La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens

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Bulletin N° 118 Janvier 2005 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,30 €
S o m m a i r e
E d i t o
Edito,
Pr Jean-Paul Adenis . . . . . . . . . . p. 1
Meilleurs vœux 2005 !
L’année 2004 se termine sous de bons augures pour notre association.
Le bilan financier sur les neuf premiers mois de l’année est enfin favorable. Le siège n’accuse qu’un léger déficit et le laboratoire affiche
enfin, et nous l’attendions depuis plusieurs années, un solde positif
équilibrant au total les comptes de notre association. A l’heure où
nous imprimons cette revue les comptes ne sont pas clôturés et ils
seront publiés dans notre prochain numéro. Espérons que cet équilibre perdure sur l’année complète et se poursuive sur 2005.
Cette année 2004 a vu l’arrêt de l’importation de greffons des
banques américaines, cette activité étant remplacée par l’importation de banques européennes et les échanges entre les banques de
cornées de la fédération française.
La nouvelle présentation du site INTERNET sera en ligne à partir du
1er février 2005 sur www.bfy.asso.fr et nous vous invitons à vous
connecter afin de nous faire part de vos remarques qui nous permettrons de l’améliorer encore.
L’article médical est rédigé par l’équipe Rouennaise du Pr Marc
Muraine et porte sur “la cécité cornéenne dans les syndromes de Lyell
et Stevens-Johnson”. Il a développé pour ses patients de nouvelles
recherches et de nouveaux modes thérapeutiques très prometteurs
dont il nous fait l’écho pour ce premier numéro de l’année.
Enfin, le conseil d’administration réuni en novembre dernier a décidé
de modifier le mode de cotisation de ses membres en augmentant
la cotisation des membres actifs à 50,00 € et a créé une catégorie de
don libre de 10 à 40 €. Les différentes modalités sont présentées au
dos de cette revue ainsi que dans le courrier d’appel de cotisation.
Au nom du conseil d’administration nous vous adressons tous nos
remerciements pour votre soutien et comptons sur vous en 2005
pour nous aider à améliorer encore les conditions d’accès aux greffons cornéens.
Nous vous souhaitons une très bonne année 2005.
Professeur Jean Paul ADENIS
Président
Le 11 novembre dernier est décédé le Docteur Marcel MASSIN, ancien rédacteur en chef de notre revue REVOIR. Il fut chef de service d’ophtalmologie
au Centre Hospitalier National des Quinze-Vingts, secrétaire général de la
société française d’Ophtalmologie et membre du conseil d’administration
de la Banque Française des Yeux. Le Président, les membres du conseil d’administration et tous les salariés de la Banque Française des Yeux présentent
ici à sa famille et à ses proches leurs très sincères condoléances.
Bulletin N° 118 de la Banque Française des Yeux
1
La cécité cornéenne dans les
syndromes de StevensJohnson et de Lyell :
vers des solutions ?
J. Gueudry, M. Muraine . . . . p. 1/5
Loi Bioéthiques . . . . . . . . . p. 6
“Vision Tour de Terre”
Des nouvelles de Sébastien
Rambour et de Virginie
Tattu . . . . . . . . . . . . . . . . . . p. 6
Nouveau site internet
www.bfy.asso.fr . . . . . . . . p. 7
La cécité
cornéenne dans
les syndromes de
Stevens-Johnson
et de Lyell :
vers des
solutions ?
J. Gueudry, M. Muraine
CHU de Rouen
Les syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson sont des
pathologies rares (120 à 150
nouveaux cas par an en France),
touchant souvent l’adulte jeune
entre 20 et 30 ans. Ces
syndromes sont caractérisés par
une destruction de la peau au
niveau de l’épiderme et sont
causés, dans deux tiers des cas,
par une prise médicamenteuse.
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La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :
Les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, les sulfamides et les
anticonvulsivants sont le plus
souvent impliqués. Le tableau
clinique est celui d’un grand
brûlé avec une atteinte
importante des muqueuses : les
yeux, la bouche, le pharynx et
l’œsophage peuvent être
touchés. La réaction débute une
dizaine de jours après le début
du traitement inducteur par des
manifestations peu spécifiques
(fièvre, brûlures oculaires,
pharyngite, catarrhe). En 24 à
48 heures, le tableau se
complète par l’apparition
d’érosions muqueuses
multifocales et de bulles
cutanées, qui confluent pour
déclencher un décollement
épidermique intense
typiquement en “linge mouillé”
plaqué sur le derme. Le patient
peut alors évoluer vers une
défaillance multiviscérale. Ce
syndrome est sévère avec une
mortalité estimée entre 15 et
20 % survenant après
surinfection cutanée ou
troubles hydroélectrolytiques.
La physiopathologie exacte
reste inconnue. Ces accidents
sont exceptionnels, on les
chiffre entre 1 à 2 cas par
million d’habitants et par an
pour le syndrome de Lyell. La
guérison cutanée s’effectue en
un mois environ. Du fait des
progrès de la réanimation
dermatologique, les séquelles
prennent désormais un rôle
majeur dans cette maladie.
Celles-ci, surtout
ophtalmologiques sont
réputées pour être fréquentes
et graves. On estime qu’elles
touchent environ 40 à 50 % des
patients survivants. Leur prise
en charge est difficile et fait
l’objet de l’article de ce
numéro.
▲ Destruction de la surface oculaire après
syndrome de Steven-Johnson.
◗
Atteinte oculaire
et principes
therapeutiques
La prise en charge diffère en fonction du stade (aigu ou séquellaire) et de l’intensité de l’atteinte
ophtalmologique.
1) A la phase aiguë :
Les patients sont hospitalisés en
milieu spécialisé. Les mesures de
prévention de la déshydratation,
de la détresse respiratoire et de la
surinfection tant cutanée que respiratoire sont mises en route. Les
manifestations ophtalmologiques
sont présentes neuf fois sur dix,
le plus souvent sous la forme
d’une conjonctivite très inflammatoire nécessitant des soins
locaux intensifs. Ceux-ci sont
pratiqués toutes les heures et
consistent en une désinfection
locale et en l’instillation de collyres mouillants. Une kératite
ponctuée superficielle est également fréquemment retrouvée;
elle peut être due à la desquamation de l’épithélium mais elle est
le plus souvent secondaire à l’effet abrasif occasionné par la présence de fausses membranes à la
face interne des paupières. Un
débridement conjonctival biquotidien par bâtonnets en verre ou
mousse est absolument néces-
Bulletin N° 118 de la Banque Française des Yeux
2
saire afin de lever les adhérences
fibreuses entre les conjonctives
tarsale et bulbaire et d’éviter la
constitution de cicatrices conjonctivales adhérentes. La peau
des paupières et le bord libre peuvent également desquamer, entraînant la chute des cils ainsi
qu’une malocclusion palpébrale
contre laquelle il faut lutter par
des moyens mécaniques. La corticothérapie locale n’a pas montré d’effets bénéfiques, elle est
contre-indiquée pour certains.
2) Au stade des séquelles :
Les séquelles oculaires surviennent après une phase aiguë de 1
à 2 mois. Elles sont fréquentes
mais heureusement inconstantes.
Elles sont ainsi toujours absentes
si il n’y a pas d’atteintes ophtalmologiques à la phase aigue. Par
ailleurs, si la conjonctivite simple
au stade aigu n’est pas forcément
un facteur de gravité en terme de
séquelles ultérieures, la gravité de
la destruction conjonctivale initiale conditionne l’ampleur des
séquelles à long terme.
En effet, cette destruction conjonctivale initiale va être à l’origine d’une perte des cellules à
mucus de la conjonctive. Les
mucines étant un élément permettant l’accrochage des larmes
sur l’épithélium cornéen, leur
diminution a pour conséquence
une instabilité forte du film lacrymal. Le syndrome sec constant
qui en résulte amplifie l’inflammation locale initiale de la surface oculaire et renforce l’apparition de fibrose conjonctivale.
Cette fibrose irrite la cornée en
permanence, rétracte les paupières vers la conjonctive et provoque le retournement des cils
vers la cornée (symblépharons,
entropion trichiasis…). L’ensemble peut rester évolutif pendant
plusieurs mois voire plusieurs
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vers des solutions ? (suite)
années. Du fait de la sensibilité
extrême de la cornée, il est
impossible aux patients atteints
d’ouvrir les yeux, de sortir à l’extérieur sans souffrir cruellement.
Le contact de l’air et de la lumière
sont insupportables. Il leur est
nécessaire d’instiller des larmes
artificielles dans leurs yeux parfois toutes les 5 à 10 minutes.
Bien sûr, la majorité d’entre eux
ne peut plus travailler et se
trouve dans une situation morale
et financière dramatique.
A la longue, l’irritation chronique et l’altération majeure du
film lacrymal entraînent une
métaplasie épithéliale avec kératinisation progressive de l’épithélium cornéo-conjonctival. A
la phase terminale, les processus
de dégradation de la surface oculaire altèrent définitivement les
cellules souches épithéliales de la
cornée. L’épithélium limbique ne
permet plus la régénération épithéliale cornéenne et ne joue
plus son rôle de barrière vis à vis
de l’épithélium conjonctival. Il
en résulte un envahissement de
la cornée par l’épithélium conjonctival avec néovascularisation. Cet aspect de “conjonctivalisation” de l’épithélium cornéen
tout à fait typique va entraîner
une gêne oculaire avec larmoiement, des ulcères épithéliaux persistants et une baisse d’acuité
visuelle. Les cas les plus évolués
présentent une invasion quasi
totale de la cornée par l’épithélium conjonctival et une acuité
visuelle quasi nulle.
La reconstruction de la surface
oculaire altérée lors des syndromes de Lyell et de StevensJohnson est un des challenges les
plus difficiles en ophtalmologie. Il
est en effet tout à fait illusoire de
réparer la cornée opacifiée à l’aide
d’une greffe de cornée car le greffon cornéen voit revenir rapide-
ment la pathologie de surface et
s’opacifie en quelques semaines.
Dans la mesure où il n’existe pas
de traitement étiologique, la prise
en charge de ces pathologies est
malheureusement le plus souvent limitée à un traitement
médical dirigé contre le syndrome sec et à la reconstruction
chirurgicale de la conjonctive et
des paupières. Depuis quelques
années, certaines situations bénéficieront utilement d’une greffe
de membrane amniotique voire
d’une allogreffe de cellules souches limbiques. De nouveaux
espoirs apparaissent avec la possibilité de reconstituer la surface
oculaire à partir de cellules
souches d’autres origines.
a) Le traitement local au stade
des séquelles :
Le traitement de la sécheresse
oculaire est capital et sans particularité. Il fait appel aux substituts lacrymaux sans conservateurs (de nombreuses formes de
larmes artificielles ou de gels
lacrymaux existent sur le marché), aux mesures environnementales (humidificateurs, lunettes à chambre humide..) et à l’arrêt éventuel de traitements
généraux favorisant l’œil sec. La
sécheresse oculaire est tellement
invalidante que les patients
détiennent sur eux en permanence un ou plusieurs collyres
mouillants qu’ils sont obligés
d’instiller parfois toutes les 5
minutes.
Plus récemment, la prescription
d’un collyre à la cyclosporine à
0,05% (1 goutte, 2 fois par jour)
est également possible dans ces
tableaux sévères d’œil sec. Le collyre n’est pas commercialisé en
France à ce jour mais un certain
nombre de pharmacies hospitalières le préparent et le distri-
Bulletin N° 118 de la Banque Française des Yeux
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buent à la demande. Une autre
possibilité est de commander le
collyre (Restasis°) distribué aux
Etats-Unis en demandant une
autorisation temporaire d’utilisation (ATU) par l’intermédiaire de
la pharmacie hospitalière. Le collyre à la cyclosporine réduit l’inflammation conjonctivale et augmente le nombre de cellules à
mucus. Le collyre contient par
ailleurs de l’huile de ricin dont
les effets sont également bénéfiques pour le film lacrymal en
améliorant la phase lipidique.
L’efficacité du produit n’est mise
en évidence que 1 à 6 mois après
le début du traitement, ce qui fait
souvent conseiller une corticothérapie locale pendant le premier mois de traitement. Le principal effet secondaire est la sensation de brûlure oculaire
rapportée dans 17 % des cas pour
le Restasis°.
La mise en place de bouchons
lacrymaux permet dans certains
cas d’améliorer la symptomatologie en favorisant la stagnation
prolongée des larmes produites
dans l’aire palpébrale. Une étude
récente fait ainsi état de 67 % de
patients présentant un syndrome
de Stevens-Johnson améliorés
par la mise en place de ces bouchons ou “clous méatiques”.
L’utilisation du sérum autologue,
préparé à partir d’une prise de
sang réalisée chez le patient, a
également été rapportée avec
intérêt dans cette indication.
L’intérêt du produit est sa
richesse en facteurs anti-inflammatoires et en facteurs de croissance. Son utilisation est cependant limitée du fait d’un risque
infectieux non négligeable rendant obligatoires des règles de
conservation très codifiées. De
plus son développement est
rendu difficile car la loi française
ne définit pas de cadre juridique
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La cécité cornéenne dans les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell :
▲ Adaptation d’un verre scléral chez un
patient présentant une séquelle oculaire
grâve de Steven-Johnson.
pour encadrer sa fabrication et ce
même dans les établissements de
transfusion sanguine.
b) Le traitement général au
stade des séquelles :
Le traitement général, quasiment
inexistant est limité dans certains
cas à la prescription de cyclines.
Les cyclines sont en effet utilisées
depuis plusieurs années dans le
syndrome sec non pas pour leurs
propriétés anti-bactériennes mais
pour leurs propriétés anti-inflammatoires. Elles ont cependant un
certain nombre d’effets secondaires comme la photosensibilisation ou les troubles gastrointestinaux induits.
c) Les verres scléraux
Les verres scléraux sont des thérapeutiques tout à fait nouvelles
dans cette indication et sont
actuellement en évaluation au
CHU de Rouen. Ce sont de
grandes lentilles spéciales qui ne
prennent appui que sur la
conjonctive sclérale et passent en
pont en avant de la cornée et du
limbe. Le caractère désormais très
perméable à l’oxygène des matériaux permet une utilisation plus
facile de ces verres. Leur efficacité
dans le cadre des syndromes de
Lyell et de Stevens-Johnson est
spectaculaire. Elle est double :
tout d’abord réfractive, car leur
adaptation possible quelles que
soient les déformations de la cornée, permet de gommer certains
astigmatismes majeurs; enfin à
visée thérapeutique puisqu’ils
offrent une protection mécanique contre l’irritation des cils
et des paupières et permettent de
maintenir un réservoir liquidien
permanent devant la cornée. Ces
verres scléraux sont toujours retirés la nuit.
d) La chirurgie reconstructrice
de la conjonctive et des paupières
La levée des symblépharons
(cicatrices conjonctivales adhérentes) est indispensable avant
toute idée de reconstruction de la
surface oculaire. Elle repose sur
l’exérèse de la conjonctive pathologique et son remplacement soit
par une greffe de muqueuse buccale prélevée dans la bouche du
patient soit par une greffe de
membrane amniotique. Le retrait
des cils frotteurs est également
capital si l’on veut éviter toute
aggravation mécanique. L’électrolyse ciliaire est le traitement de
choix pour un cil unique ou un
très petit nombre de cils aberrants. En revanche, cette technique n’est pas très efficace
lorsque les cils pathologiques
sont trop nombreux car elle est
longue et induit des cicatrices
tarsales. La cryothérapie peut
alors être proposée pour traiter
des zones plus étendues mais il
existe cependant un risque de
dépigmentation. D’autres techniques chirurgicales de la paupière sont également possibles
comme l’ascension de la lamelle
antérieure dans la prise en charge
du distichiasis (cils mal positionnés) ainsi que la greffe de lamelle
postérieure, efficace dans la prise
en charge des malpositions palpébrales (entropions cicatriciels).
Cette technique consiste à allon-
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4
ger la partie postérieure de la paupière grâce à l’interposition d’un
greffon de muqueuse palatine, de
tarse ou de cartilage auriculaire
avant de pouvoir éverser la paupière par les techniques habituelles.
e) La greffe de membrane
amniotique
Il s’agit de la membrane la plus
interne du placenta, prélevée à
l’occasion d’un accouchement
par césarienne. Chaque échantillon de membrane amniotique
est congelé à - 80 ° puis conservé
dans une banque de tissus pendant une durée d’un an. La membrane amniotique est utilisée
après simple décongélation et
après contrôle de la négativité
des différentes sérologies. Ses propriétés sont anti-inflammatoires
et pro-cicatrisantes; elle active
également la différenciation cellulaire ainsi que la migration épithéliale. En outre elle ne provoque jamais de réaction de rejet.
La membrane amniotique peut
être utilisée afin de reconstruire
la surface oculaire lorsque le déficit en cellules souches est partiel
après syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson. Elle est également largement utilisée dans la
reconstruction de la conjonctive
fibrosée. Elle sera un outil indispensable en tant que support des
expansions de cellules souches
obtenues en culture lorsque cette
technique pourra être diffusée (cf
chapitre suivant).
f) Les greffes de cellules
souches et la thérapie cellulaire
Depuis la fin des années 80, un
certain nombre de travaux ont
mis en évidence le rôle des cellules souches épithéliales du
limbe dans la différentiation et la
prolifération des cellules épithé-
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vers des solutions ? (suite)
liales de la cornée. Dans le cadre
des syndromes de Lyell et de
Stevens-Johnson, il est apparu
ainsi évident que c’était la destruction totale ou partielle de ces
cellules souches qui était responsable de l’opacification totale de
la cornée. La seule possibilité thérapeutique est alors de greffer
une population saine de cellules
souches épithéliales de la cornée.
L’atteinte étant bilatérale, il n’est
pas possible d’utiliser des cellules
souches cornéennes issues du
patient. La greffe de cellules
souches ne peut être réalisée qu’à
partir d’un prélèvement effectué
sur un donneur apparenté ou sur
un patient décédé (allogreffe limbique). Malheureusement, les
échecs sont très nombreux car le
rejet est fréquent malgré un traitement immunosuppresseur bien
conduit. De même, l’environnement conjonctival et palpébral
est souvent délétère pour les cellules souches greffées dont la
vitalité baisse progressivement.
Depuis quelques années, un certain nombre d’équipes internationales ont proposé la greffe
d’expansions de cellules souches
obtenues en culture à partir d’un
tout petit prélèvement de limbe
(1 mm2) réalisé chez un patient
apparenté. La technique permet
ainsi de réduire les risques de
rejet tout en permettant la greffe
d’un grand nombre de cellules.
Cette technique à l’heure actuelle
utilisée aux Etats-Unis, au Japon
et en Italie, n’est pas encore disponible en France dans l’attente
d’une autorisation émanant de
l’Agence Française de Sécurité
Sanitaire.
Plus récemment encore, un nouvel espoir thérapeutique est en
train de naître grâce à la thérapie
cellulaire. Cette technique consiste à isoler des cellules souches
totipotentes (c’est-à-dire pouvant
engendrer théoriquement tous les
types de cellules de l’organisme)
au niveau d’un autre site de l’organisme du patient atteint. In
vitro, il est alors possible de les différencier comme l’épithélium cornéen à l’aide d’un support cellulaire et des facteurs de croissance
spécifiques. L’avantage est alors
l’absence de risque de rejet immunitaire. Un premier essai vient
d’être publié en 2004 au Japon
chez 4 patients atteints de
séquelles oculaires après syndrome de Lyell et Steven-Johnson.
Les auteurs ont ainsi pu reconsti-
tuer une structure épithéliale cornéenne à partir de la muqueuse
buccale des patients atteints et
maintenir une cornée transparente avec un recul de 14 mois.
◗
Conclusion
Les atteintes oculaires après syndromes de Lyell et StevensJohnson sont lourdes et sont au
cœur des préoccupations de l’association Amalyste regroupant
les patients atteints. Leur prise en
charge est difficile mais possible
en utilisant tous les traitements à
visée symptomatiques déjà connus. L’espoir actuel est de pouvoir développer et bénéficier des
nouvelles techniques de greffes
de cellules souches dérivées des
propres cellules du patient. Ce
véritable challenge de la thérapie
cellulaire ne doit pas faire oublier
l’importance du traitement de
l’environnement conjonctival et
palpébral (verres scléraux de
nouvelle génération, greffes
amniotiques, chirurgie palpébrale …) sous peine de voir irrémédiablement revenir la pathologie de la surface oculaire.
MOLLY de Brian Friel
Molly
avec Fabrice Luchini, Laurent
Terzieff et Caroline Silhol, mise
en scène de Laurent Terzieff.
THEATRE DE LA
GAITE-MONTPARNASSE
A partir du 20 janvier 2005 du
mardi au samedi à 21h, matinée le
samedi à 17h, relâche le dimanche.
Bulletin N° 118 de la Banque Française des Yeux
5
Résumé : “Rice, ophtalmologue et
Frank, le mari de Molly, entraînent
celle-ci à subir une opération qui lui
rend partiellement la vue, après 40
ans d’une vie aveugle à laquelle est
s’était parfaitement adaptée. Elle se
trouve plongée dans le monde de
la vision dont elle ne possède pas
les codes pour le déchiffrer”.
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