La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens

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Bulletin N° 118 de la Banque Française des Yeux 6 quai des Célestins - 75004 Paris - Tél. [phone]
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Bulletin N°118 Janvier 2005 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,30 €
Edito
Sommaire
Edito,
Pr Jean-Paul Adenis . . . . . . . . . . p. 1
La cécité cornéenne dans les
syndromes de Stevens-
Johnson et de Lyell :
vers des solutions ?
J. Gueudry, M. Muraine . . . . p. 1/5
Loi Bioéthiques . . . . . . . . . p. 6
“Vision Tour de Terre”
Des nouvelles de Sébastien
Rambour et de Virginie
Tattu . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 6
Nouveau site internet
www.bfy.asso.fr . . . . . . . . p. 7
La cécité
cornéenne dans
les syndromes de
Stevens-Johnson
et de Lyell :
vers des
solutions ?
Meilleurs vœux 2005 !
L’année 2004 se termine sous de bons augures pour notre association.
Le bilan financier sur les neuf premiers mois de l’année est enfin favo-
rable. Le siège n’accuse qu’un léger déficit et le laboratoire affiche
enfin, et nous l’attendions depuis plusieurs années, un solde positif
équilibrant au total les comptes de notre association. A l’heure où
nous imprimons cette revue les comptes ne sont pas clôturés et ils
seront publiés dans notre prochain numéro. Espérons que cet équi-
libre perdure sur l’année complète et se poursuive sur 2005.
Cette année 2004 a vu l’arrêt de l’importation de greffons des
banques américaines, cette activité étant remplacée par l’importa-
tion de banques européennes et les échanges entre les banques de
cornées de la fédération française.
La nouvelle présentation du site INTERNET sera en ligne à partir du
1er février 2005 sur www.bfy.asso.fr et nous vous invitons à vous
connecter afin de nous faire part de vos remarques qui nous per-
mettrons de l’améliorer encore.
L’article médical est rédigé par l’équipe Rouennaise du Pr Marc
Muraine et porte sur “la cécité cornéenne dans les syndromes de Lyell
et Stevens-Johnson”. Il a développé pour ses patients de nouvelles
recherches et de nouveaux modes thérapeutiques très prometteurs
dont il nous fait l’écho pour ce premier numéro de l’année.
Enfin, le conseil d’administration réuni en novembre dernier a décidé
de modifier le mode de cotisation de ses membres en augmentant
la cotisation des membres actifs à 50,00 €et a créé une catégorie de
don libre de 10 à 40 €. Les différentes modalités sont présentées au
dos de cette revue ainsi que dans le courrier d’appel de cotisation.
Au nom du conseil d’administration nous vous adressons tous nos
remerciements pour votre soutien et comptons sur vous en 2005
pour nous aider à améliorer encore les conditions d’accès aux gref-
fons cornéens.
Nous vous souhaitons une très bonne année 2005.
Professeur Jean Paul ADENIS
Président
Le 11 novembre dernier est décédé le Docteur Marcel MASSIN, ancien rédac-
teur en chef de notre revue REVOIR. Il fut chef de service d’ophtalmologie
au Centre Hospitalier National des Quinze-Vingts, secrétaire général de la
société française d’Ophtalmologie et membre du conseil d’administration
de la Banque Française des Yeux. Le Président, les membres du conseil d’ad-
ministration et tous les salariés de la Banque Française des Yeux présentent
ici à sa famille et à ses proches leurs très sincères condoléances.
J. Gueudry, M. Muraine
CHU de Rouen
Les syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson sont des
pathologies rares (120 à 150
nouveaux cas par an en France),
touchant souvent l’adulte jeune
entre 20 et 30 ans. Ces
syndromes sont caractérisés par
une destruction de la peau au
niveau de l’épiderme et sont
causés, dans deux tiers des cas,
par une prise médicamenteuse.

Les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, les sulfamides et les
anticonvulsivants sont le plus
souvent impliqués. Le tableau
clinique est celui d’un grand
brûlé avec une atteinte
importante des muqueuses : les
yeux, la bouche, le pharynx et
l’œsophage peuvent être
touchés. La réaction débute une
dizaine de jours après le début
du traitement inducteur par des
manifestations peu spécifiques
(fièvre, brûlures oculaires,
pharyngite, catarrhe). En 24 à
48 heures, le tableau se
complète par l’apparition
d’érosions muqueuses
multifocales et de bulles
cutanées, qui confluent pour
déclencher un décollement
épidermique intense
typiquement en “linge mouillé”
plaqué sur le derme. Le patient
peut alors évoluer vers une
défaillance multiviscérale. Ce
syndrome est sévère avec une
mortalité estimée entre 15 et
20 % survenant après
surinfection cutanée ou
troubles hydroélectrolytiques.
La physiopathologie exacte
reste inconnue. Ces accidents
sont exceptionnels, on les
chiffre entre 1 à 2 cas par
million d’habitants et par an
pour le syndrome de Lyell. La
guérison cutanée s’effectue en
un mois environ. Du fait des
progrès de la réanimation
dermatologique, les séquelles
prennent désormais un rôle
majeur dans cette maladie.
Celles-ci, surtout
ophtalmologiques sont
réputées pour être fréquentes
et graves. On estime qu’elles
touchent environ 40 à 50 % des
patients survivants. Leur prise
en charge est difficile et fait
l’objet de l’article de ce
numéro.
◗ Atteinte oculaire
et principes
therapeutiques
La prise en charge diffère en fonc-
tion du stade (aigu ou séquel-
laire) et de l’intensité de l’atteinte
ophtalmologique.
1) A la phase aiguë :
Les patients sont hospitalisés en
milieu spécialisé. Les mesures de
prévention de la déshydratation,
de la détresse respiratoire et de la
surinfection tant cutanée que res-
piratoire sont mises en route. Les
manifestations ophtalmologiques
sont présentes neuf fois sur dix,
le plus souvent sous la forme
d’une conjonctivite très inflam-
matoire nécessitant des soins
locaux intensifs. Ceux-ci sont
pratiqués toutes les heures et
consistent en une désinfection
locale et en l’instillation de col-
lyres mouillants. Une kératite
ponctuée superficielle est égale-
ment fréquemment retrouvée;
elle peut être due à la desquama-
tion de l’épithélium mais elle est
le plus souvent secondaire à l’ef-
fet abrasif occasionné par la pré-
sence de fausses membranes à la
face interne des paupières. Un
débridement conjonctival biquo-
tidien par bâtonnets en verre ou
mousse est absolument néces-
saire afin de lever les adhérences
fibreuses entre les conjonctives
tarsale et bulbaire et d’éviter la
constitution de cicatrices con-
jonctivales adhérentes. La peau
des paupières et le bord libre peu-
vent également desquamer, en-
traînant la chute des cils ainsi
qu’une malocclusion palpébrale
contre laquelle il faut lutter par
des moyens mécaniques. La cor-
ticothérapie locale n’a pas mon-
tré d’effets bénéfiques, elle est
contre-indiquée pour certains.
2) Au stade des séquelles :
Les séquelles oculaires survien-
nent après une phase aiguë de 1
à 2 mois. Elles sont fréquentes
mais heureusement inconstantes.
Elles sont ainsi toujours absentes
si il n’y a pas d’atteintes ophtal-
mologiques à la phase aigue. Par
ailleurs, si la conjonctivite simple
au stade aigu n’est pas forcément
un facteur de gravité en terme de
séquelles ultérieures, la gravité de
la destruction conjonctivale ini-
tiale conditionne l’ampleur des
séquelles à long terme.
En effet, cette destruction con-
jonctivale initiale va être à l’ori-
gine d’une perte des cellules à
mucus de la conjonctive. Les
mucines étant un élément per-
mettant l’accrochage des larmes
sur l’épithélium cornéen, leur
diminution a pour conséquence
une instabilité forte du film lacry-
mal. Le syndrome sec constant
qui en résulte amplifie l’inflam-
mation locale initiale de la sur-
face oculaire et renforce l’appari-
tion de fibrose conjonctivale.
Cette fibrose irrite la cornée en
permanence, rétracte les pau-
pières vers la conjonctive et pro-
voque le retournement des cils
vers la cornée (symblépharons,
entropion trichiasis…). L’ensem-
ble peut rester évolutif pendant
plusieurs mois voire plusieurs
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La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :
Destruction de la surface oculaire après
syndrome de Steven-Johnson.
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années. Du fait de la sensibilité
extrême de la cornée, il est
impossible aux patients atteints
d’ouvrir les yeux, de sortir à l’ex-
térieur sans souffrir cruellement.
Le contact de l’air et de la lumière
sont insupportables. Il leur est
nécessaire d’instiller des larmes
artificielles dans leurs yeux par-
fois toutes les 5 à 10 minutes.
Bien sûr, la majorité d’entre eux
ne peut plus travailler et se
trouve dans une situation morale
et financière dramatique.
A la longue, l’irritation chro-
nique et l’altération majeure du
film lacrymal entraînent une
métaplasie épithéliale avec kéra-
tinisation progressive de l’épi-
thélium cornéo-conjonctival. A
la phase terminale, les processus
de dégradation de la surface ocu-
laire altèrent définitivement les
cellules souches épithéliales de la
cornée. L’épithélium limbique ne
permet plus la régénération épi-
théliale cornéenne et ne joue
plus son rôle de barrière vis à vis
de l’épithélium conjonctival. Il
en résulte un envahissement de
la cornée par l’épithélium con-
jonctival avec néovascularisa-
tion. Cet aspect de “conjonctiva-
lisation” de l’épithélium cornéen
tout à fait typique va entraîner
une gêne oculaire avec larmoie-
ment, des ulcères épithéliaux per-
sistants et une baisse d’acuité
visuelle. Les cas les plus évolués
présentent une invasion quasi
totale de la cornée par l’épithé-
lium conjonctival et une acuité
visuelle quasi nulle.
La reconstruction de la surface
oculaire altérée lors des syn-
dromes de Lyell et de Stevens-
Johnson est un des challenges les
plus difficiles en ophtalmologie. Il
est en effet tout à fait illusoire de
réparer la cornée opacifiée à l’aide
d’une greffe de cornée car le gref-
fon cornéen voit revenir rapide-
ment la pathologie de surface et
s’opacifie en quelques semaines.
Dans la mesure où il n’existe pas
de traitement étiologique, la prise
en charge de ces pathologies est
malheureusement le plus sou-
vent limitée à un traitement
médical dirigé contre le syn-
drome sec et à la reconstruction
chirurgicale de la conjonctive et
des paupières. Depuis quelques
années, certaines situations béné-
ficieront utilement d’une greffe
de membrane amniotique voire
d’une allogreffe de cellules sou-
ches limbiques. De nouveaux
espoirs apparaissent avec la pos-
sibilité de reconstituer la surface
oculaire à partir de cellules
souches d’autres origines.
a) Le traitement local au stade
des séquelles :
Le traitement de la sécheresse
oculaire est capital et sans parti-
cularité. Il fait appel aux substi-
tuts lacrymaux sans conserva-
teurs (de nombreuses formes de
larmes artificielles ou de gels
lacrymaux existent sur le mar-
ché), aux mesures environne-
mentales (humidificateurs, lunet-
tes à chambre humide..) et à l’ar-
rêt éventuel de traitements
généraux favorisant l’œil sec. La
sécheresse oculaire est tellement
invalidante que les patients
détiennent sur eux en perma-
nence un ou plusieurs collyres
mouillants qu’ils sont obligés
d’instiller parfois toutes les 5
minutes.
Plus récemment, la prescription
d’un collyre à la cyclosporine à
0,05% (1 goutte, 2 fois par jour)
est également possible dans ces
tableaux sévères d’œil sec. Le col-
lyre n’est pas commercialisé en
France à ce jour mais un certain
nombre de pharmacies hospita-
lières le préparent et le distri-
buent à la demande. Une autre
possibilité est de commander le
collyre (Restasis°) distribué aux
Etats-Unis en demandant une
autorisation temporaire d’utilisa-
tion (ATU) par l’intermédiaire de
la pharmacie hospitalière. Le col-
lyre à la cyclosporine réduit l’in-
flammation conjonctivale et aug-
mente le nombre de cellules à
mucus. Le collyre contient par
ailleurs de l’huile de ricin dont
les effets sont également béné-
fiques pour le film lacrymal en
améliorant la phase lipidique.
L’efficacité du produit n’est mise
en évidence que 1 à 6 mois après
le début du traitement, ce qui fait
souvent conseiller une cortico-
thérapie locale pendant le pre-
mier mois de traitement. Le prin-
cipal effet secondaire est la sen-
sation de brûlure oculaire
rapportée dans 17 % des cas pour
le Restasis°.
La mise en place de bouchons
lacrymaux permet dans certains
cas d’améliorer la symptomato-
logie en favorisant la stagnation
prolongée des larmes produites
dans l’aire palpébrale. Une étude
récente fait ainsi état de 67 % de
patients présentant un syndrome
de Stevens-Johnson améliorés
par la mise en place de ces bou-
chons ou “clous méatiques”.
L’utilisation du sérum autologue,
préparé à partir d’une prise de
sang réalisée chez le patient, a
également été rapportée avec
intérêt dans cette indication.
L’intérêt du produit est sa
richesse en facteurs anti-inflam-
matoires et en facteurs de crois-
sance. Son utilisation est cepen-
dant limitée du fait d’un risque
infectieux non négligeable ren-
dant obligatoires des règles de
conservation très codifiées. De
plus son développement est
rendu difficile car la loi française
ne définit pas de cadre juridique
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pour encadrer sa fabrication et ce
même dans les établissements de
transfusion sanguine.
b) Le traitement général au
stade des séquelles :
Le traitement général, quasiment
inexistant est limité dans certains
cas à la prescription de cyclines.
Les cyclines sont en effet utilisées
depuis plusieurs années dans le
syndrome sec non pas pour leurs
propriétés anti-bactériennes mais
pour leurs propriétés anti-inflam-
matoires. Elles ont cependant un
certain nombre d’effets secon-
daires comme la photosensibili-
sation ou les troubles gastro-
intestinaux induits.
c) Les verres scléraux
Les verres scléraux sont des thé-
rapeutiques tout à fait nouvelles
dans cette indication et sont
actuellement en évaluation au
CHU de Rouen. Ce sont de
grandes lentilles spéciales qui ne
prennent appui que sur la
conjonctive sclérale et passent en
pont en avant de la cornée et du
limbe. Le caractère désormais très
perméable à l’oxygène des maté-
riaux permet une utilisation plus
facile de ces verres. Leur efficacité
dans le cadre des syndromes de
Lyell et de Stevens-Johnson est
spectaculaire. Elle est double :
tout d’abord réfractive, car leur
adaptation possible quelles que
soient les déformations de la cor-
née, permet de gommer certains
astigmatismes majeurs; enfin à
visée thérapeutique puisqu’ils
offrent une protection méca-
nique contre l’irritation des cils
et des paupières et permettent de
maintenir un réservoir liquidien
permanent devant la cornée. Ces
verres scléraux sont toujours reti-
rés la nuit.
d) La chirurgie reconstructrice
de la conjonctive et des pau-
pières
La levée des symblépharons
(cicatrices conjonctivales adhé-
rentes) est indispensable avant
toute idée de reconstruction de la
surface oculaire. Elle repose sur
l’exérèse de la conjonctive patho-
logique et son remplacement soit
par une greffe de muqueuse buc-
cale prélevée dans la bouche du
patient soit par une greffe de
membrane amniotique. Le retrait
des cils frotteurs est également
capital si l’on veut éviter toute
aggravation mécanique. L’élec-
trolyse ciliaire est le traitement de
choix pour un cil unique ou un
très petit nombre de cils aber-
rants. En revanche, cette tech-
nique n’est pas très efficace
lorsque les cils pathologiques
sont trop nombreux car elle est
longue et induit des cicatrices
tarsales. La cryothérapie peut
alors être proposée pour traiter
des zones plus étendues mais il
existe cependant un risque de
dépigmentation. D’autres tech-
niques chirurgicales de la pau-
pière sont également possibles
comme l’ascension de la lamelle
antérieure dans la prise en charge
du distichiasis (cils mal position-
nés) ainsi que la greffe de lamelle
postérieure, efficace dans la prise
en charge des malpositions pal-
pébrales (entropions cicatriciels).
Cette technique consiste à allon-
ger la partie postérieure de la pau-
pière grâce à l’interposition d’un
greffon de muqueuse palatine, de
tarse ou de cartilage auriculaire
avant de pouvoir éverser la pau-
pière par les techniques habi-
tuelles.
e) La greffe de membrane
amniotique
Il s’agit de la membrane la plus
interne du placenta, prélevée à
l’occasion d’un accouchement
par césarienne. Chaque échan-
tillon de membrane amniotique
est congelé à - 80 ° puis conservé
dans une banque de tissus pen-
dant une durée d’un an. La mem-
brane amniotique est utilisée
après simple décongélation et
après contrôle de la négativité
des différentes sérologies. Ses pro-
priétés sont anti-inflammatoires
et pro-cicatrisantes; elle active
également la différenciation cel-
lulaire ainsi que la migration épi-
théliale. En outre elle ne pro-
voque jamais de réaction de rejet.
La membrane amniotique peut
être utilisée afin de reconstruire
la surface oculaire lorsque le défi-
cit en cellules souches est partiel
après syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson. Elle est égale-
ment largement utilisée dans la
reconstruction de la conjonctive
fibrosée. Elle sera un outil indis-
pensable en tant que support des
expansions de cellules souches
obtenues en culture lorsque cette
technique pourra être diffusée (cf
chapitre suivant).
f) Les greffes de cellules
souches et la thérapie cellu-
laire
Depuis la fin des années 80, un
certain nombre de travaux ont
mis en évidence le rôle des cel-
lules souches épithéliales du
limbe dans la différentiation et la
prolifération des cellules épithé-
La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :
Adaptation d’un verre scléral chez un
patient présentant une séquelle oculaire
grâve de Steven-Johnson.
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liales de la cornée. Dans le cadre
des syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson, il est apparu
ainsi évident que c’était la des-
truction totale ou partielle de ces
cellules souches qui était respon-
sable de l’opacification totale de
la cornée. La seule possibilité thé-
rapeutique est alors de greffer
une population saine de cellules
souches épithéliales de la cornée.
L’atteinte étant bilatérale, il n’est
pas possible d’utiliser des cellules
souches cornéennes issues du
patient. La greffe de cellules
souches ne peut être réalisée qu’à
partir d’un prélèvement effectué
sur un donneur apparenté ou sur
un patient décédé (allogreffe lim-
bique). Malheureusement, les
échecs sont très nombreux car le
rejet est fréquent malgré un trai-
tement immunosuppresseur bien
conduit. De même, l’environne-
ment conjonctival et palpébral
est souvent délétère pour les cel-
lules souches greffées dont la
vitalité baisse progressivement.
Depuis quelques années, un cer-
tain nombre d’équipes interna-
tionales ont proposé la greffe
d’expansions de cellules souches
obtenues en culture à partir d’un
tout petit prélèvement de limbe
(1 mm2) réalisé chez un patient
apparenté. La technique permet
ainsi de réduire les risques de
rejet tout en permettant la greffe
d’un grand nombre de cellules.
Cette technique à l’heure actuelle
utilisée aux Etats-Unis, au Japon
et en Italie, n’est pas encore dis-
ponible en France dans l’attente
d’une autorisation émanant de
l’Agence Française de Sécurité
Sanitaire.
Plus récemment encore, un nou-
vel espoir thérapeutique est en
train de naître grâce à la thérapie
cellulaire. Cette technique con-
siste à isoler des cellules souches
totipotentes (c’est-à-dire pouvant
engendrer théoriquement tous les
types de cellules de l’organisme)
au niveau d’un autre site de l’or-
ganisme du patient atteint. In
vitro, il est alors possible de les dif-
férencier comme l’épithélium cor-
néen à l’aide d’un support cellu-
laire et des facteurs de croissance
spécifiques. L’avantage est alors
l’absence de risque de rejet immu-
nitaire. Un premier essai vient
d’être publié en 2004 au Japon
chez 4 patients atteints de
séquelles oculaires après syn-
drome de Lyell et Steven-Johnson.
Les auteurs ont ainsi pu reconsti-
tuer une structure épithéliale cor-
néenne à partir de la muqueuse
buccale des patients atteints et
maintenir une cornée transpa-
rente avec un recul de 14 mois.
◗ Conclusion
Les atteintes oculaires après syn-
dromes de Lyell et Stevens-
Johnson sont lourdes et sont au
cœur des préoccupations de l’as-
sociation Amalyste regroupant
les patients atteints. Leur prise en
charge est difficile mais possible
en utilisant tous les traitements à
visée symptomatiques déjà con-
nus. L’espoir actuel est de pou-
voir développer et bénéficier des
nouvelles techniques de greffes
de cellules souches dérivées des
propres cellules du patient. Ce
véritable challenge de la thérapie
cellulaire ne doit pas faire oublier
l’importance du traitement de
l’environnement conjonctival et
palpébral (verres scléraux de
nouvelle génération, greffes
amniotiques, chirurgie palpé-
brale …) sous peine de voir irré-
médiablement revenir la patho-
logie de la surface oculaire.
avec Fabrice Luchini, Laurent
Terzieff et Caroline Silhol, mise
en scène de Laurent Terzieff.
THEATRE DE LA
GAITE-MONTPARNASSE
A partir du 20 janvier 2005 du
mardi au samedi à 21h, matinée le
samedi à 17h, relâche le dimanche.
Résumé : “Rice, ophtalmologue et
Frank, le mari de Molly, entraînent
celle-ci à subir une opération qui lui
rend partiellement la vue, après 40
ans d’une vie aveugle à laquelle est
s’était parfaitement adaptée. Elle se
trouve plongée dans le monde de
la vision dont elle ne possède pas
les codes pour le déchiffrer”.
MOLLY de Brian Friel
vers des solutions ? (suite) Revoir
Molly