Pelletier_Sandy_2013_these - Papyrus : Université de Montréal

Université de Montréal
Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative
pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)
par
Sandy Pelletier
Département de Microbiologie et Immunologie
Faculté de Médecine
Thèse présentée à la Faculté des études supérieures
en vue de l‟obtention du grade de Ph.D. en Microbiologie et Immunologie
Janvier 2013
© Sandy Pelletier, 2013

Université de Montréal
Faculté des études supérieures
Cette thèse intitulée :
Définition des interactions entre l‟immunité innée et adaptative pendant l‟infection aiguë par le virus de
l‟hépatite C (VHC)
présentée par :
Sandy Pelletier
a été évaluée par un jury composé des personnes suivantes :
Dr Daniel Lamarre, président-rapporteur
Dre Naglaa Shoukry, directrice de recherche
Dr Michel Roger, membre du jury
Dr Georg Lauer, examinateur externe
Dr Martin Guimond, représentant du doyen de la FES

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Résumé
La majorité des individus exposés au virus de l‟hépatite C (VHC) développent une infection
chronique. Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée
du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis.
Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est
encore méconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l‟immunité innée
car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents
infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l‟immunité adaptative. Les cellules NK et les DC
interagissent également entre elles afin de réguler l‟immunité innée et adaptative.
L‟hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de
l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse
immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC.
Le premier objectif était d‟établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de
l'infection au VHC. Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la
sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément
pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation
entre ces deux fonctions. Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase
aiguë indépendamment de l‟évolution de l‟infection.
Le deuxième objectif était d‟établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et
l'évolution de l'infection. Nous avons d‟abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients
infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez
les patients ayant résolu spontanément. De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que
pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment

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de l‟évolution de l‟infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles.
Cependant, cette hyperréactivité n‟est pas soutenue au cours de l‟évolution chronique.
Le troisième objectif était d‟établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l‟évolution de
l‟infection. Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques,
ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence
entre les patients infectés et les contrôles. Finalement, nous avons démontré pour la première fois la
capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK.
En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de
l‟infection par le VHC indépendamment de l‟évolution de l‟infection. De plus, la capacité des cellules
NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte. Finalement, les mDC sont
hyperréactives pendant la phase aiguë de l‟infection, mais cette hyperréactivité n‟est pas soutenue avec
la persistance de l‟infection. Cette perte d‟hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité
des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l‟inefficacité de l‟immunité
adaptative à éliminer le VHC.
Mots-clés :
Virus de l‟hépatite C (VHC)
Résolution spontanée du VHC
Infection aiguë par le VHC
Immunité innée
Cellules NK
Cellules dendritiques (DC)
Interactions NK/DC
Hyperréactivité des DC