Les psychostimulants dans le trouble déficit de l`attention avec ou

Neuropsychiatrie de l’enfance et de l’adolescence (2012) 60, 30—34
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
REVUE DE LITTÉRATURE
Les psychostimulants dans le trouble déficit de
l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) chez
l’enfant et l’adolescent
Psychostimulants for treatment of ADHD in children and adolescents
J.-P. Rénéric
Centre hospitalier C.-Perrens, 121, rue de la Béchade, 33076 Bordeaux cedex, France
MOTS CLÉS
TDA/H ;
Enfants ;
Psychostimulants ;
Méthylphénidate ;
France ;
Tolérance ;
Surveillance
KEYWORDS
ADHD;
Children;
Psychostimulants;
Methylphenidate;
France;
Résumé Le trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) est fréquent et
invalidant à différents niveaux. Des traitements pharmacologiques ont montré qu’ils amélioraient les différentes dimensions du trouble, hyperactivité, inattention, impulsivité. En France,
seul le méthylphénidate (MPH), un psychostimulant, est disponible en pharmacie de ville, avec
des durées d’action variables selon les formes galéniques. Quelques produits amphétaminiques
sont également disponibles mais dans certaines conditions et sous une procédure particulière
(autorisation temporaire d’utilisation) ; la tolérance globale à ces traitements est généralement
bonne, hormis une diminution d’appétit très fréquente. La question de l’utilité de la poursuite de ces traitements doit être régulièrement évaluée, grâce à des fenêtres thérapeutiques
annuelles.
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is frequent and impairing. Pharmacological treatments have demonstrated efficacy in decreasing symptoms of hyperactivity,
inattention, and impulsivity. In France, methylphenidate (MPH) is the sole psychostimulant
available in officines. Many forms of MPH exist, varying for their duration of action. Also, amphetamines may be delivered under particular circonstances and temporary legal authorisation for
prescription. Tolerance to psychostimulants is rather good, the most frequent side effect being
appetite loss and decreased weight. Once a year, psychostimulants should be interrupted for
Adresse e-mail : [email protected]
0222-9617/$ — see front matter © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.neurenf.2011.12.002
Les psychostimulants dans le TDA/H chez l’enfant et l’adolescent
a few weeks, in order to assess whether ADHD is still impairing and justifies pharmacological
treatment.
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Tolerance;
Follow-up
1. Introduction
Le trouble déficit de l’attention avec hyperactivité (TDA/H)
est un trouble fréquent (touchant environ 5 % des enfants et
adolescents) et qui est susceptible de retentir de manière
très signiticative dans les différents domaines de fonctionnement de l’enfant, qu’il s’agisse de ses apprentissages
scolaires, de ses interactions intrafamiliales et sociales et
de son développement émotionnel [1]. La reconnaissance
diagnostique et l’évaluation précoces sont donc fondamentales pour adapter au mieux une prise en charge globale du
trouble lui-même, mais aussi des nombreux autres troubles,
dits comorbides, qui lui sont souvent associés (troubles spécifiques des apprentissages, troubles oppositionnels avec
provocation et/ou troubles des conduites, troubles émotionnels et en particulier anxieux, tics, syndrome de Gilles
de la Tourette. . .). C’est cette évaluation précise qui guidera la stratégie de traitement du TDA/H. De nombreuses
modalités d’intervention sont possibles, le plus souvent en
association (approche pharmacologique, comportementale,
psychothérapique, familiale, éducative et rééducative. . .)
[1].
Nous développerons dans cet article les traitements pharmacologiques psychostimulants du TDA/H, essentiellement
le méthylphénidate (MPH) seul disponible en France.
2. Psychostimulants
Les psychostimulants représentent actuellement le traitement pharmacologique du TDA/H le plus étudié, avec à ce
jour un nombre considérable de publications sur l’efficacité
ainsi que la tolérance à court et moyen terme. Ce sont, de
fait, les traitements les plus fréquemment utilisés dans le
TDA/H car ce sont eux qui ont montré la meilleure efficacité [1]. Ils sont donc prescrits en première intention
dans ce trouble lorsqu’un traitement pharmacologique est
souhaitable.
Tableau 1
31
Le rationnel d’utilisation : la découverte de l’efficacité
des produits amphétaminiques dans les troubles du comportement de type TDA/H est empirique et remonte aux
années 1930. L’utilisation de tels produits chez des enfants
« hyperactifs » et semblant présenter un « excès d’énergie »
a pu sembler paradoxale. Cependant, l’avancée des connaissances, d’une part du fonctionnement cognitif normal,
et, d’autre part, des troubles comme le TDA/H, montre
que ce trouble manifeste en réalité l’inefficacité relative
de certains systèmes de neurotransmetteurs, en particulier la dopamine (DA) et la noradrénaline (NA). Les
recherches biochimiques, génétiques, mais aussi en imagerie cérébrale fonctionnelle confirment l’implication de ces
deux systèmes de neurotransmetteurs dans le TDA/H [1]
(Tableau 1).
Il est ainsi progressivement apparu que les amphétaminiques et apparentés amélioraient la symptomatologie
de TDA/H en augmentant la neurotransmission dopaminergique et noradrénergique dans les réseaux fronto-pariétaux
et fronto-striataux, essentiellement par un mécanisme
d’inhibition de recapture synaptique. Les psychostimulants
améliorent non seulement les symptômes clés du TDA/H,
c’est-à-dire les troubles de l’attention, l’impulsivité,
l’hyperactivité, les performances neuropsychologiques [2],
mais ils améliorent parallèlement l’observance à l’ensemble
de la prise en charge, ainsi que les interactions sociales et les
performances scolaires. L’effet thérapeutique de ces traitements est suspensif, c’est-à-dire qu’ils ne « guérissent »
pas, mais diminuent l’intensité et l’impact des symptômes
le temps de leur durée d’action.
3. Formes galéniques
Le MPH est le seul psychostimulant actuellement disponible
en France en officine de ville. C’est la molécule la mieux
connue de la pharmacopée chez les enfants [1]. Les psychostimulants ont des durées d’action variables d’une molécule
à l’autre, allant de trois à quatre heures pour la Ritaline®
Dopamine, noradrénaline et trouble déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H).
Système dopamine
Système noradrénaline
Effets physiologiques
TDA/H
Motivation
Renforcement
Régulation de la réponse motrice
(sélection, initiation, séquençage, persistance)
↑ rapport signal/bruit
Attention sélective
Réaction à la nouveauté
Filtre les stimuli inappropriés
Diminution de l’activité globale dans les
systèmes dopamine et noradrénaline
32
Tableau 2
J.-P. Rénéric
Les psychostimulants en France.
Chlorhydrate de
méthylphénidate
Lisdexamfétamine
dimésylate
Ritaline® 10 mg
Quasym LP® 10, 20, 30 mg
Ritaline LP® 20, 30, 40 mg
Concerta LP® 18, 36, 54 mg
Vyvanse® 20, 30, 50 mg
Durée d’action
(heures)
Demi-vie (heures)
AMM
3—4
6—8
5—8
10—12
2 (0,3—4)
Libération bimodale
5 (1,3—8,2)
Libération bimodale
>6
1995
1997
2006
2011
2003
2004
2003
2004
ATU nominative
Commercialisé
Adapté de Biederman - 2002 [3].
à libération immédiate (LI) jusqu’à six à huit heures pour
la Ritaline LP® ou le Quasym® , voire jusqu’à dix à douze
heures pour le Concerta® (OROS MPH) (Tableau 2, adapté de
Biederman - 2002) [3].
Le MPH est administré par voie orale. La Ritaline®
LI a une absorption digestive rapide et importante,
entraînant des pics plasmatiques précoces qui expliquent
que les effets comportementaux et attentionnels apparaissent souvent dans la demi-heure qui suit son absorption
(Tableau 2).
La courte durée d’action de la Ritaline® LI justifie deux
à trois prises par jour, matin, midi, 17 heures, pour couvrir
au mieux le temps scolaire et extrascolaire. Aussi préfèret’-on utiliser des formes de MPH à libération prolongée qui
autorisent une seule prise par jour, le matin au petit déjeuner, et limitent ainsi les risques d’oublis ou évitent les prises
stigmatisantes à l’école.
À noter la possibilité d’autorisation temporaire
d’utilisation (ATU) nominative pour des produits amphétaminiques : Dexedrine® (sulfate de dexamphétamine) ou
Vyvanse® (dimésylate de lisdexamfétamine).
4. Effets secondaires ; tolérance
Le MPH est généralement très bien toléré, même si
des effets secondaires sont possibles, surtout lors de
l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation des
doses. Ils sont relativement rares par la suite, moins de
10 % des enfants traités [4] et sont similaires pour tous les
psychostimulants.
4.1. Les maux de tête et/ou de ventre
Les maux de tête et/ou de ventre sont les effets secondaires les plus fréquents, même s’ils sont peu rapportés
[1]. Lorsqu’ils surviennent, c’est en début de traitement,
les 24 ou 48 premières heures et sont transitoires. Ils disparaissent spontanément et ne justifient pas, le plus souvent,
l’interruption de MPH ou l’association d’un traitement à
visée symptomatique. Ils sont donc bénins et pour limiter
le risque de leur apparition, on propose une augmentation progressive et par paliers des posologies lors de
l’instauration du traitement. Si les troubles persistent audelà de 48 heures, il est suggéré de prolonger les paliers,
de diminuer les posologies ou encore de changer de forme
galénique voire de molécules (antidépresseur. . .).
4.2. La diminution de l’appétit
La diminution de l’appétit est un risque potentiel, lié aux
effets anorexigènes des amphétaminiques et de leurs dérivés. Pour cette raison, il est important de ne pas administrer
le traitement avant un repas, mais plutôt pendant ou après.
Il est également suggéré de proposer des collations aux
enfants. La réalisation et le suivi d’une courbe de poids
permettra au mieux d’objectiver les effets sur l’appétit.
Par ailleurs, l’interruption du traitement pendant les weekends ou pendant les vacances scolaires (lorsque cela est
possible), permet le plus souvent de rattraper l’absence de
prise attendue de poids.
4.3. Les troubles du sommeil
Il s’agit essentiellement de difficultés d’endormissement,
et c’est pour cette raison qu’il est recommandé de ne
pas prescrire de Ritaline® LI après 17 heures environ. Il est
important que ces troubles d’endormissement soient bien
évalués avant l’instauration du traitement, car ils peuvent
tout à fait entrer dans le cadre du TDA/H lui-même (et parfois même dans ce cas être améliorés par le MPH [5] ou
être liés à un trouble comorbide, en particulier les troubles
anxieux.
4.4. Les phénomènes de rebond
Des phénomènes de rebond peuvent être observés, survenant trois à quatre heures après la dernière prise de
Ritaline® LI, et correspondant à l’élimination du traitement
par l’organisme. Il s’agit de la réapparition de la symptomatologie du TDA/H à un niveau plus élevé que celui
habituellement observé chez l’enfant, et contemporain de
manifestations d’irritabilité importante, de labilité émotionnelle, de pleurs, colères, etc. . . Ce rebond transitoire
(moins d’une heure en général) peut être particulièrement
gênant et désagréable pour l’enfant et son environnement,
et peut justifier une prise de Ritaline® LI supplémentaire,
ou plus fréquemment le passage à une forme à libération
prolongée.
4.5. Effet sur la croissance
Il y a eu quelques années de cela une polémique, non
terminée d’ailleurs, portant sur les effets délétères de la
Ritaline® sur la croissance des enfants TDA/H. En effet, il
Les psychostimulants dans le TDA/H chez l’enfant et l’adolescent
apparaît dans certaines études mais pas toutes des ralentissements de croissance (de 1 à 3 cm) lors de l’utilisation
continue et/ou à fortes doses de psychostimulants. Cependant, rappelons que ces « ralentissements » de croissance
sont rattrapés à l’interruption du traitement, et sont loin
d’être systématiques [6]. D’autres études suggèrent que les
ralentissements observés seraient en réalité plutôt liés à
un phénomène d’immaturité développementale qu’au seul
effet pharmacologique [7,8]. Il est notoire également que le
MPH n’influe pas sur la maturation du cortex cérébral [9].
4.6. Tics/syndrome de Gilles de la Tourette
(SGT)
Le MPH pourrait dans certains cas induire ou exacerber des
tics. Le plus généralement ces tics moteurs sont transitoires,
et très peu de sujets développent un trouble chronique. Il a
même été décrit à plusieurs reprises une amélioration des
tics moteurs simples chez les enfants présentant un TDA/H
lors de l’introduction de MPH.
Le problème essentiel reste le syndrome de Gilles de
la Tourette (association de tics moteurs et de tics phonatoires), qui a une composante familiale et génétique et est
relativement souvent associé au TDA/H. L’introduction de
la Ritaline® chez des enfants ayant des antécédents personnels ou familiaux de SGT peut aggraver, voire révéler
cette pathologie, mais cela reste une minorité de cas. Le
syndrome de Gilles de la Tourette n’est donc pas une contreindication absolue à l’usage de MPH dans le TDA/H, mais
il nécessite une anamnèse personnelle et familiale précise ainsi qu’une information de l’enfant et de ses parents
dans les cas où le MPH est tout de même prescrit, assorti
d’une augmentation très progressive des posologies et d’une
évaluation fine des tics avant l’introduction du traitement
(type, fréquence. . .) et pendant le traitement [10]. Le MPH
peut donc être prescrit même lors d’une comorbidité avec
un SGT, quitte à associer un traitement par clonidine ou
pimozide ou aripiprazole pour les tics [11,12].
4.7. Abus de substances
Une autre polémique est liée au caractère amphétaminique des psychostimulants, et au risque potentiel d’usage
« récréatif » et d’abus de substance. Dans les faits, il est
important de noter que l’abus de substance est un risque
connu dans l’évolution naturelle d’un TDA/H non traité,
pour une proportion non négligeable des sujets atteints
(environ 1/3). Il semblerait que la prise en charge du
TDA/H et en particulier un traitement pharmacologique
démarré précocement protège contre l’abus de substance
à l’adolescence en ramenant ce risque à celui des sujets
contrôles [13].
5. Précautions
d’emploi—contre—indications
Des élévations minimes de la fréquence cardiaque (FC) et de
la tension artérielle (TA) ont été rapportées régulièrement.
Bien qu’elles soient le plus souvent mineures, l’Agence
européenne du médicament (AEM) recommande avant
33
traitement un examen physique avec auscultation cardiaque
(ECG si possible) et la recherche d’antécédents cardiovasculaires, et la surveillance régulière de la FC pendant le
traitement [14,15]. Un algorithme de surveillance de la TA et
d’une conduite à tenir ad hoc ont également été récemment
proposés [16].
Concernant un risque épileptogène lié au MPH,
l’augmentation de la fréquence des crises comitiales,
notée chez quelques patients, n’a été confirmée ni chez les
sujets sains, ni chez ceux souffrant d’épilepsie et traités par
anticonvulsivant [16,17]. Le surdosage serait responsable
de ces crises.
Contre-indications : il y a en réalité très peu de contreindications absolues en dehors d’un antécédent personnel
avéré de réaction allergique au produit (essentiellement
de réactions cutanées), d’un traitement avec des IMAO en
cours, ou encore de glaucome à angle fermé [4].
6. Modalités de prescription et initiation
du traitement par méthylphénidate
Du fait de son inscription en tant que stupéfiant au tableau B,
le MPH a une prescription et une délivrance très règlementée : prescription initiale hospitalière pour 28 jours, réalisée
par neurologues, pédiatres, psychiatres ; cette prescription
hospitalière devra être renouvelée au plus tard 12 mois après
la prescription initiale ; dans cet intervalle, le traitement
pourra être renouvelé en toutes lettres tous les 28 jours par
n’importe quel médecin, dont le médecin généraliste, sur
une ordonnance sécurisée ; les coordonnées de la pharmacie où le patient retirera son traitement doivent également
être inscrites sur l’ordonnance.
Les posologies varient de 0,5 à 1, voire 1,5 mg/kg et par
jour, atteintes progressivement en quelques jours. Du fait de
la faible durée d’action de la Ritaline® LI, deux à trois prises
par jour peuvent être proposées (matin, midi et éventuellement au moment du goûter). Les prises après 17 H 00—17 H
30 sont à éviter du fait du risque potentiel de difficultés
d’endormissement.
Les formes de MPH à libération prolongée peuvent
prendre le relais quasiment dose pour dose de la Ritaline®
LI, couvrant l’ensemble de la journée et administrées en une
prise unique. Pour exemple, citons le CONCERTA® (méthylphénidate à libération triphasique), qui a une durée d’action
de dix à douze heures environ, ou le Quasym® ou encore
la lisdexamphétamine dimésylate qui devrait être prochainement commercialisée en France. Ces formes à libération
prolongée sont de plus en plus utilisées d’emblée, les différents dosages permettant des augmentations progressives
de posologies (Tableau 2).
L’efficacité du MPH se manifeste très rapidement, et
on considérera que le traitement est inefficace après un
mois d’utilisation à posologie optimale (cela représenterait
environ 20 % des cas). Le traitement est prescrit tous les
jours, au moins pour les premières semaines, ce qui permet
une meilleure observation de l’efficacité de la tolérance
par les parents en dehors des heures d’école, et permet
ainsi une adaptation progressive des posologies pour une
efficacité couvrant l’ensemble de la journée. Lorsque le
traitement a montré son efficacité, son interruption pendant
34
les vacances scolaires et le week-end pourra être discutée,
au cas par cas, en fonction du retentissement du TDA/H.
Il est cependant conseillé d’interrompre le traitement pendant les grandes vacances d’été, et de se donner trois à
quatre semaines après la rentrée scolaire de septembre
pour juger de l’opportunité ou non de la réintroduction
du traitement. En effet, dans environ un tiers des cas, la
symptomatologie disparaît spontanément au moment de la
puberté et à l’adolescence. Par ailleurs, les facteurs environnementaux sont extrêmement importants. Par exemple,
intégrer une classe à petit effectif, où l’enseignant a plus de
disponibilité pour s’adapter aux difficultés de chacun, peut
permettre dans certains cas de ne pas recourir au traitement
pharmacologique.
7. Conclusion
Rappelons en premier lieu que le traitement pharmacologique du TDA/H nécessite une évaluation précise, du trouble
lui-même ainsi que des troubles comorbides, et surtout du
retentissement dans les différents domaines de fonctionnement de l’enfant.
C’est cette évaluation qui va permettre d’élaborer une
stratégie de traitement, traitement le plus souvent multimodal, hiérarchisé, et lui-même régulièrement évalué dans
son efficacité. Les traitements psychostimulants restent les
traitements pharmacologiques de première intention du
TDA/H et à ce jour il n’existe pas de traitements non psychostimulants disponibles en France dans cette indication.
Enfin, fait important, les nouveaux produits permettant une
seule prise par jour simplifient le traitement, améliorent le
confort du sujet et l’observance du traitement.
Déclaration d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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