das
FSH stimuliert die Proliferation der Sertoli
Zellen des Hodens, welche Bestandteil der Tu-
buli seminiferi sind, wo die Spermatogenese
stattfindet. Beim Klinefelter Syndrom kommt
es bereits intrauterin zu einer Fibrosierung der
Tubuli seminiferi und während der Pubertät zu
einer fehlenden Proliferation der Sertoli Zel-
len trotz FSH Stimulation. Das LH wiederum
stimuliert die Leydig Zelle, welche auf diesen
Stimulus hin Testosteron produziert. Da die
Leydig Zelle beim Klinefelter Syndrom varia-
bel gestört ist, zeigen 80% der Patienten einen
Testosteron-Spiegel im Plasma im niedrig-nor-
malen Bereich. Entsprechend kommt es bei
ungenügendem Feed-Back vom Hoden zum
Hypothalamus und zur Hypophyse zum An-
stieg der Gonadotropine, wobei das FSH im-
mer erhöht ist und das LH abhängig von der
Testosteronproduktion bereits initial oder
eventuell erst mit fortschreitender Pubertät
oder Alter erhöht ist10).
Beim 47,XXY Klinefelter Syndrom bleibt die
Spermatogenese praktisch aus, da die Funk-
tion der Tubuli seminiferi aufgrund einer Hy-
alinisierung und Fibrosierung beeinträchtigt
ist. Dies führt zu einer Oligospermie oder gar
Azoospermie. Dennoch können einige Sper-
matozoen funktionell sein, und es wurden Va-
terschaften in Einzelfällen beschrieben2).
Die Therapie des Patienten mit Klinefelter
Syndrom richtet sich nach dem klinischen Be-
darf. Der Testosteronmangel muss substitu-
iert werden. Wir verabreichen Testosteron

FMH-Quiz / Quiz FMH
58
Vol. 16 No. 5 2005
transdermal mit sogenannten Patches oder
durch intramuskuläre Injektionen. Bei intra-
muskulärer Therapie empfehlen wir, mit einer
Dosis von 50–100 mg zu beginnen und die-
se alle 2–4 Wochen um 50–100 mg zu stei-
gern bis zum Erreichen einer Dosis von
200–400 mg 1–2x pro Monat11). Die Tes-
tosteron-Ersatztherapie kann die Infertilität
des Klinefelter Mannes nicht korrigieren. Der
Testosteronersatz ist aber wichtig, um einer
Osteoporose wegen Androgenmangel vor-
zubeugen, welche sonst bei 15% der Patien-
ten beobachtet wird. Daneben ist es natürlich
auch wichtig, dass der Patient auf eine adä-
quate Calcium- und Vitamin D Zufuhr achtet11).
Ob Männer mit Klinefelter Syndrom häufi-
ger an autoimmunen Endokrinopathien wie
Typ I Diabetes mellitus oder autoimmunen
Schilddrüsenerkrankungen leiden, wird kon-
trovers diskutiert11). Hingegen wird ein er-
höhtes Risiko für Adipositas, Insulinresistenz,
sowie Typ II Diabetes mellitus häufig be-
schrieben2). Ausserdem scheint das Risiko für
thromboembolische Ereignisse erhöht zu
sein2). Schliesslich werden mediastinale
Keimzelltumoren, Leukämien und Lymphome
bei Patienten mit Klinefelter Syndrom häufi-
ger beschrieben2).
Réponse 1
Volume testiculaire 3 ml ou plus
Réponse 2
diagnostic différentiel d’une
«Gynécomastie pubertaire»:
●Gynécomastie pubertaire idiopathique
●Gynécomastie d’origine médicamenteuse
●Néoplasies secrétant des hormones
●Maladies de la thyroïde
Réponse 3
Chez les enfants sains en puberté une pilo-
sité pubienne Tanner 3 ou 4 s’associe tou-
jours à un volume testiculaire de 6 ml ou
plus. Dans le contexte d’une pilosité pu-
bienne Tanner 3 ou 4 un volume testiculaire
inférieur à 6 ml évoque le diagnostic de syn-
drome de Klinefelter.
Commentaires
Questions 1 et 3: Premiers signes
cliniques perceptibles
de la puberté masculine normale:
Le premier signe clinique perceptible de la ma-
turation pubertaire chez le garçon normal est
l’augmentation du volume des testicules à
plus de 3 ml. En moyenne cela se fait à
l’âge de 12 ans, mais normalement au plus tôt
à partir de l’âge de 9 ans. Chez le garçon avec
un syndrome de Klinefelter la puberté com-
mence normalement, mais évolue plus lente-
ment ou de façon incomplète. A l’examen cli-
nique, on constate typiquement chez le garçon
avec un syndrome de Klinefelter de petits tes-
ticules de consistance ferme avec un volume
maximal de 6 ml, rarement plus1). Les signes
pubertaires secondaires comme la pilosité pu-
bienne et axillaire, la transpiration axillaire, la
croissance de la barbe, l’acné et la mue de la
voix qui dépendent de la testostérone, ne se
développent que de façon incomplète.
Question 2: Diagnostic différentiel
de la gynécomastie
Chez le garçon et chez l’homme, une gynéco-
mastie survient lorsque trop d’oestrogènes ou
trop peu d’androgènes sont présents, ou lors-
que ces hormones ne peuvent pas agir sur
leurs récepteurs. Par ailleurs, une gynécomas-
tie peut également survenir suite à un désé-
quilibre entre les hormones mâles et femelles.
C’est ce que l’on trouve fréquemment chez le
nouveau-né et durant la puberté. En outre, une
gynécomastie peut survenir lors d’endocri-
nopathies comme des tumeurs hormono-
sécrétantes (testicules, surrénales, production
ectopique de -HCG), de maladies thyroïdien-
nes (principalement l’hyperthyroïdie), lors de
troubles congénitaux de l’hormonosynthèse
des stéroïdes, lors d’insensibilité aux andro-
gènes, ainsi que dans toutes les formes d’hy-
pogonadisme. Des maladies non endocrinien-
nes peuvent également induire une gynéco-
mastie, en particulier les hépatopathies et

59
Vol. 16 No. 5 2005 FMH-Quiz / Quiz FMH
néphropathies sévères. Une gynécomastie
survient fréquemment comme effet secon-
daire de traitements médicamenteux. Les trai-
tement hormonaux sont bien sûr au premier
plan. Il est important de rechercher des com-
posants avec des analogues d’oestrogènes (p.
ex. des phyto-oestrogènes). D’autres subs-
tances incriminées qui peuvent induire une gy-
nécomastie (liste non exhaustive!) sont les
antibiotiques (p. ex l’isoniazide), beaucoup de
médicaments pour le cœur, des psychotropes,
des médicaments pour les chimiothérapies
anti-cancéreuses, les inhibiteurs de la pompe
à proton (p. ex l’oméprazole). Chez les ado-
lescents, il faut penser en particulier aux abus
d’alcool et de drogues.
Gynécomastie lors de syndrome
de Klinefelter:
La gynécomastie qui apparaît dans presque la
moitié des cas est caractéristique du syn-
drome de Klinefelter2). D’autre part on trouve
pendant la puberté chez presque 75% de tous
les garçons en bonne santé une gynécomastie
discrète3). Lors de vraie gynécomastie, on pal-
pe une hyperplasie sub-aréolaire de la glande
mammaire de >0,5cm. Celle-ci ne devrait pas
être confondue avec la lipomastie de l’obèse,
où typiquement on ne palpe pas de glande
mammaire, mais du tissu adipeux. Une gy-
nécomastie apparaît lorsque chez le garçon
grandissant la valeur des oestrogènes plas-
matiques dépasse celle de la testostérone
plasmatique; souvent donc à partir de l’âge de
13–14 ans jusqu’à la fin de la puberté, ou jus-
qu’à ce que le taux de testostérone plasma-
tique ait atteint les valeurs adultes. Chez le ga-
rçon puis chez l’homme, les oestrogènes sont
formés dans le tissu adipeux périphérique par
transformation d’androgènes (hormones mâ-
les) provenant des surrénales et des testicu-
les. Les hommes obèses sont donc prédis-
posés à développer une gynécomastie4), 5). Des
recherches récentes montrent que les hom-
mes avec une gynécomastie due à un syn-
drome de Klinefelter n’ont, en comparaison
avec la population normale et contrairement
à l’hypothèse d’études plus anciennes, pas de
risque accru de développer un carcinome du
sein2). Une gynécomastie dérangeante peut
être corrigé chirurgicalement.
Informations complémentaires
Avec une incidence moyenne d’environ
1:600, le syndrome de Klinefelter est une des
causes les plus fréquentes d’infertilité chez
l’homme6). Le risque d’engendrer un garçon
Klinefelter 47,XXY augmente avec l’âge
avancé du père, moins fréquemment de la
mère. 60% des deux chromosomes X hérités
proviennent du père, 40% de la mère; cela
est dû dans la plupart des cas à une non-
disjonction pendant la méïose7).
Dans les textes reconnus, le patient Kline-
felter typique est décrit comme ayant une
taille au dessus de la moyenne avec un
aspect eunuquoïde, un léger retard du dé-
veloppement, ainsi que des testicules petits,
des poils pubiens moyennement développés
et une gynécomastie.
Les garçons avec un syndrome de Klinefel-
ter ont effectivement une tendance à une
grande taille avec une disproportion en fa-
veur des extrémités longues (quotient taille
assise/longueur des jambes <0.9)8). Ils at-
teignent en moyenne une taille adulte au-
dessus de 184cm9).
Le syndrome de Klinefelter se caractérise par
un hypogonadisme hypergonadotrope. La
fonction des testicules est contrôlée par les
gonadotropines hypophysaires LH et FSH. La
FSH stimule la prolifération des cellules de
Sertoli du testicule qui font partie des tubes
séminifères où a lieu la spermatogénèse.
Dans le syndrome de Klinefelter, on constate
déjà in utero une fibrose des tubes sémini-
fères et pendant la puberté une absence de
prolifération des cellules de Sertoli malgré la
stimulation par la FSH. La LH de son côté sti-
mule les cellules de Leydig qui, en réponse
à ce stimulus, produisent la testostérone. La
fonction des cellules de Leydig étant per-
turbée de façon variable, 80% des patients
ont un taux plasmatique de testostérone à la
limite inférieure de la norme. Le feed-back
insuffisant à l’hypothalamus et à l’hypophy-
se de la part du testicule a pour conséquence
une augmentation des gonadotrophines, la
FSH étant toujours élevée et la LH, en fonc-
tion de la production de testostérone, dès le
début ou seulement avec la progression de
la puberté ou de l’âge10).
La spermatogénèse est pratiquement nulle
lors de syndrome de Klinefeler 47,XXY,
la fonction des tubes séminifères étant
compromise par la fibrose et la formation
d’hyaline. Cela a pour conséquence une oli-
gospermie ou même une azoospermie. Mal-
gré cela, quelques spermatozoïdes peuvent
être fonctionnels et des cas isolés de pa-
ternité ont été décrits2).
Le traitement du syndrome de Klinefelter dé-
pend de la situation clinique. Le déficit en
testostérone doit être corrigé. Nous adminis-
trons la testostérone par voie transdermique
avec des patches ou par injection intramus-
culaire. En cas de traitement intramusculaire,
nous conseillons de commencer par une
dose de 50–100mg et d’augmenter toutes
les 2–4 semaines de 50–100mg pour at-
teindre une dose de 200–400mg 1–2x par
mois11). Le traitement de substitution ne peut
pas corriger l’infertilité de l’homme Kline-
felter. Mais la substitution de la testostéro-
ne est importante pour prévenir l’ostéopo-
rose due au déficit d’androgènes, qu’on ob-
serve chez 15% des patients. Il est par ailleurs
aussi important de garantir un apport adé-
quat en calcium et en vitamine D11).
La réponse à la question, si les hommes avec
un syndrome de Klinefelter souffrent plus
souvent d’endocrinopathies auto-immunes
comme le diabète du type 1 ou les maladies
auto-immunes de la thyroïde est controver-
sée. Par contre un risque accru pour l’obé-
sité, la résistance à l’insuline et le diabète du
type 2 est fréquemment décrit2). Il semble
exister également un risque accru pour des
accidents thrombo-emboliques2). Enfin sont
décrits chez les patients avec un syndrome
de Klinefelter une plus grande fréquence de
tumeurs embryonnaires du médiastin, de leu-
cémies et de lymphomes2).
Referenzen/Références
1) Ferguson-Smith MA. The prepubertal testicular vo-
lume in chromatin positive Klinefelter’s Syndrome.
Lancet 1959; 1(7066): 219–22.
2) Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E.
Klinefelter’s Syndrome. Lancet 2004; 364(9430):
273–83.
3) Carlson SE. Gynecomastia. N Engl J Med 1980; 303
(14): 795–9.
4) Lazala C, Saenger P. Pubertal gynecomastia. J Pediatr
Endocrinol Metab 2002; 15(5): 553–60.
5) Leibermann E, Zachmann M et al. Familial adrenal fe-
minization probably due to increased steroid aro-
matization. Horm Res 1992; 37(3): 96–102.
6) Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. 2003 Prenatal and
postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a na-
tional registry study. J Clin Endocrinol Metab 2003;
88(2): 622–6.
7) Shah K et al, The genetic basis of infertility. Repro-
duction 2003; 126(1): 13–25.
8) Ratcliffe SG et al. Klinefelter’s syndrome in adoles-
cence. Arch Dis Child 1982; 57(1): 6–12.
9) Schibler D, Brook CGD, Kind HP, Zachmann M, Pra-
der A. Growth and body proportion in 54 boys and
men with Klinefelter’s syndrome. Helv Paediatr
Acta. 1974; 29: 325–333.
10) Ratcliffe SG. The sexual development of boys with the
chromosome constitution 47, XXY (Klinefelter’s syn-
drome). Clin Endocrinol Metab 1982; 11(3): 703–16.
11) Smyth CM. Klinefelter Syndrome. Arch Intern Med
1998; 158(12): 1309–14.
Korrespondenzadresse/Correspondance:
Tiziana Gozzi, Christa E. Flück
Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Universitäts-Kinderklinik Bern
Freiburgstrasse 15, 3010 Bern
c[email protected]h