Les oligomères de la protéine β amyloïde sont-ils susceptibles de modifier la plasticité neuronale ? Si la présence de plaques de protéines β-amyloïdes dans le cerveau est une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, le rôle propre de cette protéine dans la genèse des troubles cognitifs associés est encore controversé. Des analyses post-mortem ont bien mis en évidence que des dépôts amyloïdes pouvaient être présents dans les cerveaux de personnes âgées indemnes de troubles cognitifs graves. Inversement, une corrélation a été trouvée entre le taux de protéines β−amyloïdes solubles et la perte de synapses neuronales ou l’altération des fonctions cognitives. De même, des troubles de la mémoire spatiale ont été mis en évidence dans des modèles expérimentaux de la maladie d’Alzheimer caractérisés par une modification dans l’expression de la protéine β−amyloïde avant que n’apparaissent les dépôts de plaques fibrillaires dans le cerveau. L’analyse d’extraits de cerveau provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer a montré que la protéine β−amyloïde soluble était présente sous forme de monomères, mais aussi d’oligomères de poids moléculaires compris entre 8 000 et 12 000. Deux équipes de neurologues, l’une travaillant à Boston aux Etats-Unis et l’autre à Dublin en Irlande, se sont demandées si ces oligomères avaient une activité biologique en relation avec les troubles cognitifs observés dans la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, ces auteurs ont introduit dans des cellules en culture une forme mutée du précurseur de la protéine β−amyloïde humaine connue pour favoriser l’apparition de la maladie d’Alzheimer. L’analyse du contenu de fractions sub-cellulaires a montré la présence de dimères et de trimères de la protéine β−amyloïde dans des microsomes, indiquant une synthèse précoce de ces oligomères dans la cellule avant leur sécrétion dans le milieu externe. Les effets sur le système nerveux central de ces extraits cellulaires contenant des monomères et des oligomères de protéine β−amyloïde ont ensuite été testés in vivo chez le rat. Des enregistrements électrophysiologiques de potentiels post-synaptiques excitateurs ont été réalisés dans l’hippocampe d’animaux anesthésiés. La potentialisation à long terme de ces signaux consécutive à l’application de trains de stimuli électriques est considérée comme étant un bon reflet de la plasticité synaptique des neurones. L’injection de monomères et d’oligomères de protéine β− amyloïde dans le ventricule cérébral latéral 10 minutes avant la stimulation électrique inhibait cette potentialisation. La dégradation des monomères de la protéine β−amyloïde par une enzyme spécifique ne modifiait pas cette inhibition, mettant ainsi en évidence le rôle spécifique des formes oligomériques de la protéine sur la plasticité synaptique. Inversement, lorsque la production d’oligomères était bloquée par des inhibiteurs de sécrétase, l’injection intracérébrale des extraits de cellules transfectées n’avait plus d’effet sur la potentialisation hippocampique à long terme. Ces travaux suggèrent que la production de la forme oligomérique soluble de la protéine β−amyloïde serait responsable d’altérations synaptiques et pourrait jouer un rôle dans les troubles cognitifs liées à la maladie d’Alzheimer, y compris durant ses phases précoces. Ces observations, si elles se vérifient, ouvrent des perspectives pharmacologiques nouvelles dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, à l’aide de molécules susceptibles d’inhiber spécifiquement la synthèse ou la sécrétion des oligomères de la protéine β−amyloïde. B. Corman CEA/Saclay, Gif-sur-Yvette Amplitude des potentiels post-synaptiques hippocampiques après un train de stimuli électriques (en % de la valeur de base) Temps en minutes Animaux témoins Animaux recevant des oligomères de la protéine β amyloïde 0 140 145 60 145 110 120 150 105 180 150 105 Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, Anwyl R, Wolfe MS, Rowan MJ, D.J120. Selkoe. Naturally secreted oligomers of amyloid β protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature:2002, 416: 535-539. ©2002 Successful Aging SA Af 37-2002