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n e w s l e t t e r 5 - M A RS 2 0 0 8
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Dans ce numéro
Spécial Clinique du Sein
•Le mammotome sur table
stéréotaxique dédiée
•Le ganglion sentinelle
•Guide pratique des
traitements systémiques
à l’usage du Praticien
(2mg/ml) - vial 10 ml = 466,78 / (2mg/ml) - vial 25 ml = 1.108,60 For Quality of Survival
1,2,3
in metastatic breast cancer and recurrent ovarian cancer
VERSION ABREGEE - DENOMINATION DU MEDICAMENT Caelyx
2 mg/ml solution à diluer pour
perfusion COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un ml de
Caelyx contient 2 mg de chlorhydrate
de doxorubicine sous une forme liposomale pégylée. Caelyx, une formulation liposomale, est composé de chlorhydrate de
doxorubicine encapsulé dans des liposomes
comprenant en surface du méthoxypolyéthylène
glycol (MPEG). Ce procédé est connu sous le nom de pégylation et protège les liposomes d’une détection par le système phagocytaire mononucléaire (SPM), ce qui augmente leur
durée de présence dans le sang. Excipients: Sel sodique de α-(2-[1,2distéaroyl-sn-glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)-ωméthoxypoly(oxyéthylène)-40 (MPEG-DSPE), phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja
(HSPC), cholestérol, sulfate d’ammonium, saccharose, histidine, eau pour préparations injectables, acide
chlorhydrique, hydroxyde de sodium. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion La suspension est stérile, translucide et rouge. DONNEES CLINIQUES Indications thérapeutiques Caelyx est indiqué :
-En monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté.
-Dans le traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec d’une chimiothérapie de première intention à base de platine. -Dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un
faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues. Caelyx
peut
être utilisé en tant que chimiothérapie systémique de première intention, ou comme chimiothérapie de seconde intention chez des patients présentant un sarcome de Kaposi associé au Sida dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie préalable, comprenant au moins deux des agents
suivants : vinca alcaloïde,
bléomycine et doxorubicine conventionnelle (ou autre anthracycline), ou chez des patients qui y furent intolérants. Posologie et mode d’administration Caelyx doit uniquement être administré sous le contrôle d’un médecin
qualifié dans l’administration d’agents cytotoxiques. Caelyx présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine. Cancer du sein/
Cancer de l’ovaire : Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 une fois toutes les 4 semaines tant qu’il n’y a pas de progression de la maladie et que le traitement est bien toléré par le patient. Pour des
doses < 90 mg : diluer Caelyx dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Pour des doses ≥ 90 mg : diluer Caelyx dans 500 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Afin de minimiser le risque
d e
réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx peuvent être administrées sur une période de 60 minutes.
Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié de la façon suivante : 5 % de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion est tolérée sans
réaction,
la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les 15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors poursuivie pendant les 60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90
minutes. SK
associé au SIDA : Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter le risque d’accumulation du médicament et de toxicité
accrue. Le traitement des patients pendant deux à trois mois est recommandé afin d’obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le traitement autant qu’il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique. La dose de Caelyx est diluée dans 250 ml
de glucose à 5 % (50
mg/ml) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes. Pour tous les patients : Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8*), interrompre immédiatement la perfusion,
donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible. Ne jamais administrer Caelyx sous forme de bolus ou de solution non diluée. Il est recommandé de brancher en
Y la perfusion de Caelyx sur
une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d’extravasation. La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. Caelyx ne
doit pas être administré par voie
sous-cutanée ou intramusculaire (voir rubrique 6.6*). Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des recommandations pour la
modification de dose de Caelyx secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Le grade de toxicité dans ces tableaux est défini selon l’échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Les tableaux pour l’EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement recommandé de 2 à 3
semaines peut être modifié d’une manière similaire. Le
tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée dans la rubrique
4.8* Recommandations pour la modification de dose de Caelyx. Tableau
1. ERYTHRODYSESTHESIE PALMO-PLANTAIRE Grade de la toxicité lors de l’évaluation Grade 1 (érythème modéré, gonflement, ou desquamation n’interférant pas avec les activités quotidiennes) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire Semaine 5 Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire Semaine 6 Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines Grade 2 (érythème, desquamation, ou gonflement, interférant avec, mais sans empêcher les activités physiques normales ; petites ampoules ou ulcérations de moins de 2 cm de diamètre) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Attendre une semaine supplémentaire Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire Semaine 6 Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines Grade 3 (ampoule, ulcération, ou gonflement interférant avec la marche ou les activités quotidiennes normales ; ne peut pas porter des
vêtements habituels) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Attendre une semaine supplémentaire Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire Semaine 6 Exclure le patient Grade 4 (processus diffus ou local entraînant des complications infectieuses, ou un alitement ou une hospitalisation) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Attendre une semaine
supplémentaire Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire Semaine 6 Exclure le patient Tableau 2. STOMATITE Grade de la toxicité lors de l’évaluation Grade 1 (ulcères non douloureux, érythème, ou douleur faible) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une
semaine supplémentaire. Semaine 5 Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de Grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire. Semaine 6 Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l’évaluation du médecin Grade 2 (érythème douloureux, oedème, ou ulcères, mais peut manger) Semaine après
la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 6 Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l’évaluation du médecin. Grade 3 (érythème douloureux, oedème, ou ulcères, mais ne peut pas manger) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4
Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 6 Exclure le patient Grade 4 (nécessite une alimentation parentérale ou entérale) Semaine après la précédente dose de Caelyx. Semaine 4 Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 5 Attendre une semaine supplémentaire. Semaine 6 Exclure le patient. Tableau 3. TOXICITE HEMATOLOGIQUE
(PN OU PLAQUETTES) – PRISE EN CHARGE DES PATIENTS AVEC CANCER DU SEIN OU DE L’OVAIRE. Grade 1 PN 1.500 – 1.900 PLAQUETTES 75.000 – 150.000 MODIFICATION Poursuivre le traitement sans diminution de dose. Grade 2 PN 1.000 – < 1.500 PLAQUETTES 50.000 – < 75.000 MODIFICATION Attendre jusqu’à NPC ≥ 1.500 et plaquettes ≥ 75.000 ; réadministrer sans diminution de dose
Grade 3 PN 500 – < 1.000 PLAQUETTES 25.000 – < 50.000 MODIFICATION Attendre jusqu’à NPC ≥ 1.500 et plaquettes ≥ 75.000 ; réadministrer sans diminution de dose Grade 4 PN < 500 PLAQUETTES < 25.000 MODIFICATION Attendre jusqu’à NPC ≥ 1.500 et plaquettes ≥ 75.000 ; diminuer la dose de 25 % ou continuer la dose complète avec un apport en facteur de croissance. Patients avec une
fonction hépatique altérée : Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx déterminés chez un faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d’expérience n’a pas été recueillie, la posologie de Caelyx chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée,
basé sur l’expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l’ovaire : à l’initiation du traitement, si la bilirubine est entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être
augmentée au niveau de dose suivant, c’est-à-dire, si elle était réduite de 25 % pour la première dose, augmenter à une dose complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50 % pour la première dose, augmenter à 75 % de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour les cycles suivants si elle est tolérée. Caelyx peut être administré chez les patients
avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu’à 4 x la limite supérieure normale. Avant l’administration de Caelyx, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine. Patients insuffisants rénaux : La doxorubicine étant métabolisée par le foie
et excrétée dans la bile, aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance de la créatinine testée sur l’intervalle de 30 – 156 ml/min) démontrent que la clairance de Caelyx n’est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Patients avec un SK-SIDA splénectomisés : En l’absence d’expérience clinique chez les patients qui ont été splénectomisés, le traitement par Caelyx n’est pas recommandé. Enfants : L’expérience chez les enfants est limitée. L’utilisation de Caelyx n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. Patients âgés : L’analyse de population démontre que l’âge sur l’intervalle
testé (21 – 75 ans) n’altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Caelyx ne doit pas être utilisé pour traiter le sarcome de Kaposi associé au SIDA qui pourrait être traité efficacement par un traitement local ou systémique par l’interféron alpha. Effets indésirables Dans les études cliniques
réalisées dans le cancer du sein et de l’ovaire (50 mg/m2 toutes les 4 semaines), l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L’incidence globale d’EPP rapportée était de 44,0 %-46,1 %. Ces effets étaient généralement légers, les cas sévères (grade III) sont rapportés dans 17 %-19,5 % des cas. L’incidence des cas affectant le pronostic vital
(Grade IV) était inférieur à 1 %. Les EPP ont peu fréquemment conduit à un arrêt définitif du traitement (3,7 %-7,0 %). L’EPP est caractérisée par une éruption cutanée douloureuse maculo-érythémateuse. Cet effet apparaît généralement après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration survient habituellement en une à deux semaines, et dans certains cas, la disparition complète des
symptômes peut prendre jusqu’à 4 semaines voire plus. De la pyridoxine à la dose de 50-150 mg par jour associée à des corticoïdes a été utilisée pour la prophylaxie et le traitement de l’EPP, toutefois ce traitement n’a pas été évalué pendant les études de phase III. Afin de prévenir et traiter l’EPP, les patients peuvent effectuer des bains d’eau froide (applications, bains ou natation) pendant les 4 à
7 jours suivant l’initiation du traitement par Caelyx, ceci afin de maintenir au froid les pieds et les mains en évitant l’exposition à la chaleur et l’eau chaude. Toute compression des extrémités doit être évitée (pas de chaussettes, de gants ou de chaussures trop serrées). L’EPP semble principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en espaçant l’intervalle de dose de 1 à 2 semaines
supplémentaires (voir rubrique 4.2*). Cependant, chez certains patients cette réaction peut être sévère et invalidante et nécessiter l’arrêt du traitement. Les autres effets les plus fréquemment rapportés dans les sous-groupes cancer du sein ou de l’ovaire étaient stomatites/mucites et nausées, alors que dans le sous-groupe SK-SIDA (20 mg/m2 toutes les 2 semaines) il s’agissait de myélosuppressions (surtout leucopénies) (voir SK-SIDA). Cancer du sein : Lors d’une étude clinique de phase III (I97-328), 509 patients avec un cancer du sein avancé n’ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour leur maladie métastatique, ont été traités par Caelyx (n=254) à la dose de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines ou par doxorubicine (n=255) à la dose de 60 mg/m2 toutes les 3 semaines. Les effets
indésirables les plus fréquents ont été plus souvent rapportés dans le sous-groupe doxorubicine que dans le sous-groupe Caelyx : nausée (53 % vs. 37 % ; grade III/IV 5 % vs. 3 %), vomissement (31 % vs. 19 % ; grade III/IV 4 % vs. < 1 %), alopécie quelle que soit la sévérité (66 % vs. 20 %), alopécie significative (54 % vs. 7 %) et neutropénie (10 % vs. 4 % ; grade III/IV 8 % vs. 2 %). Mucites (23 %
vs. 13 % ; grade III/IV 4 % vs. 2 %) et stomatites (22 % vs. 15 % ; grade III/IV 5 % vs. 2 %) ont été rapportées plus fréquemment avec Caelyx qu’avec doxorubicine. La durée moyenne de l’effet indésirable sévère (grade III/IV) le plus fréquent dans les deux groupes était inférieure ou égale à 30 jours. Voir Tableau 4 pour la liste complète des effets indésirables rapportés chez les patients traités par
Caelyx. L’incidence des effets hématologiques mettant en jeu le pronostic vital (grade IV) était < 1 % et une complication septique était rapportée chez 1 % des patients. Un apport en facteur de croissance ou une transfusion a été nécessaire chez respectivement 5,1 % et 5,5 % des patients (voir rubrique 4.2*). Les tests anormaux de la fonction hépatique cliniquement significatifs (grade III et IV)
avec élévation de la bilirubine totale, ASAT et ALAT ont été rapportées chez respectivement 2,4 %, 1,6 % et < 1 % des patients du groupe Caelyx. Aucune élévation de la créatinine sérique cliniquement significative n’a été rapportée. Tableau 4. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer du sein (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) (patients traités par
Caelyx) par sévérité, classe des systèmes d’organes et termes préférenciés MedDRA EI par localisation corporelle Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1/1.000, < 1/100) CIOMS III EI par localisation corporelle Infections et infestations Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Pharyngite. Cancer du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Peu fréquent :
Pharyngite. Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Folliculite, infection fongique, bouton de fièvre (non herpétique), infection du tractus respiratoire supérieur. Affections hématologiques et du système lymphatique Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Leucopénie, anémie, neutropénie, thrombocytopénie. Cancer
du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Leucopénie, anémie. Peu fréquent : Neutropénie. Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Thrombocythémie. Troubles du métabolisme et de la nutrition Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Très fréquent : Anorexie. Cancer du sein. Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Anorexie.
Affections du système nerveux Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Paresthésie. Peu fréquent : Somnolence. Cancer du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Paresthésie. Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Neuropathie périphérique. Affections oculaires Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment
rapportés dans les études cliniques Fréquent : Larmoiement, vision trouble. Affections cardiaques Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Arythmie ventriculaire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Epistaxis. Affections
gastro-intestinales Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Très fréquent : Nausée, stomatite, vomissement. Fréquent : Douleur abdominale, constipation, diarrhée, dyspepsie, ulcération buccale. Cancer du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Douleur abdominale, diarrhée, nausée, stomatite. Peu fréquent : Ulcération buccale, constipation, vomissement. Cancer du sein n=404 (1-5
%) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Douleur buccale. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Très fréquent : EPP*, alopécie, rash. Fréquent : Peau sèche, décoloration de la peau, pigmentation anormale, érythème. Cancer du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Très fréquent : EPP*. Fréquent : Rash. Peu fréquent :
Pigmentation anormale, érythème. Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Eruption bulleuse, dermatite, rash érythémateux, désordre unguéal, peau squameuse. Affections musculo-squelettiques et systémiques Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Crampes musculaires,
douleur osseuse, douleur musculo-squelettique. Affections des organes de reproduction et du sein Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Douleur mammaire. Troubles généraux et anomalies au site d’administration Cancer du sein Toutes sévérités n=254 (≥ 5 %) Très fréquent : Asthénie, fatigue, mucite. Fréquent : Faiblesse, fièvre,
douleur. Cancer du sein Grades III/IV n=254 (≥ 5 %) Fréquent : Asthénie, mucite. Peu fréquent : Fatigue, faiblesse, douleur. Cancer du sein n=404 (1-5 %) Non précédemment rapportés dans les études cliniques Fréquent : Œdème, œdème des membres inférieurs. *érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pieds). Cancer de l’ovaire : 512 patientes avec un cancer de l’ovaire (sous-groupe
parmi 876 patients ayant une tumeur solide) ont été traitées avec Caelyx à la dose de 50 mg/m2 au cours des études cliniques. Voir Tableau 5 pour les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx. Tableau 5. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer de l’ovaire (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) (patients traités par Caelyx) par
sévérité, classe des systèmes d’organes et termes préférenciés MedDRA EI Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1/1.000, < 1/100) CIOMS III EI par localisation corporelle Infections et infestations Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Fréquent : Pharyngite. Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Peu fréquent : Pharyngite. Cancer de l’ovaire
n=512 (1-5 %) Fréquent : Infection, candidose orale, zona, infection du tractus urinaire. Affections hématologiques et du système lymphatique Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : Leucopénie, anémie, neutropénie, thrombocytopénie. Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : Neutropénie. Fréquent : Leucopénie, anémie, thrombocytopénie.
Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Anémie hypochrome. Affections du système immunitaire Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Réaction allergique. Troubles du métabolisme et de la nutrition Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : Anorexie. Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Peu fréquent : Anorexie. Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent
: Déshydratation, cachexie. Affections psychiatriques Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Anxiété, dépression, insomnie. Affections du système nerveux Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Fréquent : Paresthésie, somnolence. Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Peu fréquent : Paresthésie, somnolence. Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Céphalée,
étourdissement, neuropathie, hypertonie. Affections oculaires Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Conjonctivite. Affections cardiaques Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Trouble cardio-vasculaire. Affections vasculaires Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Vasodilatation. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent :
Dyspnée, augmentation de la toux. Affections gastro-intestinales Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : Constipation, diarrhée, nausée, stomatite, vomissement. Fréquent : Douleur abdominale, dyspepsie, ulcération buccale. Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Fréquent : Nausée, stomatite, vomissement, douleur abdominale, diarrhée. Peu fréquent : Constipation, dyspepsie, ulcération buccale. Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Ulcération buccale, œsophagite, nausée et vomissement, gastrite, dysphagie, bouche sèche, flatulence, gingivite, perversion du goût. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : EPP*, alopécie, rash. Fréquent : Peau sèche, décoloration de la peau.
Cancer de l’ovaire Grades III/IV n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : EPP*. Fréquent : Alopécie, rash. Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Rash vésiculo-bulleux, prurit, dermatite exfoliative, trouble cutané, rash maculo-papulaire, sueurs, acné, ulcération cutanée. Affections musculo-squelettiques et systémiques Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Douleur dorsale, myalgie. Affections du
rein et des voies urinaires Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Dysurie. Affections des organes de reproduction et du sein Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Vaginite. Troubles généraux et anomalies au site d’administration Cancer de l’ovaire Toutes sévérités n=512 (≥ 5 %) Très fréquent : Asthénie, lésion des muqueuses. Fréquent : Fièvre, douleur. Cancer de l’ovaire Grades III/IV
n=512 (≥ 5 %) Fréquent : Asthénie, lésion des muqueuses, douleur. Peu fréquent : Fièvre. Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Frissons, douleur thoracique, malaise, œdème périphérique. Investigations Cancer de l’ovaire n=512 (1-5 %) Fréquent : Perte de poids. *érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pieds). La myélosuppression était généralement légère ou modérée
et gérable. La complication septique liée à la leucopénie a été rarement observée (< 1 %). Le recours à un facteur de croissance a été rarement nécessaire (< 5 %) et le recours à la transfusion a été nécessaire chez approximativement 15 % des patients (voir rubrique 4.2*). Dans un sous-groupe de 410 patientes avec un cancer de l’ovaire, les anomalies de laboratoire cliniquement significatives
pendant les études cliniques avec Caelyx comprenaient des augmentations de la bilirubine totale (habituellement chez les patientes avec des métastases hépatiques) (5 %) et des taux de créatinine sérique (5 %). Les augmentations des ASAT étaient rapportées moins fréquemment (< 1 %). Patients ayant une tumeur solide : dans une large cohorte de 929 patients ayant des tumeurs solides
(comprenant le cancer du sein et le cancer de l’ovaire) majoritairement traités à la dose de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines, le profil de tolérance et l’incidence des effets indésirables sont comparables à ceux des patients traités dans les études pivot dans le cancer du sein et le cancer de l’ovaire. SK-SIDA : Les études cliniques chez des patients avec SK-SIDA traités à la dose de 20 mg/m2 de Caelyx,
montrent que l’effet indésirable le plus fréquemment observé considéré comme lié à Caelyx est la myélosuppression survenant très fréquemment (chez environ la moitié des patients). La leucopénie est l’effet indésirable le plus souvent observé avec Caelyx, dans cette population, neutropénie, anémie et thrombocytopénie ont été observées. Ces effets peuvent survenir dès le début du traitement.
La toxicité hématologique peut imposer une réduction des doses ou l’arrêt ou le report du traitement. Interrompre temporairement le traitement par Caelyx chez les patients dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1.000/mm3 et/ou le taux des plaquettes < 50.000/mm3. Des facteurs de croissance G-CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme traitement complémentaire pour
améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles est < 1.000/mm3 lors des cycles suivants. La toxicité hématologique des patients avec cancer ovarien est moins sévère que celle du groupe SK-SIDA (voir ci-dessus la rubrique pour les patients avec cancer ovarien). Des effets indésirables respiratoires ont été fréquemment observés au cours des études cliniques avec Caelyx
et peuvent être liés à des infections opportunistes chez les patients atteints du SIDA. Les infections opportunistes (IO) sont observées dans le sarcome de Kaposi après administration de Caelyx et sont couramment observées chez la plupart des patients atteints d’une immunodéficience liée au VIH. Les IO les plus souvent observées dans les études cliniques furent les candidoses, les infections à
cytomégalovirus, à herpes simplex, les pneumopathies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium complex. Les effets indésirables observés chez les patients avec SK-SIDA selon les catégories de fréquence CIOMS III (Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1/1.000, < 1/100)) sont tels que : Infections et infestations : Fréquent : candidose orale
Affections hématologiques et du système lymphatique : Très fréquent : neutropénie, anémie, leucopénie Fréquent : thrombocytopénie Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : anorexie Affections psychiatriques : Peu fréquent: confusion Affections du système nerveux : Fréquent : étourdissements Peu fréquent : paresthésie Affections oculaires : Fréquent : rétinite Affections vasculaires : Fréquent : vasodilatation Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Fréquent : dyspnée Affections gastro-intestinales : Très fréquent : nausée Fréquent : diarrhée, stomatite, vomissement, ulcération buccale, douleur abdominale, glossite, constipation, nausée et vomissement Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Fréquent : alopécie, rash Peu fréquent : érythrodysthésie palmo-plantaire (EPP) Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : asthénie, fièvre, réactions aigües liées à la perfusion Investigations : Fréquent : perte de poids. Les autres effets indésirables moins souvent observés (< 5 %) comprenaient des réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques. Depuis la mise sur marché, une éruption bulleuse a été
rarement rapportée au sein de cette population. Des tests anormaux de la fonction hépatique cliniquement significatifs telles qu’augmentations des phosphatases alcalines, des ASAT et de la bilirubine sans doute liées à la maladie sous-jacente et non au Caelyx, sont fréquemment survenues (≥ 5 %). Une baisse de l’hémoglobine et du taux des plaquettes a été moins souvent observée (< 5 %).
Une complication septique liée à la leucopénie est rarement observée (< 1 %). Quelques-unes de ces anomalies peuvent avoir été liées à l’infection sous-jacente par le VIH et non au Caelyx. Tous les patients : Sur 929 patients avec tumeurs solides, 100 (10,8 %) ont eu pendant le traitement avec Caelyx une réaction associée à la perfusion définie suivant la terminologie de Costard : réaction allergique,
réaction anaphylactique, asthme, œdème de la face, hypotension, vasodilatation, urticaire, douleur dorsale, douleur thoracique, frissons, fièvre, hypertension, tachycardie, dyspepsie, nausées, étourdissements, dyspnée, pharyngite, rash, prurit, sueurs, réaction au point d’injection et interaction médicamenteuse. L’arrêt définitif du traitement est survenu de façon peu fréquente chez 2 % des patients. Un taux similaire de réactions à la perfusion (12,4 %) et d’arrêt définitif du traitement (1,5 %) a été observé au cours des études pivots sur le cancer du sein. Chez les patients avec SK-SIDA, les réactions associées à la perfusion étaient caractérisées par bouffée de chaleur, raccourcissement du souffle, œdème facial, céphalée, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/
ou hypotension et peuvent être attendues avec un taux de 5 % à 10 %. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées. Chez tous les patients, ces réactions liées à la perfusion surviennent principalement au cours de la première perfusion. L’interruption temporaire de la perfusion résout habituellement ces symptômes sans traitement supplémentaire. Chez pratiquement tous les patients, le traitement par Caelyx peut être poursuivi une fois que tous les symptômes sont résolus sans récidive. Les réactions à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement avec Caelyx (voir rubrique 4.2*). Chez les patients traités par Caelyx, une myélosuppression associée à une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie et rarement une
neutropénie fébrile ont été rapportées. Une stomatite a été observée chez des patients recevant des perfusions continues de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel et a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Caelyx. Cet effet n’interfère pas dans la poursuite du traitement et ne requiert généralement pas de modifications posologiques sauf s’il entrave l’alimentation du
patient. Dans ce cas, l’intervalle des cures peut être prolongé d’1-2 semaines, ou la dose réduite (voir rubrique 4.2*). Une incidence accrue d’insuffisance cardiaque congestive est associée au traitement à base de doxorubicine pour des doses cumulées individuelles > 450 mg/m2 ou à des doses plus faibles chez des patients ayant un facteur de risque cardiaque. Des biopsies endomyocardiques chez
neuf sur dix patients avec SK-SIDA recevant des doses cumulées de Caelyx supérieures à 460 mg/m2 n’indique pas de cardiomyopathie induite par l’anthracycline. La dose recommandée de Caelyx pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA est de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. La dose cumulée pour laquelle on pourrait craindre une cardiotoxicité chez ces patients SK-SIDA (> 400 mg/
m2) correspond à plus de 20 cycles de Caelyx pendant 40 à 60 semaines. De plus, des biopsies endomyocardiques ont été effectuées chez 8 patients avec tumeur solide avec des doses d’anthracycline cumulées de 509 mg/m2-1.680 mg/m2. La fourchette des scores de cardiotoxicité de Billingham était de grade 0−1,5. Ces niveaux de score sont cohérents avec une absence de cardiotoxicité ou une
cardiotoxicité faible. Dans l’étude pivot de phase III versus doxorubicine, 58/509 (11,4 %) patients randomisés (10 traités par Caelyx à la dose de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines contre 48 traités par la doxorubicine à la dose de 60 mg/m2 toutes les 3 semaines) ont bien présenté les critères définissant la cardiotoxicité pendant le traitement et/ou pendant le suivi. La cardiotoxicité était définie soit
par une baisse de 20 points ou plus par rapport à la valeur de base si la mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos demeurait dans les limites normales, soit par une baisse de 10 points ou plus si la mesure de la FEVG devenait anormale (plus faible que la limite inférieure normale). Aucun des 10 patients traités par Caelyx présentant une cardiotoxicité basée sur les critères
FEVG tels que définis ci-dessus n’a développé de signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Par contre, 10 des 48 patients traités par doxorubicine présentant une cardiotoxicité basée sur ces mêmes critères ont développé des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Chez les patients avec tumeurs solides, dont le sous-groupe de patients avec cancer du
sein et de l’ovaire, traités à la dose de 50 mg/m2/cycle avec des doses cumulées individuelles d’anthracycline allant jusqu’à 1.532 mg/m2, l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif était faible. Parmi les 418 patients traités avec Caelyx à la dose de 50 mg/m2/cycle, et ayant eu une mesure de base de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)
et au moins une mesure de suivi évaluées par une scintigraphie myocardique, 88 patients avaient une dose cumulée d’anthracycline > 400 mg/m2, un niveau d’exposition associé à un risque augmenté de toxicité cardiovasculaire avec une formulation conventionnelle de doxorubicine. Seuls 13 des 88 patients (15 %) présentaient au moins un changement cliniquement significatif de leur FEVG, défini par une valeur de FEVG inférieure à 45 % ou une diminution d’au moins 20 points par rapport à la valeur de base. De plus, 1 seul patient (dose cumulée individuelle d’anthracycline de 944 mg/m2) a arrêté le traitement à l’étude en raison de symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive. Comme
avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes secondaires ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l’objet d’un suivi hématologique. Bien que la nécrose locale après extravasation ait été très rarement rapportée, Caelyx est considéré comme un produit irritant. Les études chez l’animal montrent que l’administration de chlorhydrate de doxorubicine sous une formulation liposomale réduit l’éventualité de lésions par extravasation. En cas de signes d’extravasation (par
exemple, sensation de brûlure, érythème), interrompre la perfusion immédiatement et recommencer dans une autre veine. L’application de glace sur le site d’extravasation pendant environ 30 minutes peut s’avérer utile pour soulager la réaction locale. Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Une récidive de radiodermite liée à une radiothérapie préalable a été rarement observée après l’administration de Caelyx. Suite à la mise sur le marché de Caelyx, des réactions cutanées sévères comprenant érythème multiforme, syndrome de StevensJohnson et nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement rapportées. Chez les patients traités avec Caelyx, des cas d’embolie veineuse, y compris de thrombophlébite, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire ont été observés de manière inhabituelle.
Cependant, sachant que les patients avec un cancer ont un risque augmenté de développer une maladie thrombo-embolique, un lien de causalité ne peut être déterminé. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE SP Europe 73, rue
de Stalle BE-1180 Bruxelles Belgique NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/96/011/001 MODE DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 31 mai
2007 * Pour information complète du produit, veuillez vous référer au RCP du 31 mai 2007. 1. Gordon AN, et al. Gynecologic Oncology. 2004;95:1-8 / 2. Gordon AN, et al. Journal
of Clinical Oncology. 2001;19,14:3312-3322 / 3. O’Brien, MER et al. AnnOnc 15: 440-449, 2004.
2007-BE-371
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edito
Michel SYMANN,
rédacteur en chef
et Martine Berlière,
rédactrice invitée.
1. American Cancer Society.
Cancer Facts and Figures 2007.
LE GÉNÉRALISTE ET LE CANCER DU SEIN
Le médecin généraliste sera confronté de nombreuses fois au cours de sa carrière avec le problème du diagnostic, du traitement et de la surveillance du cancer du sein. Un généraliste rencontrera en moyenne deux à
trois nouveaux cas de ce cancer par an, un gynécologue cinq à six. Chez la femme, cette tumeur est la première
en fréquence et la seconde tueuse par cancer. Au cours de sa vie, environ une femme sur huit sera touchée par cette
maladie. Si l’incidence du cancer du sein semble augmenter ces dernières années, en revanche la mortalité dont il est
responsable diminue. Par exemple, le taux de survie à cinq ans est passé de 75% à 79 puis à 89 pour les intervalles
de temps 1975-1977, 1984-1986, 1996-2002 respectivement (1). Ces progrès sont à porter au crédit d’un dépistage
précoce et de traitements plus efficaces.
Les avancées des dernières décennies proviennent largement de la recherche clinique dont les résultats sont
pour beaucoup dans la définition contemporaine de nos politiques de préventions, de diagnostics et de traitements de ce cancer. C’est la recherche clinique qui a montré que la mammographie après 50 ans sauve des
vies, que dans beaucoup de cas, tumorectomie et irradiation complémentaire sont équivalentes à la mammectomie. Ce sont également une série d’études cliniques qui ont montré que la chimiothérapie adjuvante de 12
mois était équivalente à celle de 24, ensuite que 8 égalait 12, et enfin que 6 mois fait aussi bien que 8. Par contre,
6 mois de chimiothérapie sont beaucoup plus efficaces que 1 à 3 mois.
Aujourd’hui, les progrès s’accélèrent à un rythme considérable et la prise en charge du cancer du sein fait appel à plusieurs disciplines, dont la gynécologie, la radiologie sénologique, la médecine nucléaire, l’anatomopathologie, l’oncologie
médicale, la radiothérapie…
La nécessité d’une prise en charge spécialisée multidisciplinaire ne doit pas occulter le rôle central du généraliste. Son
rôle éducatif dans le chef du dépistage est capital. Souvent, il sera consulté en premier et ne devra jamais ignorer une
tuméfaction mammaire. Au moindre doute, il devra faire recourir à la mammographie et à la ponction, d’autant plus que
dans 70 % des cas l’anamnèse ne retrouve aucun des facteurs de risque connus .
C’est encore lui, ensuite, qui sera en première ligne pour faire face aux caprices pas toujours heureux de l’évolution de
la maladie, avoir le réflexe qui sauve, le mot qui apaise.
Dans cette livraison nous n’avons pas voulu faire état de la complexité des recherches en cours et des progrès espérés,
mais illustrer des aspects bien pratiques de la prise en charge des patientes atteintes d’un cancer du sein, dans le souci
de fournir des éléments de réponse aux médecins généralistes confrontés aux légitimes questions de leurs malades.
sommaire
Le fonctionnement de l’équipe multidisciplinaire est décrit en détail dans ce numéro. Des questions patiemment écoutées,
des réponses détaillées, c’est là que réside pour beaucoup de malades le confort accru, lié à l’éventail d’informations médicales apportées par la consultation multidisciplinaire du sein. L’interview de Martine Berlière
nous en relate clairement le déroulement .
Interview du Prof. M. Berlière:
La Clinique du sein .............................................. 4
Le mammotome sur table
stéréotaxique dédiée: un réel progrès
En cas d’image suspecte sans traduction clinique, la biopsie-exérèse chirurgicale ou la biopsie
à la grosse aiguille sont aujourd’hui avantageusement remplacées par la technique utilisant le
mammotome, dispositif directement couplé à un appareil de mammographie ou d’échographie
et qui réalise de nombreuses carottes biopsiques de la zone suspecte sans infliger les lourdeurs des anciennes procédures. C’est ce que nous explique l’article de Latifa Fellah et coll.
Progrès dans le traitement chirurgical
du cancer du sein: le ganglion sentinelle
En chirurgie, un progrès récent, permettant d’éviter dans certains cas le curage ganglionnaire
axillaire et ses séquelles, est la technique du ganglion sentinelle bien décrite et expliquée dans
l’article de Martine Berlière.
Dr. L. Fellah, Dr. NM Sy, Dr. I. Leconte ...... 6
Prof. M. Berlière, Prof. C. Galant,
Prof. M. Lonneux . ..................................................... 8
La prise en charge psychologique
dans le cancer du sein
L. Rokbani .................................................................. 11
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du
sein à l’usage du médecin généraliste
Prof. M. Symann, JP Machiels ....................... 14
Place de la radiothérapie
dans le cancer du sein
Dr. C. Kirkove . ......................................................... 20
Vers plus de précision dans la délimitation
du volume tumoral en radiothérapie par
l’intégration de l’imagerie moléculaire
Prof. V. Gregoire .................................................... 24
Si l’écoute et l’empathie médicale sont bien sûr en première ligne dans la prise en charge et le
soutien des malades cancéreuses, une aide psychologique complémentaire, offerte à chaque
malade, est pour beaucoup utile pour les aider à franchir ce cap difficile et à se reconstruire.
Cette démarche fait l’objet de l’article de Leila Rokbani.
C’est bien sûr la chimiothérapie qui est redoutée par-dessus tout. Elle signe le cancer. Elle
peut entraîner alopécie, troubles digestifs majeurs avec participation psychologique quand ils
sont anticipés. Que doit savoir le généraliste? A quoi faut-il s’attendre? Que dire aux patientes?
Quel traitement de confort prescrire? C’est ce à quoi tente de répondre l’article de Jean-Pascal
Machiels.
La radiothérapie fait presque toujours partie du plan de traitement, mais, moderne aujourd’hui,
elle n’entraîne que de faibles inconvénients bien expliqués par Carine Kirkove.
Enfin, les progrès de la radiothérapie sont entrés dans une nouvelle phase de leur
développement dans laquelle les interactions avec les mathématiques, l’informatique, la physique et la biologie jouent un rôle croissant. À cet égard, l’article
de Vincent Grégoire est d’un intérêt passionnant.
Nous vous souhaitons une bonne lecture.
L’ASH 2007
en quelques abstracts choisis
Prof. C. Chatelain, M. Symann ....................... 28
News .............................................................................. 30
Editeur responsable: Marc Hamoir,
Président du Centre du Cancer.
Cliniques universitaires Saint-Luc,
10, av. Hippocrate 1200 Bruxelles
Rédacteur en chef: Michel Symann
Secrétariat: Myriam Goosse, [email protected], 02/764.54.31
Photos: © CAV des Cliniques / Hugues Depasse, D. R.
Clinique du sein
La consultation pluridisciplinaire accroît la qualité de
la communication entre le staff médical et les patientes
Prof. Martine Berlière
La clinique du sein au Centre du Cancer des Cliniques Universitaires St-Luc
Les spécialistes de la clinique du sein (gynécologues, oncologues médicaux, radiothérapeutes) consultent
tous ensemble en un lieu unique une fois par semaine. Au préalable, chaque cas est analysé et discuté lors
d’une réunion hebdomadaire du groupe de concertation multidisciplinaire (radiologie, anatomopathologie,
chirurgie plastique et reconstructrice et les spécialités précitées) qui se déroule juste avant la consultation
commune. La psychologue est aussi présente lors de cette consultation interdisciplinaire pour les patientes qui le souhaitent. Cette démarche permet une approche et une appréhension globales de la prise en
charge de cette maladie.
En 2007, plus de 450 nouvelles patientes atteintes d’un cancer mammaire ont été opérées et traitées au
Centre du Cancer des Cliniques Saint-Luc. Outre les traitements classiques, la clinique du sein propose
également des traitements plus novateurs, voire expérimentaux, dans le cadre d’études cliniques.
La consultation multidisciplinaire du cancer du sein a lieu le mercredi de 18 h 30 à 21 h 30 à l’étage -1, local
B2. Pour rendez-vous ou second avis: 02/764 18 18 (Chantal Parent, secrétaire) ou 02/764 42 14 (Nathalie
Blondeel, coordinatrice de soins).
Une fois accepté le diagnostic de cancer du
sein, bien des femmes éprouvent quelques
difficultés à comprendre les différentes étapes
du traitement. La consultation pluridisciplinaire organisée par la clinique du sein a pour
objectif d’apporter une réponse à cette situation. Le Professeur Martine Berlière nous en
parle et se livre à une première évaluation.
Nous constatons qu’il y a de moins en
moins de médecins et de plus en plus de
docteurs en sciences impliqués dans la
recherche médicale. Est-ce une tendance à
encourager?
M. Berlière Cette consultation a débuté en
mars 2007. Destinée aux patientes chez
lesquelles la mise au point a été réalisée,
elle a lieu une fois par semaine, à jour et
heure fixes, et rassemble tous les acteurs
impliqués dans les décisions thérapeutiques : les chirurgiens, les radiothérapeutes,
les gynécologues, les oncologues, la psychologue et les infirmières coordinatrices
de soins en oncologie.
La consultation pluridisciplinaire suit la réunion du groupe de concertation pluridisciplinaire qui a lieu tous les mercredis de 16 h
45à 18 h 30.À cette occasion sont réunis les
radiologues sénologues, les pathologistes,
les gynécologues, les oncologues médicaux
et les radiothérapeutes. La concertation est
4
subdivisée en deux temps : au cours de la
première partie, les patientes nouvellement
diagnostiquées sont discutées. Les décisions portent alors essentiellement sur le
choix entre une chirurgie première ou une
chimiothérapie néoadjuvante. Au cours de
la deuxième partie, les dossiers des patientes opérées sont réévalués au vu de l’ensemble des résultats pour optimalisation
d’un éventuel traitement adjuvant.
Ainsi, les patientes qui ont été opérées
reçoivent, à l’occasion de la consultation
qui suit, toutes les informations souhaitées concernant la séquence thérapeutique
ultérieure : radiothérapie, chimiothérapie,
hormonothérapie, traitement ciblé… Si le
traitement qui suit l’intervention chirurgicale consiste, par exemple, en une chimiothérapie, la consultation pluridisciplinaire
donne aux patientes l’occasion de rencontrer l’oncologue médical et de discuter avec
lui de la façon dont le traitement va se
dérouler. Il en est de même pour les autres
options ou séquences, y compris lorsqu’une
chimiothérapie est administrée avant l’intervention.
Enfin, la consultation est ouverte aux proches. Ceci peut s’avérer important pour les
femmes plus âgées qui éprouvent parfois
des difficultés à comprendre le trajet de
soins qui a été défini.
Clinique du sein
La consultation pluridisciplinaire accroît
la qualité de la communication entre le
staff médical et les patientes
Pourquoi avoir créé une telle consultation?
M. Berlière Nous avons essayé de répondre à une demande, en termes d’organisation et d’information. Les consultations successives, chez un spécialiste puis chez
l’autre, posent à beaucoup de femmes un
problème d’organisation. Avoir l’ensemble
des spécialistes à disposition au même
endroit et au même moment est donc un
gain de temps. Par ailleurs, la consultation
pluridisciplinaire augmente la qualité de la
communication entre le staff médical et les
patientes.
L’approche thérapeutique du cancer du sein
est de plus en plus individualisée et comporte dans la plupart des cas plusieurs
volets. Il est donc prépondérant, que les
médecins, d’une part élaborent de concert
la stratégie optimale, d’autre part rencontrent ensemble les patientes pour leur
expliquer cette stratégie.
De surcroît, la consultation pluridisciplinaire revêt probablement un intérêt en termes
de suivi…
M. Berlière En effet, elle contribue à éva-
luer la réponse au traitement et nous permet, au besoin, de modifier notre attitude.
Les consultations pluridisciplinaires de suivi
permettent d’apprécier la tolérance des
traitements, l’impact de certains effets
secondaires dans la vie de tous les jours.
Les patientes se posent-elles souvent des
questions concernant la séquence thérapeutique proposée?
M. Berlière L’accès aisé à l’information fait
que beaucoup de femmes s’intéressent de
près aux décisions et choix des médecins.
Par ailleurs, elles comparent leur cheminement avec celui d’autres patientes. La
consultation pluridisciplinaire donne donc
l’occasion d’expliquer de manière suffisamment détaillée l’option retenue.
Votre équipe comprend une psychologue.
Quel est son rôle?
M. Berlière Ce rôle est prépondérant. En
effet, il arrive fréquemment que des patien-
Une partie de l’équipe de la Clinique du Sein.
tes aient des difficultés à accepter la lourdeur de certains traitements ou éprouvent
un sentiment d’épuisement ou de découragement lorsque le programme thérapeutique est long.
Qui prend l’initiative de l’inscription à la
consultation? … les patientes, le staff médical ou la démarche est-elle bilatérale?
M. Berlière Les femmes qui ont été opérées et doivent bénéficier d’un traitement
complémentaire sont convoquées. Dans
d’autres cas, les patientes font part de leur
souhait de rencontrer l’équipe soignante.
Le taux de participation à la consultation
pluridisciplinaire est proche de 100 %. Cette
forte adhésion favorise le bon déroulement
de la séquence thérapeutique programmée,
optimise le suivi et accroît la qualité de la
communication. Nous comprenons mieux
les attentes des patientes, leurs inquiétudes et nous nous assurons que notre discours est compris.
Que conclure ?
M. Berlière La consultation pluridisciplinaire permet de préserver une vision d’ensemble des différentes modalités thérapeutiques, de garder à l’esprit la façon dont
elles s’imbriquent les unes dans les autres.
Dans le même temps, elle permet de mieux
percevoir les attentes et les inquiétudes des
patientes et de s’assurer que notre discours
médical est bien compris. Enfin, la consultation pluridisciplinaire nous fait parfois
prendre conscience de points auxquels nous
n’aurions pas pensé spontanément. Les
priorités des patientes ne concordent pas
toujours avec celles des médecins.
5
Le mammotome sur table stéréotaxique
dédiée: un réel progrès
Docteurs Latifa Fellah, Ndéye Marylène Sy et Isabelle Leconte
Département d’imagerie médicale, Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
Afin d’augmenter la fiabilité diagnostique
des prélèvements percutanés sous stéréotaxie, c’est à dire sous contrôle mammographique, le service de sénologie des
Cliniques Universitaires Saint-Luc a fait
l’acquisition il y a quelques années d’un
système de prélèvement par aspiration
-Mammotome- et, plus récemment, d’une
table stéréotaxique dédiée.
Les anomalies radiologiques sont classées
en BI-RADS (Breast Imaging Reporting and
Data System) de 1 à 5. Les prélèvements
sous stéréotaxie concernent les anomalies
mammographiques infracliniques considérées comme suspectes sans traduction
échographique. Il s’agit des anomalies classées BI-RADS 4 (risque de cancer entre 3%
et 94%) ou 5 (risque de cancer > ou = 95%).
Les anomalies classées BI-RADS 3 (risque
de cancer < ou = 2 %) peuvent aussi faire
l’objet de prélèvements en présence de
facteurs de risque (antécédent personnel,
familial de cancer du sein, mutation génétique….). Dans la grande majorité des cas,
ces anomalies sont des foyers de microcalcifications.
Figure 1
Les macrobiopsies réalisées avec un système d’aspiration par le vide tel que le
Mammotome (Figure 1) présente de nombreux avantages par rapport aux microbiopsies avec une aiguille tru-cut :
• Réduction du taux de sous-estimation
grâce à l’utilisation d’aiguilles de plus
Figure 2
gros calibre : 11G voire 8G (vs 14G ou 12G
pour les microbiopsies) permettant l’obtention de prélèvements plus volumineux
et donc augmentation des performances
diagnostiques
• Amélioration du confort de la patiente :
une fois placée dans le sein après repérage stéréotaxique, l’aiguille est laissée
en place et tourne sur 360 °, permettant la réalisation de plusieurs prélèvements dans différentes directions. Lors
des microbiopsies, l’aiguille devait être
réintroduite pour obtenir chacun des prélèvements.
• Réduction de la durée de la procédure
puisque les prélèvements sont récupérés par un système coaxial sans avoir à
ressortir l’aiguille. La durée moyenne du
geste est de 20 minutes
• Aspiration permettant le contrôle d’un
éventuel hématome.
• Mise en place aisée d’un clip métallique
en cas d’exérèse complète du foyer de
microcalcifications, permettant un repérage ultérieur pour une éventuelle intervention chirurgicale.
Tout comme avec les microbiopsies, des
radiographies des prélèvements sont réalisées afin de confirmer la présence de
microcalcifications en leur sein. À la fin de
la procédure, le sein est comprimé pendant 10 minutes, puis un pansement compressif est réalisé devant être gardé 24 h.
Les macrobiopsies se font en consultation
externe, avec une durée (installation comprise) de 1 heure en moyenne, la patiente
pouvant reprendre une activité normale par
la suite.
La seule précaution, comme pour les biopsies, est l’arrêt de l’aspirine et des anticoagulants type Sintrom 1 semaine avant la
procédure.
Avant l’apparition de la table stéréotaxique,
les micro et macrobiopsies étaient réalisées
le plus souvent sur une table d’examen ou
une chaise, la patiente étant couchée sur le
côté ou assise. Les lésions étaient parfois
très difficiles à cibler et, en position assise,
les malaises vagaux n’étaient pas rares…
6
Le mammotome sur table stéréotaxique
dédiée: un réel progrès
Figure 3
La table stéréotaxique dédiée permet :
• Une amélioration importante du confort
de la patiente ; celle-ci est allongée sur
le ventre (Figure 2), le sein placé dans une
fenêtre et l’équipe médicale travaillant
sous la table (la patiente ne voit pas la
procédure) (Figures 3-4).
Au total le progrès est au rendez-vous :
l’association du Mammotome et de la table
stéréotaxique dédiée permet une amélioration de la prise en charge des patientes,
tant du point de vue du diagnostic que du
confort.
• Une amélioration du confort de l’équipe médicale, celle-ci pouvant travailler
assise.
• Une meilleure accessibilité des lésions
grâce à un système de rotation du plateau de compression, notamment pour
les lésions inféro médianes superficielles
ou axillaires (le bras de la patiente peut
accompagner le sein dans la fenêtre).
Figure 4
021_advA5_horizon
12-02-2008
11:15
Page 4
Ambulatoire : 286,83 €
Hôpital : 285,05 €
WHEN BONE METASTASES STRIKE
Dénomination : Zometa 4 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion. Composition et forme : Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique (anhydre), correspondant à 4,264 mg d’acide zolédronique monohydraté. Indications: - Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression
médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse. - Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH). Posologie : Zometa doit être utilisé par des médecins qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie IV. Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : Adulte et sujet âgé : La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg de Zometa solution pour perfusion reconstituée puis diluée (dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de solution de glucose à 5 % m/v) administrée par perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes toutes les 3 à 4 semaines.
Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour. Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs : Adulte et sujet âgé : La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l)
est de 4 mg de Zometa solution pour perfusion reconstituée puis diluée (dans 100 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % m/v ou de glucose à 5 % m/v), administrée par perfusion intraveineuse unique de 15 minutes. Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration de Zometa.
Répétition du traitement de l’hypercalémie induite par des tumeurs : Des données limitées sont disponibles sur les répétitions de traitement des patients ayant une TIH. Insuffisance rénale : TIH : Le traitement par Zometa des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et présentant également une atteinte
rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une hypercalcémie induite
par des tumeurs avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl. Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse : A l’initiation du traitement par Zometa des patients avec un myelome multiple ou avec atteintes osseuses métastatiques
secondaires à des tumeurs solides, la créatininémie et la clairance à la créatinine (ClCr) devront être évaluées. ClCr est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à partir de la créatininémie. Zometa n’est pas recommandé chez des patients présentant une atteinte rénale sévère avant l’initiation du traitement, atteinte rénale
qui est définie par une ClCr < 30 ml/min pour cette population. Dans les études cliniques menées avec Zometa, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou 3,0 mg/dl étaient exclus. Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant l’initiation du traitement,
atteinte rénale qui est définie par une ClCr de 30 à 60 ml/min, la dose recommandée de Zometa est la suivante : °Clairance à la créatinine initiale (ml/min) - °°Dose recommandée de Zometa* : °> 60 - °°4,0 mg ; °50–60 - °°3,5 mg* ; °40–49 - °°3,3 mg* ; °30–39 - °°3,0 mg*. *Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une ClCr = 75 ml/min). L’objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites de Zometa permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une clairance à la créatinine de 75 ml/min. Après l’initiation du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration de Zometa et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les études cliniques l’altération de la fonction rénale était définie comme suit : - Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la
créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l). - Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l). Dans les études cliniques, le traitement par Zometa était repris uniquement lorsque la valeur de la créatininémie était revenue la valeur de base ± 10%. Le traitement par Zometa devra être repris à
la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement. Instructions pour
reconstituée (4 mg/5 ml) comme suit : 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg ; 4,1 ml pour
préparer les doses réduites de Zometa : Prélever un volume approprié de la solution
une dose de 3,3 mg ; 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg. Pour toute information concernant la reconstitution et la dilution de Zometa, se reporter au RCP complet. L’utilisation
de Zometa chez l’enfant n’a pas été étudiée. Zometa ne devra pas être utilisé chez cette
population de patients jusqu’à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
Contre-indications : Zometa poudre pour solution pour perfusion est contre-indiqué
chez la femme enceinte, la femme allaitante et les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à l’acide zolédronique, à d’autres bisphosphonates ou à
l’un des excipients présents dans la formulation de Zometa. Effets indésirables : La fréquence des effets indésirables de Zometa 4 mg repose principalement sur le recueil des
données lors du traitement chronique. Les effets indésirables de Zometa sont similaires
à ceux rapportés avec les autres bisphosphonates, on peut s’attendre à ce qu’ils surviennent chez approximativement un tiers des patients traités. L’administration intraveineuse
a été le plus souvent associée à un syndrome pseudo-grippal chez environ 9 % des
patients, incluant des douleurs osseuses (9,1 %), de la fièvre (7,2 %), de la fatigue (4,1
%) et des frissons (2,9 %). Occasionnellement, des cas d’arthralgies et de myalgies, ont
été rapportés chez environ 3 % des patients. Il n’y a pas d’information disponible sur la
réversibilité de ces effets indésirables. Fréquemment, la réduction de l’excrétion rénale
du calcium est accompagnée d’une baisse asymptomatique de la phosphatémie (chez
environ 20 % des patients), ne nécessitant pas de traitement. La calcémie peut être abaissée à des valeurs d’hypocalcémie asymptomatique chez environ 3 % des patients. Des effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des nausées (5,8 %) et des vomissements (2,6 %) ont été rapportés après une perfusion intraveineuse de Zometa. Occasionnellement, des réactions locales au point d’injection telles que rougeur ou œdème et/ou douleurs ont aussi été observées chez moins de 1 % des patients. Une anorexie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zometa 4 mg. Peu de cas d’éruption cutanée ou de prurit ont été observés (moins de 1 %). Comme avec d’autres bisphosphonates, des cas de conjonctivite, chez approximativement 1 % des patients ont été rapportés. Il a été rapporté des cas d’altération de la fonction rénale (2,3 %) ; bien que l’étiologie semble être multifactorielle dans de nombreux cas. Sur la base d’une analyse groupée
des études contrôlées versus placebo, une anémie sévère (Hb < 8,0 g/dl) a été rapportée chez 5,2% des patients ayant reçu Zometa versus 4,2% des patients ayant reçu le placebo. Les réactions indésirables suivantes, énumérées ci-après, ont été collectées dans des études cliniques et principalement après l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique : Les réactions indésirables sont classées par ordre de fréquence décroissante et utilisant la convention suivante : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), très rare (< 1/10000) incluant les cas
isolés. Affections hématologiques et du système lymphatique : Fréquent : anémie. Peu fréquent : thrombocytopénie, leucopénie. Rare : pancytopénie. Affections du système nerveux : Fréquent : céphalée. Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, trouble du goût, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements. Affections
psychiatriques : Peu fréquent : anxiété, troubles du sommeil. Rare : confusion. Affections occulaires: Fréquent : conjonctivite. Peu fréquent : vision trouble. Très rare : uvéite, épisclérite. Affections gastro-intestinales: Fréquent : nausées, vomissements, anorexie. Peu fréquent : diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche sèche. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Peu fréquent : dyspnée, toux. Affections de la peau et du tissu sous–cutané : Peu fréquent : prurit, éruptions cutanées (y compris éruptions érythémateuses et maculaires), transpiration accrue. Affections musculosquelettiques, osseuses et systémiques : Fréquent : douleurs osseuses, myalgie, arthralgie, douleur généralisée. Peu fréquent : crampes musculaires. Affections cardiovasculaires : Peu fréquent : hypertension, hypotension. Rare : bradycardie. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquent : atteintes rénales. Peu fréquent
: insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie. Affections du système immunitaire : Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité. Rare : oedème de Quincke (angioneurotique). Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris fatigue, frissons, malaise et
bouffée vasomotrice). Peu fréquent : asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (y compris douleurs, irritation, tuméfaction, induration), douleur thoracique, prise de poids. Anomalies des tests de laboratoire : Très fréquent : hypophosphatémie. Fréquent : augmentation de la créatinémie et de l’uricémie, hypocalcémie Peu fréquent : hypomagnésémie, hypokaliémie. Rare : hyperkaliémie, hypernatrémie. Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui évaluait l’efficacité et la tolérance de 5 mg d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, l’incidence globale des fibrillations auriculaires était de 2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras de traitement acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3 % (51 sur 3 862) dans le
bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide zolédronique, y compris celles avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg administré toutes les 3 4 semaines chez les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l’augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu. Depuis la commercialisation, des cas d’ostéonécroses (principalement de la mâchoire) ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d’un cancer et traités par des bisphosphonates, y compris Zometa. Beaucoup de ces patients présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou d’autres chirurgies dentaires. L’ostéonécrose de la mâchoire présente de multiples facteurs de risque bien
documentés incluant le diagnostic d’un cancer, les traitements associés (par exemple : chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie) et des affections associées (par exemple : anémie, troubles de la coagulation, infection, maladie buccale préexistante). Bien que la causalité n’a pas
été établie, il est prudent d’éviter une chirurgie dentaire dont la guérison pourrait être retardée. Dans de très rares cas, les effets suivants ont été rapportés : hypotension entraînant une syncope ou un collapsus cardio-vasculaire principalement chez des patients avec des facteurs
de risques sous-jacents, fibrillation auriculaire, somnolence, bronchoconstriction. Titulaire et numéro d’enregistrement : Novartis Europharm Limited - Wimblehurst Road – Horsham - West Sussex, RH12 5AB - Royaume Uni – EU/1/01/176/001-003. Délivrance : sur prescripZOM-06-02/08-4652 02/08
tion. Date de mise à jour de la notice : 19.10.07
• 1.500.000 patients treated
• More than 3.000 patients in registration trials
• More than 40.000 patients in clinical trials
• Approved Worldwide
Progrès dans le traitement chirurgical
du cancer du sein: le ganglion sentinelle
Professeurs Martine Berlière (1), Christine Galant (2) et Max Lonneux (3)
Centre du Cancer, Clinique du Sein, Services de Gynécoogie (1), d’Anatomopathologie (2) et de Médecine nucléaire (3),
Cliniques universitaires Saint-Luc. martine.berliè[email protected]
Progresser dans le traitement du cancer
du sein représente un défi technologique,
scientifique et humain majeur pour le 21e
siècle.
Face à l’enjeu vital de cette maladie, le
principal progrès attendu est de réduire la
mortalité. Certes, il reste d’énormes efforts
à faire pour mieux contrôler cette maladie
responsable de trop de vies perdues, mais
l’histoire récente nous incline à l’optimisme
si l’on considère les différents progrès réalisés dans le diagnostic (de plus en plus
précis et de plus en plus précoce)et dans
les traitements locaux et systémiques mieux
adaptés à l’histoire individuelle de la maladie
et mieux ciblés.
Les progrès ne concernent pas seulement
l’espérance de vie, mais aussi la qualité de
vie. Celle-ci doit compter moins de séquelles
et d’inconfort liés aux traitements appliqués.
L’évolution de la prise en charge thérapeutique est parfaitement illustrée par le constat
récent de Veronesi : « Le traitement du cancer du sein a évolué du traitement maximal
tolérable au traitement minimum efficace ».
À ce titre, l’évolution des traitements locaux
a été exemplaire au cours des deux dernières décennies. Les traitements chirurgicaux sont de plus en plus conservateurs.
Étant donnés les progrès de dépistage, des
tumeurs de plus petite taille sont très souvent diagnostiquées. Celles-ci sont souvent
sans atteinte ganglionnaire.
Figure 1
Vue de face et de profil après injection
péritumorale. Cancer du sein gauche
et drainage axillaire gauche
(et mammaire interne dans le cas présent).
Les contours de la patiente ont été tracés à
l’aide d’une source externe.
La réflexion sur l’utilité du curage axillaire
s’appuie donc sur le nombre croissant de
curages axillaires négatifs pour des petites
tumeurs dépistées précocement et sur l’impact des complications chirurgicales induites à court terme et à long terme.
Entre le curage axillaire complet et une
absence de curage axillaire, une alternative
est née, à savoir le prélèvement ganglionnaire selon la technique dite du « ganglion
sentinelle ».
Postulat du ganglion sentinelle
Le principe de l’exploration du ganglion sentinelle repose sur le fait que toute tumeur
possède un drainage lymphatique préférentiel. Ce premier relais ganglionnaire, appelé
relais sentinelle,
constitue la première étape dans la circulation lymphatique avant d’atteindre les
autres ganglions axillaires et son envahissement néoplasique potentiel prédit avec
une haute probabilité l’existence ou non
d’une extension ganglionnaire. En effet, si
le ou les ganglions sentinelles est (sont)
indemne (s) d’envahissement cancéreux,
le reste du creux axillaire est négatif. Par
contre, si le relais sentinelle présente un
envahissement tumoral, il existe un risque
que le reste du curage soit envahi. Il faut
donc effectuer un curage complet.
Ce postulat a été démontré par Giuliani.(1)
Après la mise en route des premières études
dans le début des années 90 en pathologie mammaire, les résultats des différentes
équipes ont permis l’individualisation du ganglion sentinelle dans 91 à 99 % des cas et des
taux de faux négatifs inférieurs à 5 %, ce qui a
permis son utilisation en pratique courante.
Avant de valider une telle technique, une
courbe d’apprentissage est nécessaire. Le
chiffre minimum fixé dans la littérature est
la réalisation de 30 prélèvements selon la
technique du ganglion sentinelle suivis d’un
curage axillaire classique.
Aux Cliniques St Luc, nous avons réalisé initialement cent procédures sentinelles avec
dissection axillaire classique, cette dernière
n’étant désormais plus effectuée quand une
intervention du ganglion sentinelle est planifiée. Ceci implique la mise en place, pour
les jeunes gynécologues et chirurgiens en
8
Progrès dans le traitement chirurgical
du cancer du sein: le ganglion sentinelle
formation, d’un compagnonnage, les plus
jeunes devant bénéficier de l’expertise de
leurs aînés.
Procédure technique
La recherche du ganglion sentinelle en pratique courante nécessite une excellente
collaboration entre les services de médecine nucléaire, de gynécologie et d’anatomie
pathologique.
Pratiquement, la veille ou le jour de l’intervention, la patiente bénéficie en médecine
nucléaire d’une injection de nanocolloides
(nanoparticules d’albumine) marqués au
Technetium 99. Ensuite, quelques heures
plus tard ou le lendemain, elle est toujours
soumise à une lympho-scintigraphie. En salle
d’opération, une sonde gamma sera utilisée
pour détecter les ganglions radioactifs qui
seront donc considérés comme les ganglions
sentinelles (ganglions chauds, Figure 1).
Bien que cette technique soit maintenant
devenue la procédure standard pour les petites tumeurs du sein, il persiste toujours certaines questions techniques non résolues qui
ne font pas l’unanimité dans la pratique. Ces
questions sont relatives au type de traceur.
Faut-il continuer l’utilisation combinée d’un
traceur radioactif et d’un colorant type bleu
patente ou bleu isosulfan en sachant que
celui-ci peut être associé à des réactions
allergiques (choc anaphylactique) et peut
interférer avec le travail des pathologistes ?
Autre sujet qui ne fait pas l’unanimité est le
site d’injection : doit-il être effectué en péri
tumoral ou en sous-aréolaire ? À noter que
les différentes techniques ont des performances équivalentes.
Une troisième question est celle de l’analyse extemporanée du ganglion sentinelle
en cours d’intervention préconisée par certaines équipes pour éviter une éventuelle
réintervention au niveau du creux axillaire. À
l’heure actuelle, aux Cliniques St Luc, nous
n’utilisons pas d’analyse extemporanée. Le
ganglion est observé macroscopiquement.
S’il n’y a pas d’anomalie macroscopique et
s’il n’y a pas de suspicion d’envahissement,
les analyses sont effectuées non pas en ana-
lyse extemporanée, mais en analyse différée,
qualifiée de définitive.
En effet, l’analyse extemporanée qui constitue l’analyse histologique rapide d’une partie ce ganglion en coupe congelée s’accompagne d’un trop haut taux de faux négatifs
et faux positifs. Il faut donc, dans la majorité
des cas, attendre le résultat histologique
définitif. Cette analyse histologique complète du ganglion sentinelle comporte de
manière spécifique la confection de coupes
fines permettant la détection de métastases
de plus en plus petites. On identifie maintenant des micrométastases de 0.2 à < 2
mm (Figure 2) et la réalisation d’examens
immunohistochimiques complémentaires
permettent d’objectiver quelques amas cellulaires néoplasiques voire des cellules
tumorales isolées(Figure 3) dont la valeur
pronostique est en cours d’étude.
A
B
Figure 2
A et B : coupes sériées d’un ganglion sentinelle.
Détection d’une micrométastase (taille de
moins de 2 mm) sur la coupe colorée à
l’hématoxyline-Eosine (flèches en A), confirmée par examen immunohistochimique (B)
utilisant un marqueur épithélial (cytokératine
AE1/AE3).
Nous souhaitons pouvoir développer dans
le futur la détection de cellules tumorales dans les ganglions sentinelles par la
technique de PCR en temps réel qui nous
permettra de bénéficier d’une analyse fiable
pendant la procédure chirurgicale.
Indications de l’utilisation de la technique :
Les critères d’inclusion dans les études
sont assez standardisés et en particulier il
ne peut pas y avoir d’atteinte ganglionnaire
clinique. En effet, lorsque l’on palpe un ganglion axillaire clinique, même si la ponction
est négative, celui-ci est atteint dans 70 %
des cas. Les indications sont :
C
1) tumeur unifocale,
2) tumeur bifocale dans le même quadrant,
3) tumeur T1 < à 2 cm,
4) carcinome canalaire in situ étendu,
5) absence de ganglion palpé.
Contre-indications de l’utilisation
de la technique :
D
Il est important de noter que certaines
contre-indications d’hier sont actuellement
acceptées comme indications et que les
contre-indications d’aujourd’hui ne seront
probablement pas les mêmes que celles de
demain.
Figure 3
C-D: Mise en évidence d’un groupe
de cellules tumorales isolées par l’examen
immunohistochimique (D, cytokératine),
non visualisées sur la coupe colorée
à l’hématoxyline-Eosine (C).
9
Progrès dans le traitement chirurgical
du cancer du sein: le ganglion sentinelle
À l’heure actuelle, sont exclus :
1) les tumeurs multifocales multicentriques,
2) les adénopathies palpables suspectes,
3) les tumeurs de plus de 2 cm,
4) les femmes enceintes,
5) les allergies au marqueur,
6) les antécédents de chirurgie axillaire,
7) en dehors d’études, les patientes ayant été
traitées par chimiothérapie néoadjuvante,
8) le sein inflammatoire.
Résultats
Les résultats sont excellents puisqu’on
observe des taux d’identification du ou des
ganglions sentinelles dans plus de 95 %
dans la grande majorité des études avec
des faux négatifs < 5 %. En 2006, le taux
d’identification à St Luc était à 98.9 % avec
un taux de faux négatifs de 2 %.
Complications du curage
axillaire classique et
de la technique du ganglion
sentinelle
Les complications du curage axillaire classique sont :
• à court terme : essentiellement la douleur, l’infection possible, la lymphocèle
ainsi qu’une diminution de la mobilité en
période postopératoire.
• à long terme : l’augmentation du volume
du bras (lymphoedème), les paresthésies
et dysesthésies axillaires, la limitation
des mouvements du bras, la périarthrite scapulo-humérale, la diminution de
la force musculaire, des troubles sensitifs
et moteurs, les douleurs résiduelles, la
lymphangite et l’érysipèle.
Le taux de complications dépend bien sûr
de l’extension de l’atteinte ganglionnaire,
de l’atteinte éventuelle de nerfs et aussi du
nombre de traitements utilisés.
En cas d’envahissement ganglionnaire
nécessitant une chirurgie et une radiothérapie au niveau du creux axillaire, le risque
de lymphoedème est plus important.
1.Giuliano AE,Kirgan DM,Guenter JM,Morton
DL.Lymphatic mapping and sentinel
lymphadenectomy for breast cancer.
ANN SURG 1994;220:301-98.
10
Dans les études, ce taux de lymphoedème
très variable se situe entre 5 et 20, voire 30
à 40 %. Toutes les études de qualité de vie
réalisées jusqu’à présent montrent que le
taux de complications a fortement diminué
grâce à la technique du ganglion sentinelle,
à la fois pour le risque de gros bras (un suivi
plus long est bien sûr nécessaire), mais
également en ce qui concerne la récupération au niveau de la mobilité et la diminution des troubles de la sensibilité.
Les principales interrogations qui devront
être résolues dans les prochaines années
portent sur la valeur pronostique de la
détection de micrométastases et de cellules tumorales isolées dans les ganglions
sentinelles. Les patientes chez lesquelles
un ganglion sentinelle a été diagnostiqué
comme positif, même au stade de cellules
isolées, doivent-elles bénéficier d’un curage
axillaire complémentaire ? Actuellement,
c’est l’attitude qui est prônée, mais seules des études internationales randomisées
apporteront la réponse définitive.
Conclusion
L’histoire encore récente du ganglion sentinelle dans le cancer du sein a le mérite
de nous forcer à nous interroger sur les
meilleures conditions de diffusion d’une
nouvelle procédure, principalement en cancérologie chirurgicale.
Le bénéfice de cette technique pour la
malade n’est assuré que si l’équipe qui la
prend en charge a franchi avec succès une
courbe d’apprentissage et si les différents
intervenants parviennent à développer la
procédure de manière optimale dans chacune de leur spécialité.
La nécessité de l’assurance qualité frappe
ainsi une fois de plus à la porte de nos équipes pluridisciplinaires de cancérologie.
Les équipes performantes doivent non seulement être formées, mais encore avoir un
seuil d’activité suffisant pour maintenir le
niveau de performance.
La prise en charge psychologique
dans le cancer du sein
Leila Rokbani. Psychologue
Centre du Cancer, Clinique du sein, Cliniques Universitaires Saint-Luc.
L’annonce d’un diagnostic de cancer du sein
anéantit, déstabilise, bouleverse, fait peur,
fait horreur… Si tout le monde a bien une
idée générale de ce qu’est une mauvaise
nouvelle, il reste néanmoins difficile d’en
donner une définition opérationnelle.
Buckman (1994) la définit comme suit :
«Une mauvaise nouvelle, c’est toute nouvelle qui modifie radicalement et négativement l’idée que le patient se fait de son
avenir»
Le diagnostic engendre une crise importante génératrice d’angoisse. Il conduit la
patiente à penser à la mort, et ce, même
lorsque le pronostic de la maladie est bon.
Cette angoisse de mort prend différentes
formes: la peur de la séparation, l’impossibilité de se projeter dans l’avenir, la peur
de ne pas gérer la douleur ou la déchéance
physique, ou encore la peur pour ses proches, ses parents, ses enfants, son conjoint,
sa vie professionnelle, etc.
Par ailleurs, le terme «cancer» réveille le
passé et des souvenirs relatifs à des personnes atteintes d’un cancer et qui s’en
seraient soit sorties ou qui en seraient
décédées.
Dans le cadre de la clinique du sein, dans un
but essentiellement préventif, je rencontre
une grande partie des patientes ayant un
cancer du sein, avant ou après l’intervention
chirurgicale.
Autant il nous semble important d’informer
systématiquement les patientes à propos de
la prise en charge psychologique qui leur
est offerte, mais non imposée, autant nous
avons réfléchi à l’aménagement d’un temps
idéal d’écoute de leur demande spécifique.
En effet, il est impératif et légitime que la
demande de base émane de la patiente.
Toutefois, à l’hôpital, l’attente de la patiente
est,dans un premier temps, plus «physique» que psychologique et à cette étape
de leur parcours médical la majorité des
demandes émane de l’équipe soignante ou
des médecins.
Dans le cas où la demande vient de la
patiente, c’est son vécu, son ressenti, qui lui
fait prendre conscience d’un besoin de soutien. Des questions relatives au corps mutilé
par la chirurgie, par les traitements, la peur
de la mort, mais aussi l’attitude des proches
conduisent aux principales demandes.
Dans le cas de la demande suscitée par le
médecin ou l’équipe soignante, ce sont les
«symptômes» tels que l’angoisse, les pleurs,
etc..qui la motivent. La peur du soignant, son
ressenti, influencés par sa personnalité ou
son vécu peuvent également susciter une
demande de soutien psychologique.
Depuis l’ouverture des consultations pluridisciplinaires, le 7/3/2007, la prise en
charge psychologique peut débuter dès le
bilan préopératoire qui précède l’intervention chirurgicale.
Le plus souvent, elle commence le jour qui
suit l’intervention chirurgicale, un entretien
psychologique étant offert à la patiente par
le Professeur Berliere et les infirmières du
service.
La première rencontre avec la psychologue permet d’approcher différents thèmes
prioritaires pour la malade et de créer des
ouvertures pour un travail psychologique.
À la fin de l’hospitalisation, la patiente recevra une carte de visite lui laissant l’initiative
de reprendre contact pour entamer un travail psychologique si elle le souhaite.
Ensuite, les patientes sont souvent revues,
lors de la consultation pluridisciplinaire,
après l’annonce des résultats du bilan
d’extension, de l’anatomopathologie et des
décisions de traitement complémentaire à
la chirurgie. . Elles pourront alors préciser
leur souhait de prise en charge psychologique ou non durant les traitements.
Ce suivi est assuré soit dans les unités de
soins soit en consultation.
L’entretien initial débute toujours par une
présentation du rôle du psychologue en
cancérologie, l’accent étant mis sur la spécificité du cancer du sein.
11
La prise en charge psychologique
dans le cancer du sein
Ensuite, c’est la patiente qui mènera l’entretien au gré des questions qu’elle considère comme prioritaires. Voici quelques
exemples des problèmes abordés.
L’émoi et l’angoisse liés
au diagnostic et à la perspective
d’une intervention chirurgicale
Certaines patientes reviendront sur le moment
de la découverte de leur cancer, l’annonce du
diagnostic…
Tout commence lorsque la patiente, le conjoint
ou un professionnel découvre un nodule suspect. Ce symptôme l’a menée de la consultation chez le généraliste ou le spécialiste aux
nombreux examens paramédicaux. Toutefois,
le stress engendré par la peur du diagnostic,
des examens et du médecin peut amener certaines patientes à ne pas consulter et à attendre de longs moments dans l’incertitude.
Le diagnostic de cancer signe la fin d’un état
de bonne santé, le passage parfois irréversible du monde normal au monde anormal.
Nous sommes en effet régulièrement con­
frontés à différents types de questions:
«Pourquoi moi?», «Pourquoi maintenant?»,
«J’ai travaillé si dur toute ma vie pour rien,
pour en arriver là», «Qu’ai-je fait?»… Il est
important d’entendre ces interrogations sans
toutefois y répondre.
D’autres femmes aborderont le stress et
les différentes angoisses liées à l’intervention chirurgicale, l’anesthésie, la perte du
contrôle, la trahison du corps…
La mutilation et l’image de soi
Beaucoup cherchent à se représenter la
cicatrice, son impact sur leur image corporelle et sur leur vie relationnelle.
Il est important que la patiente ait pu regarder au moins une fois la cicatrice avant de
quitter la clinique sans toutefois que ce soit
obligatoire. La question de la présence du
conjoint à ce moment de confrontation est
également abordée.
12
L’équipe soignante s’est montrée particulièrement attentive à la place que l’infirmière occupe au moment de la découverte
de la cicatrice.
Le processus se déroule en quatre étapes:
D’abord, c’est le premier regard, en baissant la tête,après que l’infirmière ait décrit
la cicatrice si la patiente le souhaite.
Ensuite,c’est se regarder dans un miroir…
Après viennent le regard du conjoint et
enfin le regard des autres…
Il n’est pas rare que les patientes aient
l’impression, lors de leur première sortie,
que tout le monde les regarde, que tout le
monde sait.
L’impact émotionnel du premier regard du
conjoint sur le sein peut être commenté
ultérieurement avec le couple.
Après la confrontation visuelle succède la
confrontation tactile qui se fait également
par étapes.
Ces différents moments, particulièrement
difficiles à traverser, impliquent de respecter le rythme individuel de la patiente et de
son entourage.
La perte d’un sein ou d’une partie d’un sein
touche à la féminité, et ce, quel que soit
l’âge de la patiente ou la taille des seins.
L’atteinte du corps engendre des perturbations de l’image de soi, la crainte du regard
du conjoint et des retombées négatives sur
la sexualité.
Une atteinte physique telle que la mammectomie ou la quadrantectomie entraîne
des modifications importantes dans la perception et l’image que la femme a de son
corps (Erlich, 1990.) Une femme à qui on a
enlevé un sein se sent dans la plupart des
cas diminuée et atteinte dans son intégrité
corporelle.Deux sentiments peuvent l’installer dans l’ambivalence: l’espoir éveillé
par l’extirpation du mal et le deuil d’une
partie de la féminité perdue.
La femme doit non seulement affronter un
diagnostic et une mutilation, mais, en plus,
se représenter les conséquences physiques de cette mutilation.
La prise en charge psychologique
dans le cancer du sein
Bibliographie
Andersen B.-L. et Jochimsen P.-R. - Sexual funtioning among breast cancer, gynecologic cancer
and healthy women - J. Consulting and Clinical
Psychology, 53 (1), 25-32, 1985.
La perte de leur sein la renvoie à la perte
d’une image d’elles-mêmes à laquelle elle
tenait et dont elle va avoir à faire le deuil
pour pouvoir s’accepter mutilée et investir
une nouvelle image.
Selon Wabrek, la perte du sein peut être
comparée à un processus de deuil passant
par les étapes: déni, dépression, colère.
Nous pouvons effectivement rencontrer ces
différentes étapes chez nos patientes en
faisant néanmoins le constat que ces paliers
ne se déroulent pas nécessairement selon
cet ordre chronologique.
Chaque patiente gérera à sa manière cette
confrontation à la maladie et à la mutilation avec tout ce que cela implique. Dans
cet ordre d’idée, certaines évoqueront leurs
craintes face à la place de la prothèse… Pour
répondre à leurs questions, les infirmières
prennent du temps en leur montrant les différentes prothèses.
L’angoisse, après la chirurgie, du
verdict final et des propositions
thérapeutiques ultérieures
L’attente des résultats de l’anatomie pathologie, et par conséquent, la perspective des
traitements qui en découleront sont les principales sources d’angoisse pour la majorité
des patientes.
La chimiothérapie, la radiothérapie, l’hormonothérapie peuvent être marquées par
deux versants.
Un versant positif: la patiente doit faire face
à des sentiments d’espoir et de confiance.
Elle exprime l’envie de se battre, de se traiter. Prendre ses «médicaments» équivaut à
une forme de contrôle de la maladie et à son
appropriation.
Toutefois, un versant négatif est bien présent. L’angoisse de l’échec et de la souffrance reste dominante. Si une part de cette
angoisse est liée à l’annonce du diagnostic,
la détresse des malades est fréquemment
liée au caractère invasif des différentes pro-
Andersen B.-L. - Sexual functioning morbidity
among cancer survivors - Cancer 55, 1835-1842,
1985.
cédures de traitement. Chez tout un chacun,
l’anxiété a une fonction d’anticipation des
dangers. Ce sentiment défini régulièrement
comme négatif va pourtant conduire certaines patientes à l’action (par exemple, poser
des questions concernant les effets secondaires d’un traitement…) et induire indirectement un sentiment de contrôle sur les
événements. En revanche, l’absence d’anxiété peut mener à des réactions dépressives. L’anxiété, provoquée par l’annonce des
effets secondaires possibles, est fréquente
en début de traitement.
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Et après…
Gotay C. - The experience of cancer during early
and advanced stages : the views of patients and
their mates - Soc. Sci. and Med., 18, 605-613, 1984.
Peut-on parler de vivre comme avant? Outre
le corps mutilé, la fin des traitements constitue un stress particulier. La peur de la récidive
est associée à un sentiment de vulnérabilité.
Les nombreux examens de contrôle viennent
en effet rappeler aux patientes qu’elles ne
sont pas totalement guéries. Si ces derniers
provoquent un «retour» au moment du diagnostic, ils conduisent les patientes à revivre
intensément leurs angoisses. Les moments
précédant les bilans sont source d’anxiété,
avec ressassement de tous les moments de
la maladie traversés jusqu’à présent.
Jamison K.-R., Wellisch D.-K., Pasnau R.-O.,
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- A longitudinal interview study - Psycho-Oncology -,
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La notion de rémission est souvent mal
comprise par les patientes et peut générer
de l’angoisse. Les moments de la maladie
cancéreuse ne peuvent dès lors pas être
mis entre parenthèses. Les stades d’après
traitement constituent une crise supplémentaire. La transition de l’état de malade à
celui de survivant ne se fait pas de manière
radicale. Les patientes ont besoin d’être
sécurisées. De ce fait, il est important qu’un
moment privilégié soit aménagé afin que la
patiente puisse évoquer librement le vécu de
cet évènement éprouvant, voire celui d’anciens traumatismes.
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Le travail psychologique garde donc encore
toute sa place a ce stade de la prise en charge. Il ouvrira éventuellement des portes vers
la poursuite d’un travail plus en profondeur
à l’extérieur.
Wellisch D.-K., Jamison K.-R. et Pasnau R.-O Psychosocial aspects of mastectomy : II. The man’s
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13
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du
sein à l’usage du médecin généraliste
Professeurs Michel Symann et Jean-Pascal Machiels. Docteurs Filomena Mazzeo, Max Mano et Jean-François Baurain. Oncologues
Centre du Cancer, Unité d’Oncologie médicale, Cliniques Universitaires Saint-Luc.
contribue donc à la guérison. La principale
indication de chimiothérapie en situation
adjuvante est l’envahissement ganglionnaire détecté lors de l’examen anatomopathologique du curage ganglionnaire axillaire.
En cas de métastases à distance, que ces
dernières soient diagnostiquées d’emblée
ou à l’occasion d’une rechute, une chimiothérapie est indiquée en présence d’une
atteinte des organes nobles (foie…) ou de
l’absence d’expression des récepteurs aux
oestrogènes ou à la progestérone sur les
cellules tumorales. Dans ce contexte, la
situation est palliative, mais la chimiothérapie permet d’augmenter la durée ainsi que
la qualité de la vie.
Modalites d’ administration de
la chimiothérapie
Figure 1
Principaux mécanismes d’action
de la chimiothérapie.
Le cancer du sein est la pathologie néoplasique la plus fréquente chez la femme.
En Belgique, une femme sur 11 présentera un jour un cancer du sein. Un certain
nombre recevra de la chimiothérapie, de
l’hormonothérapie et/ou une thérapie ciblée.
Ci-dessous, nous revoyons les grands principes de ces traitements en mettant l’accent
sur la collaboration avec le médecin généraliste.
Indications et buts
de la chimiothérapie
Lorsqu’un diagnostic de cancer du sein est
posé, un bilan d’extension comprenant une
radiographie du thorax, une scintigraphie
osseuse et une échographie hépatique est
réalisé. La majorité ne présente pas de
métastase à distance et est donc sélectionnée pour un traitement à visée curative avec chirurgie et curage axillaire. En
fonction des facteurs pronostics, certaines
patientes bénéficient d’un traitement de
chimiothérapie dite néoadjuvante (avant la
chirurgie) ou adjuvante (après la chirurgie).
Le but de cette chimiothérapie est d’éliminer les éventuelles micrométastases et en
plus, pour la chimiothérapie néoadjuvante,
de diminuer le volume tumoral et, parfois, l’importance du geste chirurgical. Elle
14
La chimiothérapie s’administre généralement par voie intraveineuse au centre de
traitement ambulatoire du centre du cancer
des cliniques Saint-Luc. Classiquement, en
situation adjuvante pour un cancer du sein,
six cycles sont donnés à trois semaines d’intervalle. À chaque fois, la patiente restera
approximativement quatre heures dans notre
service. Avant de commencer les perfusions,
une anamnèse ainsi qu’un examen clinique
sont réalisés par un médecin spécialiste.
Ensuite, un hémogramme ainsi que, dans
certains cas, un contrôle de la fonction rénale
et hépatique sont prescrits. D’un point de vue
hématologique, la chimiothérapie ne peut
s’administrer que si la récupération hématologique est suffisante: taux de neutrophiles
supérieur à 1500/mm3 et taux de plaquettes
sanguines supérieur à 100 000/mm3. Si vous
le désirez, ce contrôle biologique peut être
effectué à votre cabinet la veille de la chimiothérapie. Le résultat de la prise de sang peut
alors être faxé au 02/7649017. En contactant
un médecin du centre de traitement ambulatoire (02/7644208) quelques minutes plus
tard, une confirmation du rendez-vous peutêtre obtenue. Si la fonction hématologique
est insuffisante, la chimiothérapie doit être
reportée et un rendez-vous pour une date
ultérieure peut directement être obtenu sans
que la patiente se déplace.
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du sein
à l’usage du médecin généraliste
Effets secondaires généraux de
la chimothérapie
Les cytotoxiques classiquement utilisés
dans le cancer du sein sont : les anthracyclines (doxorubicine, épirubicine,…), les
taxanes (docetaxel ou Taxotere®, paclitaxel
ou Taxol®), le cyclophosphamide (Endoxan®)
et la capecitabine (Xeloda®).
Leurs mécanismes d’action sont schématisés dans la Figure 1.
Classiquement en situation adjuvante, ce
sont les anthracyclines, le cyclophosphamide et les taxanes qui sont les plus utilisés.
Ces médicaments entraînent une alopécie réversible qui surviendra la troisième
semaine après la perfusion de la première
chimiothérapie. Des renseignements sur
les prothèses capillaires peuvent être obtenus au centre de traitement ambulatoire.
Une esthéticienne est également présente
et peut passer pendant l’administration de
la chimiothérapie sur demande.
Les nausées et les vomissements surviennent le plus fréquemment dans les premiers jours qui suivent la chimiothérapie.
L’action émétisante des cytostatiques est
due à plusieurs mécanismes: une stimulation indirecte par toxicité cellulaire dans le
tractus digestif ou directe sur le centre de
vomissement bulbaire et une trigger zone
située dans la région caudale du 4e ventricule (Figure 2). Les principaux médiateurs
impliqués sont la substance P (ligand pour
les récepteurs des neurokinines NK) et la
sérotonine. On distingue les nausées et
vomissements immédiats qui surviennent
dans les 24 premières heures et les nausées
et vomissements différés qui surviennent
24 heures et plus après la chimiothérapie
(moins intenses et durent plusieurs jours).
S’ajoute à cela le mauvais souvenir des
chimiothérapies antérieures qui peuvent par
réflexe conditionné entraîner nausées et
vomissements rien qu’à l’idée d’un nouveau
traitement, ce sont les nausées et vomissements anticipés. Pour prévenir cet inconfort
réel de la chimiothérapie anticancéreuse,
on utilise plusieurs types de médicaments.
Pour les chimiothérapies adjuvantes du
cancer du sein associant cyclophosphamide et anthracycline, les antagonistes des
récepteurs NK1 sont utilisés (aprepitant =
Emend®). On les donne par voie orale pendant 3 jours consécutifs en association avec
de la dexaméthasone ou du médrol du jour 1
à 3. Une dose de sétron (antisérotinergique,
Novaban® ou Zofran® ou Kytril®) est donnée
également au jour 1 au centre de traitement
ambulatoire. Le schéma que nous utilisons
est décrit dans la table 1. Les neuroleptiques
antiémétiques habituels: Primpéran® (métoclopramide 20 mg jusqu’à six ampoules ou
comprimés par jour), Litican® (alizapride 50
mg jusqu’à six ampoules ou comprimés par
jour) peuvent être combinés à ce traitement.
La dexaméthasone ou un équivalent possède de grandes propriétés antiémétiques.
Elle est particulièrement efficace pour les
vomissements retardés. On peut ajouter si
nécessaire une benzodiazépine comme le
Temesta®.
Figure 2
Mécanismes des nausées et vomissements
induits par la chimiothérapie.
Table 1: Potentiel émétiqueue des drogues cytotoxiques et traitement
Potentiel émétique
(% des cas)
Drogues
Prophylaxie proposée
Très élevé(90%)
Cisplatine
Aprepitant au jour 1 (125 mg), 2 (80 mg), 3 (80 mg)
+ Dexaméthasone au jour 1 (12 mg), 2 (8mg) , 3 (8mg)
+ Setron au jour 1
Très élevé(90%)
Cyclophosphamide < 1500 mg/m2
Ifosfamide
Carboplatine
Oxaliplatine
Anthracyclines
Irinotecan
Dexaméthasone au jour 1 (20mg) + Setron au jour 1, 2, 3
ou
Setron au jour 1 + dexaméthasone au jour 1, 2, 3
ou
pour les combinaisons anthracycline et cyclophosphamide
Aprepitant au jour 1, 2, 3
+ Dexaméthasone au jour 1, 2, 3 + Setron au jour 1
15
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du sein
à l’usage du médecin généraliste
Table 2: Conseils dietetiques que le medecin generaliste peut prodiguer
• Nettoyez bien votre bouche avant les repas et brossez-vous les dents dès que vous
avez mangé.
• Faites de petits repas (5 ou 6 fois par jour).
• Évitez de faire vous-même la cuisine si l’odeur vous donne des nausées. Tenez-vous
dans une autre pièce ou allez faire un tour pendant la préparation du repas.
• Mangez lentement afin que seulement de petites quantités de nourriture entrent à
la fois dans l’estomac.
• Mâchez bien vos aliments, ils seront mieux digérés.
• Évitez les mets très chauds dont l’odeur accentue parfois les nausées. Essayez des
repas froids et des assiettes de fruits.
• Évitez les aliments gras qui stagnent dans l’estomac. Le volume de nourriture dans
l’estomac peut être réduit en évitant des liquides au moment des repas.
• Buvez fréquemment en dehors des repas.
• En cas de vomissements sévères et prolongés, compensez les pertes d’eau et de sel
du corps en buvant des bouillons salés.
• Reposez-vous après les repas: si vous vous allongez, que votre tête soit un peu plus
haute que vos pieds.
• Mangez des biscuits secs quand les nausées surviennent ; cela peut prévenir les
efforts de vomissements «à vide» (haut-le-coeur).
• Essayez de vous distraire en trouvant des activités qui vous plaisent: écouter de la
musique, dormir, parler d’autre chose.
La table 2 résume les conseils diététiques simples qui peuvent être donnés au
patient.
Le médecin généraliste doit être attentif
au traitement per os obligatoire de ces
malades, comme les hypoglycémiants chez
les diabétiques ou les corticoïdes chez les
surrénalectomisés. Pendant la période des
vomissements aigus, il faudra prévoir l’injection sous-cutanée ou intramusculaire de
ces médicaments.
La stomatite ou mucite est une réponse
inflammatoire des muqueuses et des tissus
mous de la bouche. Elle survient de 7 à 14
jours après la chimiothérapie et met à peu
près une semaine pour cicatriser. Le traitement de la stomatite comprend une hygiène
buccale assurée par des bains de bouche
3 fois par jour et un anesthésique topique
comme la xylocaïne visqueuse (Table 3).
L’anémie observée après plusieurs semaines de traitement est source de fatigue. Son
Table 3: BAINS DE BOUCHE
Bain de bouche préventif = N°1
Bain de bouche curatif = N°2
Nystatine 2 400 000 U.I
Chlorhexidine digluconate 0,24g
Eau distillée ad 300 mL
Esprit de menthe q.s.
Nystatine 2 400 000 U.I
Xylocaïne 120 mg
Bicarbonate sodique 5,04 g
Eau distillée ad 300 mL
16
origine est souvent plurifactorielle : cancer,
chimiothérapie… On ne pratique habituellement pas de transfusions tant que le taux
d’hémoglobine est supérieur à 9 g/dl sauf
en cas d’hypoxie. L’érythropoïétine recombinante (Eprex®, Aranesp®…) peut parfois
être utilisée en milieu spécialisé et sous
certaines conditions.
Une thrombopénie peut survenir quelques
jours (souvent le risque débute au 10e jour)
à quelques semaines après la chimiothérapie. Entre 50 et 100.000 plaquettes par
microlitre, il n’y a aucun traitement immédiat à entreprendre, mais il est impératif
d’éviter toute médication ajoutant un risque
de trouble de la coagulation (aspirine, corticoïdes). En dessous de 50.000 plaquettes
par microlitre, s’il n’y a aucun signe d’appel
clinique, on ne fait aucune thérapeutique
particulière. Lorsqu’il y a un syndrome
hémorragique très discret (pétéchies), on
peut encore se contenter d’attendre. Par
contre lorsque les signes cliniques sont
francs et lorsqu’il existe des risques hémorragiques importants (moins de 20 000 plaquettes par microlitre), on est contraint de
faire une transfusion plaquettaire de l’ordre
de 5 à 10 unités de plaquettes par jour tant
que persiste le risque d’hémorragie.
La neutropénie est le signe de myélotoxicité le plus souvent rencontré. Le risque
débute au 5e jour après la perfusion de
chimiothérapie. Une neutropénie inférieure
à 500 granulocytes par microlitre entraîne
un risque infectieux majeur. De manière
générale, on préfère, en l’absence de fièvre, garder le malade isolé à son domicile
où le risque contagieux est moindre qu’en
milieu hospitalier. Un tableau infectieux
(fièvre à 38°C au-delà d’une heure ou plusieurs frissons avec pic thermique dans
la journée) survenant au décours d’une
chimiothérapie impose la pratique d’un
hémogramme d’urgence. Beaucoup de ces
patients courent un danger de mort dans
les 24 à 48 heures s’ils ne sont pas traités.
Dès lors, la mise au point et la prise en
charge d’une neutropénie fébrile doivent
être expéditives. Il est donc impératif que
ces patients soient admis en milieu spécia-
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du sein
à l’usage du médecin généraliste
lisé rapidement pour évaluation du risque
et, si nécessaire, prescription d’antibiotique
à large spectre par voie intraveineuse. Les
facteurs de croissance hématopoïétiques
(CSF) permettent de stimuler la production
des globules blancs par la moelle osseuse.
Il s’agit du Granulocyte Colony Stimulating
Factor commercialisé sous les noms de
Neupogen® ou Neulasta®. Il réduit la durée
de l’aplasie et minimise le risque de neutropénie fébrile, mais ne l’empêche pas. Sa
prescription, tout comme l’érythropoïétine,
est réservée aux spécialistes.
Effets secondaires spécifiques
de la chimiotherapie
Pour chaque médicament, il existe des effets
secondaires spécifiques. Les anthracyclines
(doxorubicine, épirubicine…) peuvent être
responsables d’une décompensation cardiaque. Ce risque est faible aux dosages utilisés.
Avant de débuter, le médecin prescrira donc
soit une ventriculographie soit une échographie cardiaque pour s’assurer de l’intégrité
de la fonction cardiaque. En cas de diminution de la fraction d’éjection, les anthracyclines sont contre-indiquées. L’atteinte cardiaque est irréversible et donc une grande
vigilance est nécessaire pour détecter les
premiers signes de défaillance (tachycardie,
dyspnée…).
Les taxanes (docetaxel ou Taxotere®, paclitaxel ou Taxol®), peuvent entraîner une
polynévrite sensitivo-motrice souvent réversible. Rarement, elles provoquent lors de
leur perfusion un syndrome de perméabilité
vasculaire avec oedème, choc et risque de
décès. Pour l’éviter, vos patients sont invités à prendre du médrol® (48 mg) la veille
au soir et le matin avant la chimiothérapie.
Après la chimiothérapie, le médrol® (48 mg)
est ensuite administré toutes les 12 heures à
raison de 4 doses supplémentaires.
La capecitabine (Xeloda®), principalement utilisée dans la maladie métastatique, nécessite
une note particulière. Il s’agit d’une médication orale qui s’administre deux fois par
jour pendant 14 jours suivis par une semaine
de repos. Ces cycles de trois semaines sont
ensuite répétés. Le Xeloda® n’entraîne pas
Figure 3
Sources d’oestrogènes et mécanismes
d’action des médicaments antihormonaux.
d’alopécie, mais peut-être responsable d’un
syndrome main/pied relativement invalidant. Pour cette raison, nous conseillons
aux patientes d’appliquer fréquemment des
crèmes hydratantes sur les mains et les
pieds et d’éviter tout ce qui peut « agresser »
les mains et les pieds : mise en contact avec
eau trop chaude ou froide, chaussures trop
serrantes etc…
L’hormonothérapie :
indications et modalites
Le cancer du sein est un cancer hormonodépendant (Figure 3). Dans la majorité des cas,
les cellules tumorales prolifèrent sous l’effet
des oestrogènes, qui sont un stimulant de la
mitose des cellules glandulaires mammaires à l’état physiologique. L’hormonothérapie
vise à s’opposer à cet effet stimulant des
oestrogènes sur la prolifération. Le dosage
des récepteurs hormonaux exprimés par
les cellules tumorales permet de prédire la
réponse à l’hormonothérapie. On évalue la
présence de récepteurs aux oestrogènes et
à la progestérone (normalement induits par
l’oestradiol) par immunohistochimie. Environ
70% des tumeurs mammaires expriment des
récepteurs hormonaux.
Il est inutile d’administrer une hormonothérapie si la tumeur ne présente pas de récepteurs hormonaux.
17
Guide pratique des traitements
systémiques utilisés dans le cancer du sein
à l’usage du médecin généraliste
Le type et la durée de l’hormonothérapie
adjuvante ou palliative sont discutés en réunion multidisciplinaire en fonction de nombreux facteurs. Le choix de l’hormonothérapie
dépend de l’état ménopausal de la patiente.
Chez les femmes ménopausées
Après la ménopause, l’hormonothérapie vise
soit à bloquer le récepteur aux oestrogènes
(les antioestrogènes) soit à empêcher la synthèse d’oestrogènes par les tissus qui sécrètent encore ces hormones après la ménopause (les inhibiteurs de l’aromatase).
Le tamoxifène (Nolvadex®, Tamizan®,…) est
l’antioestrogène utilisé dans cette indication.
L’effet antiprolifératif des antioestrogènes est
lié principalement à leur fixation compétitive
sur les récepteurs de l’oestradiol. Leur inhibition entraîne la diminution ou l’arrêt de l’expression des gènes gouvernés par les oestrogènes. Ceux-ci codent, entre autres, pour des
facteurs de croissance ou des facteurs angiogéniques qui peuvent stimuler la croissance
tumorale. La tolérance au tamoxifène est
excellente. Il peut se manifester des nausées,
bouffées de chaleur et des épigastralgies ainsi
que de rares accidents vasculaires (phlébite,
embolie pulmonaire,…). Le tamoxifène exerce
une activité antagoniste des oestrogènes sur
le tissu mammaire et une activité agoniste
sur les os, les lipides sériques et l’endomètre. Son action au niveau de l’endomètre
peut entraîner une hypertrophie avec dans de
rares cas un risque de cancer, ce qui impose
un contrôle gynécologique annuel. Au niveau
des os, il possède un effet oestrogénique et
n’induit donc pas d’ostéoporose à l’inverse des
inhibiteurs de l’aromatase. On observe parfois
des leucorrhées et une hypertrophie de la
muqueuse vaginale, liées aux effets oestrogéniques de la molécule. Son action sur le profil
lipidique est plutôt favorable.
L’aromatase est un complexe enzymatique lié
au cytochrome P450 combinant une activité
aromatase et réductase. Ce complexe enzymatique est le facteur limitant de la transformation de l’androstènedione et de la testostérone en oestradiol et en oestrone. On trouve
une activité aromatase dans les tissus adipeux, le foie, les muscles, les follicules pileux
18
et les cellules tumorales. Les inhibiteurs de
l’aromatase dépriment l’activité enzymatique
du complexe ce qui entraîne une diminution du taux d’oestrogènes circulants. À noter
qu’en pré-ménopause, 2/3 des hormones
féminines proviennent des ovaires de façon
indépendante de l’aromatase. Les inhibiteurs
de l’aromatase ne peuvent donc pas être donnés seuls en pré-ménopause, car ils seront
inefficaces sur cette production ovarienne.
Ils sont donc réservés aux femmes ménopausées. L’anastrazole (Arimidex®), le letrozole (Femara®), l’exemestane (Aromasin®)
sont couramment utilisés. Ces médicaments
sont généralement bien tolérés. On note des
arthralgies parfois invalidantes et un risque
d’ostéoporose nécessitant un suivi par ostéodensitométrie osseuse. Le profil lipidique doit
également être suivi. Il existe moins de complications vasculaires ou endométriales que
pour le tamoxifène.
Dans le traitement adjuvant de la femme
ménopausée, la prescription d’un inhibiteur de
l’aromatase après deux/trois ans de tamoxifène ou d’emblée est supérieure à l’utilisation
simple du tamoxifène seul pendant 5 ans.
Chez les femmes ménopausées
Avant la ménopause, l’hormonothérapie par
antioestrogènes (tamoxifène) est le traitement standard. La suppression ovarienne
(castration) est plus radicale et peut y être
associée, mais son bénéfice n’est pas encore
prouvé. Vu son agressivité, elle est réservée aux tumeurs de très mauvais pronostic
(envahissement axillaire massif ou femme
très jeune). Notre habitude est d’inclure ces
jeunes patientes dans des études cliniques
comparant la suppression ovarienne (associée à un inhibiteur de l’aromatase ou au
tamoxifène) à la prescription de tamoxifène
en monothérapie.
Les thérapies ciblees
Les thérapies ciblées ont été discutées plus
en détail dans une newsletter précédente (cf.
L’ère des molécules intelligentes, Newsletter
Nº 1). Ici, nous ne donnons qu’un bref aperçu
des effets secondaires des thérapies ciblées
utilisées dans le cancer du sein.
Vingt pour cent des cancers du sein surexpriment HER2 (HER2/neu, c-Erb-2). Ce récepteur est impliqué dans la prolifération tumorale (Figure 4). La protéine HER2 est donc une
cible thérapeutique importante. Elle peut-être
bloquée soit par des anticorps (trastuzumab,
Herceptine®) qui vont se fixer sur sa portion
extracellulaire soit par des petites molécules
solubles qui inhibent l’activité tyrosine kinase
(lapatinib, Tyberk®) de sa partie intracellulaire.
Le trastuzumab (Herceptine ), un anticorps
monoclonal dirigé contre HER2 est utilisé en
adjuvant ou en situation métastatique parfois en association avec la chimiothérapie.
Il augmente la survie globale de ces patientes. Il s’administre par voie intraveineuse.
L’Herceptine® peut parfois être responsable
de décompensation cardiaque le plus souvent
®
réversible après arrêt. En situation adjuvante,
l’Herceptine® est administré pendant un an et
la fonction cardiaque est contrôlée tous les 3
mois.
Figure 4
Cibles du trastuzumab et du lapatinib.
Le lapatinib (Tyberk®) est une molécule qui se
donne par voie orale. Il inhibe le récepteur HER2
et également le récepteur au facteur de croissance épidermique (Epidermal Growth Factor
Receptor). En association avec le Xeloda®, il est
utilisé dans le cancer métastatique surexprimant HER2 après échec de l’Herceptine®. Ces
principaux effets secondaires sont digestifs. La
toxicité cardiaque est très rare.
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Place de la radiothérapie
dans le cancer du sein
Dr Carine KIRKOVE, radiothérapeuthe.
Centre du Cancer, Service de Radiothérapie, Cliniques Universistaires Saint-Luc. [email protected]
La radiothérapie, tout comme la chirurgie, la
chimiothérapie ou l’hormonothérapie est un
pilier central du traitement du cancer du sein
puisque plus de 80 % des femmes porteuses
de cette affection se verront proposer une
radiothérapie dans leur traitement initial.
Figure 1
Simulateur et plan incliné L’utilisation du plan incliné permet
de stabiliser la patiente
grâce au repose-bras et au cale-fesse.
1. Efficacité
L’efficacité de la radiothérapie sur le contrôle
local et la survie des patientes n’est plus à
démontrer. L’adjonction d’une radiothérapie
au geste chirurgical permet de diminuer la
récidive locale à 5 ans de deux tiers (23 %
versus 7 %) et d’améliorer la survie à 15
ans de 5,4 % voire de 6 % si la radiothérapie est associée à un traitement systémique (chimiothérapie ou hormonothérapie).
Schématiquement, lorsque la radiothérapie
évite 4 récidives locales à 5 ans, elle sauve une
vie à 15 ans quelque soit l’âge de la patiente,
son status hormonal ou les caractéristiques
de la tumeur. À titre de comparaison, la prise
de tamoxifène pendant 5 ans améliore la
survie à 15 ans de 9,2 % en cas de récepteurs
hormonaux positifs ou inconnus. En cas d’envahissement ganglionnaire, la polychimiothérapie adjuvante apporte un bénéfice absolu
sur la survie à 15 ans qui atteint 10 % si les
patientes ont moins de 50 ans et qui tombe à
3 % si elles sont plus âgées.
Figure 2
Fin de la simulation Les repères cutanés sont dessinés
sur la peau de la patiente.
2. Indications
En fonction de la situation clinique propre
à chaque patiente, différentes régions peuvent être irradiées : la paroi thoracique ou
le sein plus ou moins les aires ganglionnaires claviculaires, mammaires internes et/
ou axillaires.
20
Irradiation thoracique après mammectomie
Les patientes qui présentent un risque
accru de récidive locale après mammectomie doivent être irradiées. La paroi thoracique est le site le plus fréquent de rechute
locorégionale après mammectomie (70 %).
Ces récidives ont un pronostic défavorable:
une évolution métastatique survient dans
les deux ans chez la moitié des patientes
et le traitement de rattrapage n’est pas
toujours efficace. En pratique, l’irradiation
de la paroi thoracique est proposée lorsque la tumeur mesure ≥ 5 cm, lorsque
les marges de résection passent en tissu
néoplasique ou sont limites, lorsqu’il existe
un envahissement des ganglions axillaires
(fut-il limité à un ganglion) ou en cas de
chimiothérapie néo-adjuvante, même après
une réponse complète. Dans ces situations,
le risque de récidive locorégionale sans
radiothérapie oscille entre 27 et 33 %.
Irradiation de la glande mammaire après
un traitement chirurgical conservateur
Il existe un consensus pour irradier l’intégralité de la glande mammaire de toutes
les patientes qui ont bénéficié d’un traitement conservateur si leur espérance de
vie est supérieure à deux ans. Des essais
sont actuellement en cours afin d’identifier
un sous-groupe de patientes chez qui on
pourrait se limiter à une irradiation partielle centrée sur le quadrant initialement
atteint.
Outre l’irradiation mammaire, un surdosage sur le lit tumoral primitif est proposé
à la majorité des patientes. L’administration
de 16 Gy sur le site d’exérèse diminue
le risque de récidive locale de 45 % chez
toutes les patientes quelque soit leur âge,
même si en valeur absolue le bénéfice est
plus élevé chez les patientes jeunes (10,4
% si les patientes ont moins de 40 ans
contre 3,5 % chez les patientes de plus de
60 ans). Ce surdosage est réalisé par une
irradiation externe ou par une curiethérapie
(implantation dans le site de tumorectomie
de matériel radioactif). La curiethérapie
nécessite une structure hospitalière adéquate (chambre plombée, salle d’application). Le repérage du volume de surimpres-
Place de la radiothérapie
dans le cancer du sein
sion peut être facilité par la mise en place
de clips radio-opaques dans le lit tumoral
lors de l’intervention.
Irradiation des aires ganglionnaires
Les chaînes claviculaires sont le deuxième
site de récidive locorégionale (32 %) ; elles
sont fréquemment irradiées en cas d’envahissement ganglionnaire axillaire ou de
tumeur ≥ 5 cm.
La récidive axillaire est rare après un curage
chirurgical représentatif (7 à 10 ganglions).
Dans cette situation, le risque de récidive
axillaire est estimé entre 2 et 4 %. Les situations suivantes nécessitent probablement
une irradiation du creux axillaire : l’envahissement de plus de 4 ganglions axillaires, la
présence de nodules métastatiques dans la
graisse axillaire, un curage insuffisant (moins
de 5 ganglions) ou un envahissement de plus
de 50 % des ganglions axillaires. Dans toutes
les autres situations, l’irradiation du creux
axillaire n’est actuellement pas recommandée, car il n’existe aucune preuve de son efficacité. Il est par contre certain qu’elle majore
le taux de complication locorégionale (lymphœdème, neuropathie du plexus brachial).
L’avantage potentiel d’une irradiation des
ganglions mammaires internes a été jusqu’à
présent peu étudié de manière prospective et la littérature apporte des arguments
contradictoires. Cliniquement, l’envahissement ou la récidive au niveau des chaînes
mammaires internes est rarissime. Deux
études prospectives et randomisées sont
actuellement clôturées. Elles ont inclus
respectivement 1.391 et 4.004 patientes.
Aucun résultat n’a encore été publié. On
retient habituellement comme indication
d’irradiation des chaînes mammaires internes, un envahissement ganglionnaire ≥ 4,
la présence de lésions dans la graisse axillaire ou des tumeurs ≥ 5 cm.
Lors de la première étape, grâce au simulateur (appareil qui a les caractéristiques
des appareils de traitement, mais qui est
couplé à un appareil de radiographie) des
repères seront dessinés sur la peau de la
patiente. Ces dessins permettent d’une part
de placer la patiente dans la même position
chaque jour et d’autre part, d’orienter le
faisceau d’irradiation (Fig. 1 et 2).
Figure 3
Dosimétrie 95 % de la dose prescrite englobe la glande
mammaire (ligne verte), il existe deux petites
zones de surdosage à 105 % (ligne orange).
Le sein est traité par 2 faisceaux tangentiels
opposés. La tranche pulmonaire traversée par
le rayonnement ne dépasse pas 1 cm.
Sur base des repères cutanés, un scanner
avec des coupes tous les 5 mm est réalisé, avec ou sans injection de produit de
contraste en fonction des zones à irradier.
Sur chacune des coupes, les zones à irradier (paroi, sein ou ganglions) et à protéger
(cœur, poumon, œsophage, moelle épinière) sont dessinées. À cette étape, les physiciens, dont le rôle est capital, interviennent
pour façonner les faisceaux d’irradiation
afin d’obtenir une distribution de dose la
plus homogène possible dans la région à
irradier en veillant à ne pas dépasser un
niveau de dose toxique au niveau des organes sains environnants (Fig. 3).
3. Déroulement d’un traitement
de radiothérapie
Le traitement peut commencer soit après
un nouveau passage en simulation soit
après une vérification directement en salle
de traitement.
Afin de minimiser au maximum les effets
toxiques des rayonnements, l’irradiation du
sein, de la paroi et/ou des aires ganglionnaires se prépare soigneusement.
Le traitement se donne 5 fois par semaine
et s’étale sur une période qui varie entre
quatre et six semaines et demie. Le traitement lui-même est très court ; il ne dure
21
Place de la radiothérapie
dans le cancer du sein
biné à un anesthésique local, et/ou à la prise
d’un antidouleur léger permet de contrôler
la situation.
Figure 4
Traitement par l’accélérateur linéaire La patiente est couchée
dans la même position qu’en simulation.
que quelques minutes et est totalement
indolore. La dose délivrée oscille entre 50
et 66 Gy (Fig. 4 et 5).
4. Complications aiguës de la
radiothérapie
On entend par complication tout symptôme
qui survient durant le traitement et qui
perdure quelques semaines après l’arrêt
de celui-ci. Les complications aiguës sont
toujours réversibles.
La réaction aiguë la plus fréquente est
l’érythème cutané survenant à partir de la
deuxième ou troisième semaine (ce qui correspond à une dose 25 à 30 Gy). Plus rarement, une épithélite exsudative (premier
stade de la radiodermite) peut s’observer en
fin d’irradiation, en général au niveau des
plis (sillon sous-mammaire, creux axillaire).
Cette dermite de second degré survient
plus souvent lorsque le sein est volumineux
et ptosé. Cette réaction cutanée peut être
aggravée par des lésions cutanées préexistantes (mycoses) ou par l’application de
produits cosmétiques. Aucune prévention
efficace de ces réactions ne peut être proposée. Si la rougeur cutanée ou l’inconfort
ressenti par la patiente devient trop important, le meilleur traitement consiste à appliquer une crème ou lotion cortisonées (par
exemple Locoid)
Figure 5
Le champ lumineux et les lasers verts
permettent de s’assurer de la bonne position
des faisceaux d’irradiation.
Un œdème du sein peut apparaître assez
tôt en cours d’irradiation. Il est le plus
souvent modéré, parfois aggravé par la persistance d’un certain degré d’œdème après
une chirurgie conservatrice. Plus rarement,
lors de l’irradiation de la chaîne mammaire
interne et sus-claviculaire, la patiente peut
se plaindre d’une dysphagie, généralement
pour les solides. Cet effet survient au bout
de deux ou trois semaines de traitement,
dure quelques jours, avant de disparaître
lorsque le traitement par électrons (réellement moins pénétrants) remplace celui par
photons. Un pansement œsophagien com-
22
5. Complications tardives
à la radiothérapie
Les complications tardives surviennent plusieurs semaines, voire plusieurs années
après la fin du traitement. Elles peuvent
être redoutables, car généralement irréversibles. Les œdèmes de la glande mammaire
peuvent persister pendant de nombreuses
années avant de régresser lentement. Une
fibrose excessive au niveau du tissu souscutané peut entraîner des déformations, des
rétractions du sein et des télangiectasies
responsables d’un préjudice esthétique.
La limitation des indications d’irradiation du
creux axillaire a fait chuter le taux de lymphœdème si fréquent il y a quelques années.
Les lymphœdèmes s’expliquent aujourd’hui
essentiellement par le curage axillaire ou
par une récidive et s’observent dans 2,9 % à
7,6 % des cas.
Grâce aux techniques de fractionnement et
au champ limité, les neuropathies du plexus
brachial ont actuellement disparu. Dans les
séries plus anciennes, l’atteinte du plexus
brachial s’observait chez 1,8 % des patientes
traitées. Chez 80 % d’entre elles, les symptômes disparaissaient avec le temps.
L’irradiation sus-claviculaire peut être à l’origine d’une discrète fibrose pulmonaire apicale, détectée radiologiquement et, dans de très
rares cas, d’une hypothyroïdie biologique.
Une pneumonie radique symptomatique survient dans 1% des cas avec délai médian de
7 semaines. Les symptômes sont par ordre
décroissant : une toux (82 %), un état fébrile
(53 %) et de la dyspnée (35 %). Les symptômes répondent aux corticoïdes.
La fracture spontanée des côtes irradiées
par les champs tangentiels est une complication méconnue qui ne doit pas être confondue avec des métastases osseuses (1,8 %).
Un cal osseux se forme dans 100 % des cas.
On observe une péricardite symptomatique
dans 0,4 %. Quant au sarcome radio-induit,
complication redoutable, car pratiquement
toujours mortelle, il est heureusement
excessivement rare (0,18 %).
Depuis quelques années, les radiothérapeutes ont pris conscience que l’irradiation
mammaire était responsable d’une faible
irradiation du sein controlatéral évaluée
entre 2 et 4 Gy, via les rayonnements diffusés. Cette faible irradiation pourrait théoriquement être responsable de cancers
controlatéraux. Dans la majorité des études
disponibles cependant, aucune différence
n’est observée entre les femmes irradiées
ou non. Seule une étude de l’EORTC, qui
étudie l’impact de radiothérapie dans des
cancers du sein in situ, a observé une différence statistiquement significative du taux
de cancer controlatéral (4 % dans le groupe
w
o
N
6. Conclusions
La radiothérapie occupe une place importante dans le traitement du cancer du sein
tant pour améliorer le contrôle local que
pour augmenter la survie.
La prise de conscience des effets secondaires toxiques a amené les radiothérapeutes
à améliorer les techniques d’irradiation,
que ce soit au niveau des appareils de traitement, des indications, ou au niveau de la
distribution de la dose aux organes cibles
et à risque.
d
e
rs
bu
im
e
R
irradié versus 2 % dans le groupe contrôle).
Il est important de poursuivre les études
afin de répondre à cette question.
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BESP-K0002 9/07
TM
Vers plus de précision dans la délimitation
du volume tumoral en radiothérapie par
l’intégration de l’imagerie moléculaire
Prof. Vincent GREGOIRE, Radiothérapeute oncologue et Pierre CASTADOT, Nicolas CHRISTIAN, Xavier GEETS, John LEE.
Service de Radiothérapie oncologique et Unité d’Imagerie Moléculaire et Radiothérapie Experimentale (IMRE)
[email protected]
La radiothérapie est un des piliers du traitement intégré des tumeurs cancéreuses avec
la chirurgie, la chimiothérapie et les thérapies ciblées. On peut estimer que plus d’un
patient cancéreux sur deux bénéficiera d’un
traitement par radiothérapie. Cette modalité
a vu son efficacité augmenter au fil du temps,
entre autres suite aux avancées technologiques dont a pu bénéficier la communauté des
radiothérapeutes oncologues au cours des 50
dernières années. En 2007, il est raisonnable
de dire que la radiothérapie par modulation
d’intensité (en anglais, Intensity Modulated
Radiation Therapy, IMRT) avec imagerie
embarquée permet de délivrer la dose avec
un degré de précision qui n’a jamais été
égalé auparavant. Ces progrès technologiques ont contribué à une amélioration des
résultats des traitements, mesurés en termes de contrôle tumoral local, mais aussi de
morbidité.
Figure 1
Images de PET-FDG d’un patient
présentant un épithélioma épidermoïde de
l’hypopharynx classé T4-N0-M0.
Les images ont été acquises avant (0 Gy) et
à mi-traitement (36 Gy) d’une association
de radiothérapie et de chimiothérapie
concomitante. Les images ont été
segmentées en utilisant une méthode
de recherche de gradient d’intensité.
Cette technique est robuste en particulier
pour les images bruitées par l’inflammation
induite en cours de traitement.
L’implémentation de la radiothérapie par
IMRT nécessite une parfaite maîtrise de la
précision du positionnement des patients,
une sélection et une délimitation adéquates
des volumes cibles sur base d’une imagerie
anatomique et/ou fonctionnelle, une prescription correcte de la dose basée sur les
niveaux de tolérance tissulaire, et enfin une
procédure stricte de contrôle de qualité de
l’ensemble de la chaîne thérapeutique.
En ce qui concerne la sélection et la délimitation des volumes cibles, la tomodensitométrie (CT) et la résonance magnétique nucléaire (RMN) restent les modalités d’imagerie les
plus couramment utilisées. Progressivement,
l’imagerie fonctionnelle et plus particulièrement la caméra à positrons, couplée au
traceur FDG (PET-FDG) a acquis ses lettres
de noblesse. En particulier, le PET-FDG est
devenu un partenaire incontournable pour la
stadification préthérapeutique, l’appréciation
de la réponse au traitement ou la détection des récidives précoces dans un grand
nombre de situations cliniques. En outre, de
plus en plus de radiothérapeutes oncologues
considèrent que le PET-FDG est devenu un
outil indispensable pour la sélection et la
délimitation des volumes cibles en radiothérapie par IMRT. Or peu de données sont
actuellement disponibles pour démontrer
la supériorité de cette modalité d’imagerie
24
fonctionnelle par rapport aux imageries par
CT et RMN.
Dans ce contexte, notre Unité de recherche
s’est intéressée depuis plusieurs années à
mieux préciser la valeur de l’imagerie fonctionnelle dans la planification des traitements par radiothérapie et à développer un
certain nombre d’outils nécessaires pour
homogénéiser l’intégration de cette technique dans la chaîne thérapeutique. Nous en
décrivons certains aspects ci-après.
Segmentation automatique
des images PET
À première vue, le contourage (appelé segmentation en langage informatique) des
images PET paraît très simple. En effet, ces
images apparaissent comme «binaires»,
c’est-à-dire que la tumeur capte le FDG,
alors que le reste des tissus ne le capte pas.
Une analyse fine des images PET montre
qu’en fait, cette vision est trop simpliste ! Il
existe un bruit de fond de captation du FDG
accentué lors de situations cliniques induisant un état inflammatoire des tissus; en
outre, la captation du FDG nous est rendue
sur une échelle relative permettant à l’envi
de faire varier la taille des zones «chaudes»
par simple saturation des images. Il était
donc nécessaire de développer des méthodes d’analyse des images PET objectives
totalement indépendantes de l’utilisateur.
Plusieurs méthodes de segmentation adaptées aux images PET ont été investiguées.
Parmi celles-ci, les méthodes basées sur
le «clustering» (assemblage de points de
même comportement) ont été privilégiées,
du fait de leur capacité à segmenter aussi
bien des images statiques que dynamiques.
En bref, cette technique se base sur la
recherche de la frontière (appelée «ligne
de partage des eaux») entre des gradients
d’intensité différente de la captation du FDG
dans un patient (Figure 1). Cette méthode
nécessite une filtration préalable des images brutes en vue de renforcer les gradients
de distribution du FDG. Cette méthode originale a été validée sur différents fantômes,
ainsi que sur une série de patients chez
lesquels une résection chirurgicale de leur
tumeur avait été réalisée. Une comparaison
Vers plus de précision dans la
délimitation du volume tumoral
en radiothérapie par l’intégration
de l’imagerie moléculaire
tridimensionnelle fine a ainsi pu être réalisée entre le volume tumoral macroscopique
de la pièce opératoire et les images PET
segmentées. Une excellente concordance
a été mise en évidence entre cette méthode
automatique de segmentation des images
PET et la pièce opératoire.
Apport de l’imagerie par PET-FDG
pour la délimitation des volumes
cible dans les tumeurs de
la sphère cervico-maxillo-faciale
Une première étude portant sur 30 patients
avec tumeurs épidermoïdes du pharyngolarynx traités par radiothérapie et chimiothérapie concomitante a permis de jeter les
bases du rôle de l’imagerie par PET-FDG
pour la délimitation des volumes cibles. Les
volumes tumoraux étaient automatiquement
segmentés par une méthode basée sur le
rapport signal sur bruit de l’image. Par rapport aux images anatomiques par CT et RMN,
les images PET-FDG permettaient de délimiter des volumes tumoraux statistiquement
plus petits. Dans une sous population de ces
patients traités par laryngectomie totale,
nous avons pu montrer que les volumes délimités par PET-FDG étaient beaucoup plus
proches du volume tumoral macroscopique
que ceux obtenus à partir des images CT et
RMN. Dans la foulée de cette observation, il a
été montré que l’utilisation de l’imagerie par
PET-FDG permettait par rapport à l’imagerie
anatomique conventionnelle (CT), de réduire
considérablement la dose de radiothérapie délivrée aux tissus sains responsables
de possibles complications des traitements.
Autrement dit, cette étude pionnière a permis
de conclure non seulement en l’avantage du
PET-FDG pour la délimitation des volumes,
mais aussi pour la distribution des doses.
Sur la même lancée, une deuxième étude
a été entreprise dans le but de confirmer
ces premiers résultats, mais aussi de les
étendre en étudiant la faisabilité et l’intérêt de réaliser de nouveaux CT chez les
patients de manière hebdomadaire en cours
de radiothérapie pour suivre la diminution
du volume tumoral et pour éventuellement
adapter les doses tout au long du traitement.
Cette étude a bien confirmé l’avantage du
Figure 2
Patient présentant un épithélioma
épidermoïde de l’hypopharynx (région
rétrocricoïde) classé T4-N0-M0 traité par
radiothérapie IMRT jusqu’à une dose totale
de 69 Gy.
Comparaison des distributions de doses sur
une coupe CT passant par l’épiglotte.
À gauche, un plan «classique» basé sur
l’imagerie CT réalisée avant le début du
traitement ; à droite, un plan «adapté»
basé sur l’imagerie PET-FDG réalisée avant
le début de la radiothérapie et au cours
des 2ème, 3ème, 4ème et 5ème semaines de
traitement.
Les volumes cibles ont été segmentés après
chaque étude PET et un nouveau plan a été
généré à chaque fois.
L’échelle de couleurs à droite permet
aisément de visualiser la réduction
substantielle de la zone recevant une haute
dose (couleur pourpre) par l’approche
adaptative.
PET-FDG pour la délimitation du volume
tumoral avant traitement. Elle a par ailleurs
montré qu’en utilisant une technique de
segmentation automatique des images PET
telle que détaillée ci-dessus, il était possible de suivre la diminution progressive du
volume tumoral au cours des 7 semaines de
traitement. Mieux, lorsque les plans de traitement étaient adaptés à ces variations de
volumes tumoraux, une diminution encore
plus importante de l’irradiation des tissus
sains était observée (Figure 2). La possibilité
de réaliser un traitement adapté au cours du
temps sur base de l’imagerie fonctionnelle
laisse entrevoir la possibilité soit de réduire
encore les complications des traitements à
dose prescrite identique, soit d’augmenter
les doses de radiothérapie en vue d’accroître
le taux de contrôle tumoral local. La conduite
de cette étude a suscité de nombreuses
questions méthodologiques dont certaines
sont en cours de résolution.
Dans les deux études décrites ci-dessus,
les patients ont tous été traités de manière
conventionnelle, c’est-à-dire en utilisant
l’imagerie anatomique par CT pour la délimitation des volumes et la planification des
doses. Tout récemment, une étude clinique
multicentrique a été lancée dans laquelle les
volumes tumoraux sont segmentés uniquement par PET-FDG, l’imagerie anatomique
n’étant plus utilisée que pour la délimitation
des tissus sains et le calcul des doses. Les
objectifs de cette étude, outre de confirmer,
s’il en était encore besoin, le rôle du PETFDG pour la délimitation des volumes, est de
valider l’intégration de l’imagerie fonctionnelle dans la chaîne thérapeutique comme
une procédure permettant d’épargner des
tissus sains péritumoraux.
25
Vers plus de précision dans la
délimitation du volume tumoral
en radiothérapie par l’intégration
de l’imagerie moléculaire
Les images PET nous disent-elles
toute la vérité ?
Une question fondamentale dans l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle par PET
pour la délimitation des volumes cibles en
radiothérapie est la sensibilité et la spécificité de la méthode. Autrement dit, l’imagerie par PET est-elle suffisamment fine
(sensible) pour discerner de subtiles variations biologiques au sein de la tumeur, et à
l’inverse une modification de la captation du
traceur dans l’image reflète-t-elle bien un
changement d’une voie métabolique tumorale sous-jacente (question de spécificité).
Une réponse positive à ces deux questions
devrait nous permettre d’envisager avec
confiance l’application des techniques de
radiothérapie où la dose serait véritablement «peinte» en fonction de l’intensité du
métabolisme tumoral (en utilisant le traceur
FDG), de l’extension de l’hypoxie (en utilisant
un traceur de l’hypoxie), du degré de prolifération cellulaire (en utilisant un traceur de
prolifération) ou en fonction de toutes autres
voies physiologiques importantes pour la
réponse au traitement.
Pour répondre à cette question, nous nous
sommes tournés vers un modèle de tumeur
murine qui peut être visualisée à l’aide d’une
caméra PET pour petits animaux (résolution
spatiale de l’ordre de 2.3 mm) après injection de différents traceurs. Dans un premier
temps, nous nous sommes focalisés sur le
traceur FDG. Dans ce modèle biologique,
nous avons développé une méthode permettant de comparer la distribution intratumorale du traceur, visualisée par la caméra
PET pour petits animaux, à celle révélée par
une technique d’autoradiographie (résolu-
Figure 3
Comparaison entre une image PET
pour petits animaux (gauche)
et une image d’autoradiographie (droite)
d’une tumeur implantée dans la cuisse
d’une souris injectée avec du FDG.
Les images ont été coregistrées de sorte
que chaque voxels de l’une trouve
son équivalent dans l’autre.
La coupe passe par la partie supérieure
de la cuisse et est clairement visualisée
à droite des images.
L’activité dans la partie gauche
des images correspond à l’activité vésicale.
La résolution spatiale est de 2,3 mm
et 0,1 mm pour le PET pour petits animaux
et l’autoradiographie, respectivement.
26
tion spatiale de 0.1 mm) de coupes histologiques de la même tumeur obtenues après
sacrifice de l’animal. Cette méthode permet
de recadrer les images obtenues dans les
différentes modalités avec une précision de
l’ordre du dixième de millimètre.
La segmentation comparée des images de
PET pour petits animaux et d’autoradiographie laisse apparaître de grandes discordances entre ces deux modalités, en particulier
lorsque l’on s’intéresse à de petits volumes
de captation du traceur FDG (Figure 3). Non
seulement la caméra PET présente une
moins bonne résolution spatiale, mais en
plus elle indique des zones de plus fortes
activités qui ne sont pas confirmées sur les
images d’autoradiographie. Si ces résultats
devaient se confirmer sur d’autres modèles
de tumeurs et dans différentes conditions
expérimentales, ils permettraient de mieux
cerner les avantages et les limites de l’utilisation de l’imagerie fonctionnelle par PET
pour la définition des volumes cibles en
radiothérapie.
Conclusions
Les développements récents dans le domaine de l’imagerie moléculaire permettent de
dévoiler la complexité des voies biologiques
tumorales. Couplée à la radiothérapie par
IMRT, l’utilisation de l’imagerie moléculaire
laisse entrevoir la possibilité d’encore améliorer la distribution de la dose avec comme
bénéfice un gain d’efficacité et une diminution des effets secondaires des traitements.
Ce domaine de recherche particulièrement
prometteur n’en est qu’à ses premiers balbutiements. De multiples traceurs ciblant de
nombreuses voies biologiques sont disponibles ou sont en cours de développement.
Leur intégration pour une meilleure définition des volumes cibles en radiothérapie
doit encore être validée. Enfin, la prise en
considération de l’aspect dynamique d’une
tumeur au cours du temps reste encore à
mieux explorer. S’il est donc incontestable
que l’intégration de l’imagerie moléculaire
en radiothérapie oncologique est une voie
prometteuse, son utilisation est toujours du
domaine de la recherche et ne peut pas déja
faire partie de la routine clinique.
Université catholique de Louvain • Cliniques universitaires Saint-Luc
Agenda of the scientific program
of the Cancer Center
Academic year 2007-2008
Monday November 19, 2007
Current radiobiology: where we have got to and where we are going to !
Prof. A.C. Begg, Group leader, Division of Experimental Therapy, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam,
and Professor of Molecular Radiobiology, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands.
Functional image guided radiotherapy: dream or reality?
Prof. V. Grégoire, Department of Radiation Oncology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Brussels.
Monday March 3, 2008
JAK2 V617F and thrombopoietin receptor mutants in human myeloproliferative diseases
Prof. S. Constantinescu, Signal Transduction and Molecular Hematology Laboratory, Christian de Duve Institute
of Cellular Pathology and Ludwig Institute for Cancer Research, University of Louvain Medical School, Brussels.
Targeting the kinome: a new era in the treatment of myeloproliferative disorders
Dr L. Knoops, Experimental Medicine unit, Christian de Duve Institute of Cellular Pathology and Department of Hematology, Cliniques universitaires Saint-Luc, Brussels.
Monday June 2, 2008
From light microscopy to molecular biology: lessons from GISTs and other sarcomas
Prof. R. Sciot, Dept. of Pathology, UZ Gasthuisberg, Leuven.
Perspectives de l’imagerie fonctionnelle par PET: au delà du FDG…
Prof. M. Lonneux, Service de Médecine nucléaire, Cliniques universitaires Saint-Luc, Bruxelles.
18.00-19.30
18.00-19.30
“Progresses in Radiation Oncology”
“Progresses in the treatment
of myeloproliferative disorders”
18.00-19.30
“Imaging Cancer”
Auditoire Joseph Maisin
Auditoires Centraux
51 Avenue Emmanuel Mounier • 1200 Bruxelles
Sandwiches and drinks from 5.30 PM
Renseignements
Prof. M. Hamoir, 02-764.54.31
l’ash 2007
en quelques abstracts choisis
Professeurs Christian Chatelain et Michel Symann
La 41e réunion de l’American Society of
Hematology s’est tenue du 8 au 11 décembre
2007 à Atlanta.
Nous résumons dans les quelques lignes qui
suivent une sélection d’abstracts susceptibles
d’intéresser le plus grand nombre, cancérologues ou omnipraticiens.
Dépistage du cancer après
thrombose veineuse profonde
L’équipe de Sergio Siragusa (abstract 699)
a rapporté que le dépistage du cancer chez
les patients porteurs d’une «Résidual Vein
Thrombosis» trois mois après une thrombose
veineuse profonde diminue la mortalité. Une
thrombose veineuse résiduelle est considérée comme absente quand l’échodoppler avec
compression objective un caillot résiduel occupant moins de 40 % de la lumière veineuse.
Leur étude prospective et randomisée a évalué
213 patients pour des signes cliniques patents
de cancer d’une part et 132 d’autre part, par un
dépistage approfondi de cancer comprenant
échographie avec ou sans CT-scan de l’abdomen et du pelvis, gastroscopie, colonoscopie, hémoccult, cytologie des crachats et marqueurs tumoraux. En plus, échographie de la
prostate chez les hommes, mammographie et
Papanicolaou chez les femmes. Au terme d’une
période de six ans, la mortalité par cancer était
de 6,5 % dans le groupe non dépisté comparé à
3 % chez les malades ayant subi un dépistage
étendu (p < 0.001). Une des rares indications à
la recherche tous azimuts d’un cancer ?
28
de 10 ans de statines comparés à la non-exposition). Dans une analyse de sous-groupe, la
protection par statines apparaît encore plus
marquée en ce qui concerne les lymphomes
diffus à larges cellules B. Une incitation de plus
à consommer des statines ?
La radio-immunothérapie
pour les lymphomes folliculaires
de stage avancé
Présentation marquante que celle de
A.Hangenbeek (abstract 643), au nom d’un
groupe collaborateur international, qui a communiqué les résultats d’un essai de phase III,
FIT pour «First-Line Indolent Trial». Une simple infusion de l’agent Y-Ibritumobab tiuxetan,
un anticorps anti-CD20 couplé à un atome
d’Yttrium allonge la PFS (Progression Free
Survival). Quatre cent quatorze patients, en
rémission partielle au moins après chimiothérapie, ont été randomisés entre une cure de
Y-Ibritumobab (Zevalin®) ou surveillance. La
PFS a été significativement différente entre le
groupe traité et le groupe contrôle (13,5 versus
37 mois, p < 0.0001). Bien plus, 77 % des malades en rémission partielle après chimiothérapie avant le début de cet essai ont joui d’une
réponse complète au terme de trois ans. Au
total, 80 % du groupe traité était en rémission
complète à la fin de l’essai clinique. Le gain
en survie globale est plus que probable, ce qui
semble annoncer une guérison possible pour
les lymphomes indolents.
Les statines diminuent-elles
l’incidence des lymphomes ?
Leucémie Myéloîde Chronique:
Dazatinib après Imatinib,
qui dit mieux ?
La prise de statines est associée à un risque
diminué de développer un lymphome non hodgkinien et plus particulièrement un lymphome
diffus à larges cellules selon l’équipe de J.R.
Cerhan de la Mayo Clinic (abstract 2615). Ces
investigateurs évaluèrent la prise de statines
et le risque de lymphome non hodgkinien
chez 243 malades au lymphome récemment
diagnostiqué et 499 contrôles ajustés. Vingt
et un % des patients lymphomateux étaient
sous statines comparés à 30% des contrôles.
(OR=0.69 ;95% CI 0.47-1.00). Le risque le plus
bas de développer un lymphome a été observé
chez les consommateurs de longue date (plus
L’équipe de H.Kantarjian (abstract 1.036) a montré qu’en cas de résistance à l’Imatinib (Glivec®)
il vaut mieux passer au Dazatinib (Sprycel®)
plutôt que d’augmenter les doses d’Imatinib.
Cent cinquante malades en phase chronique de
LMC, résistants à l’Imatinib, ont été randomisés entre Dazatinib ou hautes doses d’Imatinib.
A deux ans, la PFS est de 86 % dans le groupe
Dazatinib versus 65 dans celui de l’Imatinib
(p=0.0012). C’est en 1999 avec l’Imatinib dans
la LMC que s’est ouvert le chapitre fascinant
des thérapies ciblées. Cette «succes story» se
poursuit à un rythme rapide avec le Dazatinib,
déjà essayé, ab initio, en phase chronique de
L’ASH 2007
en quelques abstracts choisis
LMC et bientôt le Nilotinib (Tasigna®) approuvé
par l’EMEA en novembre dernier.
Syndromes myélodysplasiques
de haut risque et déméthylation
Les agents déméthylants sont connus comme
actifs dans les SMD. Le mérite de Pierre
Fenaux et de son groupe collaborateur (abstract 817) est d’avoir confirmé la promesse de
la 5-Azacitidine (Vidaza® aux USA) en conduisant la première phase III qui comparait son
emploi aux autres traitements (symptomatique, AraC faible dose, chimiothérapie intensive) dans les SMD de haut risque (IPSS ≥ 2).
Pour un suivi médian de 21 mois, la survie du
bras Azacitidine est supérieure: 24,4 versus 15
mois. A deux ans, la survie globale est de 51 %
dans le groupe AZA comparé à 26 % chez les
traités conventionnellement (p<0.0001). Les
groupes cytogénétiques de l’IPSS influencent
la survie sous Azacitidine, mais pour chaque
catégorie le traitement déméthylant fait mieux
que les autres approches. Cette phase III
confirme l’intérêt des précédentes études et
place l’Azacitidine comme traitement de première ligne des SMD de haut risque.
Augmenter le nombre de
plaquettes dans les syndromes
myélodysplasiques de faible risque?
Les TPO-Mimétiques meilleurs que
l’original ?
H.Kantarjian (abstract 250) rapporte, au nom
d’un groupe collaborateur ,l’étude d’un peptide
mimétique de la thrombopoïétine (TPO), l’AMG
531 ou romiplostim. Il s’agit d’une protéine
recombinante composée d’un domaine FcR et
de 4 peptides (un «peptibody») qui se fixe aux
récepteurs de la thrombopoïétine et ce faisant
stimule la mégakariocytopoïèse sans avoir toutefois de similarité de structure avec la TPO
dont les essais cliniques ont été interrompus
en raison d’une production induite d’anticorps
neutralisants.
Dans cette étude de phase I-II, la durée
moyenne de traitement a été de 23 semaines.
Quarante et un % des 44 syndromes myélodysplasiques de faible risque étudiés ont
répondu au traitement avec une correction
stable de leur thrombopénie quelle que soit
la profondeur initiale de celle-ci (supérieure
ou inférieure à 20.000 plaquettes/µL). Les
besoins transfusionnels des répondeurs ont
diminué de manière significative. A noter toutefois une élévation transitoire du pourcentage
de blastes chez 6 malades, résolutive après
arrêt du traitement. Ce traitement bien toléré
et efficace est prometteur, mais son innocuité reste à démontrer. Cette étude n’est pas
encore clôturée.
Les syndromes myéloprolifératifs:
un avenir pour les anti JAK2 ?
JAK2 est une tyrosine kinase qui fait partie du
domaine cytosolique de récepteurs de facteurs
de croissance tels que l’érythropoïétine ou la
thrombopoïétine. Elle joue un rôle essentiel
dans la transduction des signaux qui déterminent la prolifération et la différenciation de
progéniteurs hématopoïétiques. Une mutation
ponctuelle de la Valine 617 en Phénylanaline
(V617F) rend l’enzyme constitutivement active.
Mutée, elle phosphoryle les récepteurs en
absence de cytokine et active la machinerie
d’aval de transduction du signal (cf Girardot
M. et Constantinescu S., Newsletter octobre
2007). La mutation JAK2 V617F est identifiée
dans environ 95 % des Polyglobulies de Vaquez
(PV), 50 % des Thrombocytémies Essentielles
(TE) et 50 % des Métaplasies Myéloïdes avec
Myélofibrose (MMM). De plus, la mutation
homozygote caractérise la maladie de Vaquez
alors que la mutation hétérozygote est d’habitude rencontrée dans les TE et MMM. La
myélofibrose qui y est observée est secondaire à la prolifération incontrôlée des mégacaryocytes. Plusieurs substances anti JAK2
sélectives et biodisponibles per os font l’objet
d’études cliniques chez des patients atteints de
myélofibrose dans ces 3 entités nosologiques.
Les études précliniques sont prometteuses.
Des résultats très préliminaires montrent que
deux petites molécules, XL019 et INCB018424,
administrées oralement entraînent une diminution importante de la splénomégalie et de
la leucocytose chez la majorité des patients,
avec une toxicité acceptable (abstracts 553 et
558). Un espoir pour les patients atteints de ces
affections et, en particulier, de la MMM où les
possibilités thérapeutiques sont actuellement
très limitées ?
29
news
La fondation cancérologique SaintMichel a octroyé
une bourse de
recherche (30000
euro) ce 20 octobre 2007 au laboratoire de thérapie cellulaire des cliniques universitaires SaintLuc pour le projet de recherche intitulé:
Cellules dendritiques du sang de cordon
ombilical: étude de leur maturité phénotypique et
fonctionnelle. Intérêt dans les greffes de cellules
souches hématopoiétiques (Inci Varis, Dominique
Latinne, Bénédicte Brichard).
La Fondation cancérologique Saint-Michel a aussi
octryé un grant d’humanisation des soins à la cellule esthétique et bien-être du C.H.U Brugmann.
news
Le Prof. Pierre Scalliet, chef du service
de radiothérapie oncologique aux
Cliniques universitaires
Saint-Luc, a été nommé à l’Académie
Royale Belge de Médecine.
news
Nathalie Huyvaerts et Aude Gilquin
ont été nommées respectivement
coordinatrice de soins oncologiques
(CSO) et coordinatrice de recherche
clinique médicale (CRCM) à la Clinique du sein
du Centre du Cancer.
news
Réunions Scientifiques
du Service de Radiothérapie Oncologique
Lundi 17 mars 2008: Algorithmes de recalage non-rigide:
validation clinique et intérêt dans le cadre de la radiothérapie
adaptative.
Dr P. Castadot, Unité d’Imagerie Moléculaire et Radiothérapie
Expérimentale, Université Catholique de Louvain, Cliniques
Universitaires Saint-Luc.
Lundi 21 avril 2008: Délimitation des volumes-cibles sur images
PET: aspects méthodologiques.
Ing. Dr J. Lee, Unité d’Imagerie Moléculaire et Radiothérapie
Expérimentale, Université Catholique de Louvain, Cliniques
Universitaires Saint-Luc.
Lundi 19 mai 2008: Spécificité du CyberKnife dans un service de
radiothérapie.
Prof. E. Lartigau, Service de Radiothérapie, Centre Oscar
Lambret, Lille (France).
Lundi 16 juin 2008: La radiothérapie adaptive: analyse du
repositionnement et sa conséquence sur la distribution de dose
des patients ORL traités par Tomothérapie Hélicoïdale.
Mlle A. Vaandering, Service de Radiothérapie oncologique,
Université Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires
Saint-Luc.
Lieu : Cliniques Universitaires St-Luc, salle de réunion du 3ème étage,
de 18.00 à 19.00h
news
Le service d’Oncologie médicale a le plaisir de vous inviter
aux réunions scientifiques suivantes :
Le 26 Avril 2008 : Séance du réseau UCL :
Opération Télévie 2008
Vente des produits Télévie dans le hall d’entrée
des Cliniques universitaires Saint-Luc (niveau 0)
toutes les après-midi à partir du 8 janvier 2008.
Personne de contact: Gilda Manicourt (GSM 0494312776)
agenda
news
discussion sur cas cliniques
Le 17 mai 2008 : Traitements multidisciplinaires des métastases
cérébrales.
Salle «La Verrière»
Etage 0 des cliniques universitaires Saint-Luc, de 9h à 12h.
Agenda des staffs multidisciplinaires
*
Lundi
08h45-11h15
Staff neuro-onco
Mardi
Mercredi
12h00-14h00
08h00-09h00
Staff mélanome
Staff uro-onco
et mélanome oculaire
Jeudi
Vendredi
08h00-09h00
Staff hémato et
tumeurs pédiatriques
17h00-18h00
16h30-17h00
17h00-18h30
13h00-14h30
Staff thyroïde
Staff oeso-gastro
Clinique du sein Staff hémato adulte
et staff tumeurs
17h00-18h00
17h00-20h00
pelviennes
Staff hépatobiliaire
Staff sarcome
18h00-19h00
Staff colorectal
14h00-15h30
Staff pneumo
17h00-19h30
Staff cervico-
maxillo-facial
Lieu: salle de réunion d’Anatomopathologie, niveau –1, Tour Rosalind Franklin, entrée F av. Mounier - 1200 Bruxelles.
Lieu Pédiatrie: salle de réunion de radiologie pédiatrique, niveau -2 Q1, 10 avenue Hippocrate - 1200 Bruxelles.
*Renseignements sur la fréquence de ces réunions auprès de Madame Goosse - [email protected], 02/764.54.31
30
Because we care
Evénements indésirables et affections
Bouffées de chaleur
Fatigue
Céphalées
Insomnie
Augmentation de la sudation
Sensations vertigineuses
Nausées
Ostéoporose
Hémorragie vaginale
Affections gynécologiques
Autre cancer primitif
Vomissements
Troubles de la vision
Affection cardiovasculaire
Fracture ostéoporotique
Complications thromboemboliques
Infarctus du myocarde
5.
Exémestane
(n = 2252)
488 (21,7 %)
372 (16,5%)
303 (13,5%)
279 (12,4%)
270 (12,0%)
225 (10,0%)
199 (8,8%)
116 (5,2%)
87 (3,9%)
81 (3,6%)
56 (2,5%)
51 (2,3%)
44 (2,0%)
21 (0,9%)
17 (0,8%)
15 (0,7%)
14 (0,6%)
Tamoxifène
(n = 2279)
456 (20,0%)
345 (15,1%)
255 (11,2%)
199 (8,7%)
242 (10,6%)
197 (8,6%)
205 (9,0%)
65 (2,9%)
109 (4,8%)
154 (6,8%)
84 (3,7%)
52 (2,3%)
48 (2,1%)
39 (1,7%)
13 (0,6%)
40 (1,8%)
4 (0,2%)
4.9. Surdosage Des études cliniques ont été conduites avec AROMASIN, donné en dose unique jusqu’à
800 mg chez des femmes volontaires saines et en dose quotidienne jusqu’à 600 mg chez des patientes
ménopausées présentant un cancer du sein avancé ; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique
d’AROMASIN susceptible de provoquer des symptômes potentiellement fatals n’est pas connue. Chez le
rat et chez le chien, une létalité a été observée après l’administration orale de doses uniques équivalant
respectivement à 2000 et 4000 fois la dose recommandée chez l’être humain sur une base de mg/m2. Il
n’existe pas d’antidote spécifique au surdosage et le traitement doit être symptomatique. Des mesures
générales de soutien, incluant un contrôle fréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de
la patiente, sont indiquées.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur stéroïdien de l’aromatase, agent anti-néoplasique. ATC : L02BG06 Exémestane est
un inhibiteur stéroïdien irréversible de l’aromatase, structurellement apparenté au substrat naturel,
l’androstènedione. Chez les patientes post-ménopausées, les œstrogènes sont produits principalement
par conversion des androgènes en œstrogènes par l’enzyme aromatase dans les tissus périphériques. La
carence œstrogénique induite par l’inhibition de l’aromatase constitue un traitement efficace et sélectif
du cancer du sein hormonodépendant chez les patientes post-ménopausées. Chez les femmes postménopausées, AROMASIN per os diminuait significativement les concentrations sériques d’œstrogènes à
partir d’une dose de 5 mg; atteignant une suppression maximale (>90%) avec une dose comprise entre
10 et 25 mg. Chez les patientes post-ménopausées présentant un cancer du sein, traitées à la dose de
25 mg par jour, l’aromatisation dans l’ensemble de l’organisme était réduite de 98%. Exémestane ne
possède aucune activité progestative ou œstrogène. Une légère activité androgénique, probablement
due au dérivé 17-hydro, a été observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant sur
l’administration de doses quotidiennes multiples, AROMASIN n’a pas eu d’effet décelable sur la biosynthèse du cortisol ou de l’aldostérone au niveau des surrénales, mesurée avant et après épreuve à
l’ACTH, ce qui démontre sa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse.
La substitution glucocorticoïde ou minéralocorticoïde n’est donc pas nécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériques de LH et de FSH a été observée, même à faibles doses; cet
effet est toutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement du feed-back au
niveau hypophysaire suite à la réduction des taux d’œstrogènes qui stimulent la sécrétion hypophysaire
de gonadotrophines, également chez les patientes post-ménopausées. Traitement adjuvant du cancer du
sein à un stade précoce : Lors d’une étude multicentrique, randomisée, en double insu, menée chez 4724
patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein, à récepteurs estrogèniques positifs ou inconnus, les patientes n’ayant pas récidivé après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont été
randomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par AROMASIN (25 mg/jour) ou tamoxifène (20 ou 30
mg/jour) en vue d’obtenir une hormonothérapie d’une durée totale de 5 ans. Après une durée médiane de
traitement de 27 mois et un suivi médian de 35 mois environ, le traitement séquentiel avec AROMASIN,
après 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, a été associé à une amélioration cliniquement
et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS) par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la période observée, l’analyse a montré qu’AROMASIN réduisait de 31 % le
risque de récidive de cancer du sein par rapport au tamoxifène (hazard ratio : 0,69 ; p = 0,00003). La
supériorité de l’exémestane sur le tamoxifène en ce qui concerne la DFS était manifeste, quel que soit le
statut ganglionnaire ou le traitement éventuel antérieur par chimiothérapie. AROMASIN réduit également
significativement le risque de cancer du sein controlatéral (hazard ratio : 0,32 ; p = 0,0034). Au moment
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* For early breast cancer in postmenopausal
women, after 2 to 3 years tamoxifen
* COOMBES, ASCO 2006
de l’analyse, la survie globale n’était pas significativement différente dans les deux groupes, 116 décès
étant survenus dans le groupe AROMASIN et 137 dans le groupe tamoxifène (hazard ratio : 0,86 ; p =
0,23). Les principaux résultats d’efficacité chez l’ensemble des patientes (population en intention de
traiter) et chez les patientes atteintes de cancer du sein exprimant des récepteurs estrogèniques sont
résumés dans le tableau ci-dessous:
Critère d’évaluation
Exémestane
Tamoxifène
Population Evénements/N (%) Evénements/N (%)
Survie sans maladie a
Ensemble des patientes
RE+patientes
Cancer du sein controlatéral
Ensemble des patientes
RE+patientes
Survie sans cancer du sein b
Ensemble des patientes
RE+patientes
Survie sans récidive à distance c
Ensemble des patientes
RE+patientes
Survie globale d
Ensemble des patientes
RE+patientes
Hazrad ratio
(95% IC)
213 / 2352 (9,1%) 306 / 2372 (12,9%) 0,69 (0,58-0,82)
164 / 2008 (8,2%) 248 / 2011 (12,3%) 0,65 (0,53-0,79)
8 / 2352 (0,3%)
5 / 2008 (0,3%)
valeur de p*
0,00003
0,00001
25 / 2372 (1,1%) 0,32 (0,15-0,72)
23 / 2011 (1,1%) 0,22 (0,08-0,57)
0,00340
0,00069
171 / 2352 (7,3%) 262 / 2372 (11,0%) 0,65 (0,54-0,79)
128 / 2008 (6,4%) 215 / 2011 (10,7%) 0,58 (0,47-0,73)
<0,00001
<0,00001
142 / 2352 (6,0%)
107 / 2008 (5,3%)
204 / 2372 (8,6%) 0,70 (0,56-0,86)
163 / 2011 (8,1%) 0,65 (0,51-0,83)
0,00083
0,00048
116 / 2352 (4,9%)
90 / 2008 (4,5%)
137 / 2372 (5,8%) 0,86 (0,67-1,10)
104 / 2011 (5,2%) 0,87 (0,66-1,16)
0,22962
0,33671
Il est impossible de dire que la supériorité d’exémestane en survie sans maladie se traduira par un avantage significatif en survie globale. Les résultats préliminaires d’une étude ancillaire sur l’os ont montré
que les femmes traitées par AROMASIN pendant une année après avoir suivi un traitement par tamoxifène
durant 2 à 3 ans présentaient une diminution modérée de la densité minérale osseuse. Dans l’étude
globale, à 30 mois de traitement, l’incidence des fractures n’était pas significativement différente entre
les patientes traitées par AROMASIN et celles recevant du tamoxifène (3,8 % et 2,7 % respectivement).
Les résultats préliminaires d’une étude ancillaire sur l’endomètre indiquent, après 2 ans de traitement,
une diminution moyenne de l’épaisseur de l’endomètre de 28,6% (n = 52) chez les patientes recevant
AROMASIN par rapport à une augmentation de 5,3 % (n = 51) chez les patientes traitées par tamoxifène.
L’épaississement de l’endomètre, rapporté au début de l’étude est revenu à la normale (< 5 mm) pour 50
% des patientes traitées par AROMASIN. Traitement du cancer du sein à un stade avancé Dans une étude
clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel de relecture indépendant, AROMASIN à la dose quotidienne de 25 mg a démontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délai jusqu’à
progression, et du temps jusqu’à échec du traitement par rapport au traitement hormonal de référence :
l’acétate de mégestrol. L’étude a été conduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du
sein à un stade avancé progressant après ou pendant un traitement par le tamoxifène, donné en adjuvant
ou en première intention devant une maladie avancée. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques. Absorption
: Après administration orale de comprimés d’AROMASIN, l’exémestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée au niveau gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chez
l’être humain n’est pas connue mais on suppose qu’elle est limitée par un effet “first-pass” important.
Ce même effet a donné une biodisponibilité absolue de 5% chez le rat et chez le chien. Après une dose
unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de 18 ng/ml sont atteints après 2 heures. L’ingestion
simultanée de nourriture augmente la biodisponibilité de 40%. Distribution : Le volume de distribution de
l’exémestane, non corrigé pour la biodisponibilité orale, est d’environ 20 000 l. La cinétique est linéaire et
la demi-vie d’élimination finale est de 24 heures. Sa liaison aux protéines plasmatiques est de 90% et est
indépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne se lient pas aux érythrocytes. Il n’y
a pas d’accumulation imprévisible après administration de doses répétées. Métabolisme et excrétion
: L’exémestane est métabolisé par oxydation du groupe méthylène en position 6 par l’isoenzyme CYP3A4
et/ou par réduction du groupe 17-céto par l’aldocétoréductase suivie d’une conjugaison. La clairance de
l’exémestane, non corrigée pour la biodisponibilité orale, est d’environ 500 l/h. Les métabolites sont inactifs ou ont une action inhibitrice moindre sur l’aromatase que la substance-mère. La quantité excrétée
dans l’urine sous forme inchangée représente 1% de la dose administrée. En une semaine, des quantités
équivalentes (40%) d’exémestane marqué au 14C ont été éliminées dans l’urine et dans les fèces. Populations spéciales. Age : On n’a observé aucune corrélation significative entre l’exposition systémique à
AROMASIN et l’âge des sujets. Insuffisance rénale : Chez les patientes présentant des troubles sévères
de la fonction rénale (CLCr < 30 ml/min), l’exposition systémique à l’exémestane était deux fois plus
importante que chez les volontaires sains. Vu le profil de sécurité de l’exémestane, aucune adaptation
des doses n’est considérée comme nécessaire. Insuffisance hépatique : Chez les patientes présentant
des troubles modérés à graves de la fonction hépatique, l’exposition à l’exémestane était 2-3 fois plus
importante que chez les volontaires sains. Vu le profil de sécurité de l’exémestane, aucune adaptation
des doses n’est considérée comme nécessaire. 5.3. Données de sécurité pré-cliniques. Etudes toxicologiques : Les résultats obtenus dans les études toxicologiques à dose répétée chez le rat et le chien
étaient généralement imputables à l’activité pharmacologique de l’exémestane, notamment les effets sur
les organes reproducteurs et les organes accessoires. D’autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins
ou le système nerveux central) ont été uniquement observés pour des expositions considérées suffisamment supérieures à l’exposition maximale chez l’être humain, ce qui les rend peu relevants pour l’usage
clinique. Mutagénicité : Exémestane n’était pas génotoxique chez les bactéries (Ames test), dans les
cellules de hamster chinois V79, dans les hépatocytes de rat ni dans le test du micronoyau de souris. Bien
que l’exémestane soit clastogène dans les lymphocytes in vitro, il ne l’était pas dans deux études in vivo.
Toxicologie reproductive : AROMASIN était embryotoxique chez le rat et le lapin à des taux d’exposition
systémique semblables à ceux obtenus chez l’être humain à la dose de 25 mg/jour. Il n’y avait aucune
preuve de tératogénicité. Carcinogénicité : Dans une étude de carcinogénicité réalisée pendant deux ans
chez des rats femelles, aucune tumeur liée au traitement n’a été observée. Chez les rats mâles l’étude
a été arrêtée à la semaine 92, en raison de décès prématurés par néphropathie chronique. Dans une
étude de carcinogénicité réalisée pendant deux ans chez des souris, une augmentation de l’incidence des
tumeurs hépatiques dans les deux sexes a été observée à la dose intermédiaire et à la dose élevée (150 et
450 mg/kg/jour). Ce résultat est considéré comme lié à l’induction d’enzymes microsomiques hépatiques,
un effet observé chez les souris mais pas dans les études cliniques. Une augmentation de l’incidence des
adénomes tubuleux rénaux a également été notée chez les souris mâles à la dose élevée (450 mg/kg/jour).
Cette modification est considérée comme spécifique de l’espèce et du sexe et s’est produite à une dose
équivalant à 63 fois l’exposition observée à la dose thérapeutique chez l’homme. Aucun de ces effets
n’est considéré comme cliniquement pertinent pour le traitement de patients par l’exémestane.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau du comprimé : Silice colloïdale hydratée,
crospovidone, hypromellose, stéarate de magnésium, mannitol, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), polysorbate 80. Enrobage : Hypromellose, alcool polyvinylique, siméticone,
macrogol 6000, saccharose, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane, parahydroxybenzoate de
méthyle (E218), cire d’esters cétyliques, talc, cire de carnauba. Encre d’impression : Alcool éthylique,
gomme-laque, oxydes de fer noir (E172), oxyde de titane (E171). 6.2. Incompatibilités Aucune connue 6.3.
Durée de conservation 3 ans 6.4. Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation. 6.5. Nature et contenu de l’emballage 15, 20, 30, 90, 100 et 120 comprimés
emballés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVDC/ PVC-PVDC). Les conditionnements peuvent
ne pas être tous commercialisés. 6.6. Instruction pour l’utilisation et la manipulation Aucune précaution
particulière d’emploi et de manipulation.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Pfizer SA, Boulevard de la Plaine 17, 1050
Bruxelles, Belgique
8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 241 IS 207 F3
9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Délivrance soumise à prescription médicale
10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION A. Date de première autorisation : 13/01/2000 B. Date de renouvellement de l’autorisation :
11. DATE DE DERNIERE MISE A JOUR / APPROBATION DU RCP A. Date de dernière mise à jour du résumé des
caractéristiques du produit : Août 2005 B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit :
05H30
(*): incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau des membres, ostéoarthrite,
douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideurs articulaires
* Test du log-rank ; RE+patientes = patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs
estrogèniques
a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition de récidive locale ou à
distance, de cancer du sein controlatéral ou de décès de toute cause ;
b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la première survenue de récidive locale ou à
distance, de cancer du sein controlatéral ou de mortalité due au cancer du sein ;
c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la première survenue de récidive à distance
ou de mortalité due au cancer du sein ;
d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès de toute cause.
ARO06E0006544
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT AROMASIN 25 mg Comprimés enrobés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé enrobé contient 25 mg d’exémestane.
Pour les excipients : voir 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé enrobé. Comprimé enrobé de forme arrondie, biconvexe, blanc
cassé, portant la mention “7663” sur une face.
4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques AROMASIN est indiqué en traitement adjuvant du
cancer du sein invasif précoce à récepteurs estrogèniques positifs, chez la femme ménopausée, après un
traitement adjuvant initial par tamoxifène d’une durée de 2 à 3 ans. AROMASIN est indiqué dans le
traitement du cancer du sein avancé chez la femme post-ménopausée naturellement ou induite, dont la
maladie a progressé après un traitement par anti-œstrogènes. L’efficacité n’a pas été démontrée chez les
patientes négatives pour les récepteurs œstrogéniques 4.2. Posologie et mode d’administration Patientes adultes et âgées La dose recommandée d’AROMASIN est de 1 comprimé de 25 mg à prendre une fois
par jour, de préférence après un repas. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, le traitement par AROMASIN devra être maintenu jusqu’à une durée totale de cinq ans
d’hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivi d’AROMASIN). Il sera suspendu en cas de
récidive tumorale. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, le traitement par
AROMASIN devra être maintenu jusqu’à l’apparition de signes évidents de progression de la tumeur. Aucune adaptation de la dose n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (voir section 5.2). Enfants L’utilisation n’est pas recommandée chez l’enfant. 4.3. Contre-indications AROMASIN est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité connue au principe
actif ou à l’un de ses excipients, chez les femmes en pré-ménopause et chez les femmes enceintes ou qui
allaitent. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi AROMASIN ne sera pas
administré chez les patientes en pré-ménopause endocrinienne. Par conséquent, chaque fois qu’il est
cliniquement indiqué, l’état post-ménopausique devra être confirmé par la détermination des taux de LH,
de FSH et d’oestradiol. AROMASIN sera utilisé avec prudence chez les patientes présentant un trouble de
la fonction rénale ou hépatique. Les comprimés d’AROMASIN contiennent du saccharose et ne peuvent
pas être administrés aux patientes présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au fructose,
de malabsorption du glucose ou du galactose ou d’un déficit en sucrase isomaltase. Les comprimés
d’AROMASIN contiennent du parahydroxybenzoate de méthyle qui peut être à l’origine de réactions allergiques (réactions retardées possibles). AROMASIN étant un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique, une diminution de la densité minérale osseuse peut être attendue. L’impact d’AROMASIN sur le
risque de fracture à long terme n’a pas été démontré. En début de traitement adjuvant par AROMASIN,
une évaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie chez les femmes atteintes ou à
risque d’ostéoporose devra être réalisée. Malgré l’absence de données quant aux effets du traitement de
la diminution de densité minérale osseuse induite par AROMASIN, un traitement de l’ostéoporose devra
être mis en place si besoin. Les patientes traitées par AROMASIN devront être surveillées étroitement. 4.5.
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions In vitro il a été montré que le
médicament est métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir 5.2.) et
qu’il n’inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP. Dans une étude de pharmacocinétique clinique,
l’inhibition spécifique du CYP 3A4 par le kétoconazole n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’exémestane. Dans une étude d’interaction avec la rifampicine, puissant inducteur du
CYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mg d’exémestane, l’aire sous
la courbe (AUC) de l’exémestane a été réduite de 54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La
pertinence clinique de cette interaction n’ayant pas été évaluée, une co-administration avec des médicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, les anticonvulsivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait
réduire l’efficacité d’AROMASIN. AROMASIN doit être utilisé avec précaution en co-administration avec
des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une marge thérapeutique étroite. Il n’y a pas
d’expérience clinique d’une utilisation concomitante d’AROMASIN avec d’autres médicaments anticancéreux. AROMASIN ne doit pas être administré en même temps que des médicaments contenant des œstrogènes car ces derniers annuleraient son action pharmacologique. 4.6. Grossesse et allaitement Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à AROMASIN n’est disponible. Les études animales ont
mis en évidence une toxicité reproductive (voir section 5.3). AROMASIN est dès lors contre-indiqué chez
les femmes enceintes. Il n’est pas connu si l’exémestane est excrété dans le lait maternel. AROMASIN ne
doit pas être administré chez les femmes qui allaitent. 4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Des cas d’assoupissement, de somnolence, d’asthénie et de vertiges ont
été décrits lors de l’utilisation du médicament. Les patientes doivent être averties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire
une voiture peuvent être réduites. 4.8. Effets indésirables Toutes les études cliniques montrent
qu’AROMASIN est généralement bien toléré, les effets indésirables étant généralement légers à modérés.
Le taux d’arrêt du traitement pour événements indésirables dans ces études était de 6,3 % chez les patientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant un traitement adjuvant par AROMASIN
après traitement adjuvant initial par tamoxifène, et de 2,8 % chez l’ensemble des patientes atteintes de
cancer du sein à un stade avancé et recevant la dose standard de 25 mg. Chez les patientes atteintes de
cancer du sein à un stade précoce, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont :
bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (17 %) et fatigue (17 %). Chez les patientes atteintes de cancer
du sein à un stade avancé, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont : bouffées
de chaleur (14 %) et nausées (12 %). La majeure partie des événements indésirables peut être attribuée
aux conséquences pharmacologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur, par
exemple). Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et
par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>10%), fréquent (>1%, <10%),
peu fréquent (>0,1%, <1%), rare (>0,01%, <0,1%). Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquents : Anorexie Affections psychiatriques : Très fréquents : Insomnie Fréquents : Dépression Affections du système nerveux : Très fréquents : Céphalées Fréquents : Vertiges, syndrome du canal carpien
Peu fréquents : Somnolence Affections vasculaires : Très fréquents : Bouffées de chaleur Affections
gastro-intestinales : Très fréquents : Nausées Fréquents : Douleurs abdominales, vomissements, constipation, dyspepsie, diarrhée HAffections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquents : Augmentation de la sudation Fréquents : Eruptions cutanées, alopécie Affections des muscles squelettiques et
des os : Très fréquents : Douleurs articulaires et musculosquelettiques(*) Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très fréquents : Fatigue Fréquents : Douleurs, oedèmes périphériques Peu
fréquents : Asthénie Affections hématologiques et du système lymphatique : Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé, des cas de thrombocytopénies et de leucopénies ont été
rarement rapportées. On a observé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement 20 % des patientes recevant AROMASIN, en particulier chez celles présentant déjà une lymphocytopénie; cependant, les valeurs moyennes des lymphocytes chez ces patientes n’ont pas changé significativement au cours du temps et aucune augmentation correspondante des infections virales n’a été
observée. Dans les études sur le cancer du sein à un stade précoce, ces effets n’ont pas été observés.
Affections hépatobiliaires : Une légère élévation des phosphatases alcalines a été très fréquemment
observée ; elle peut être due à une accélération du renouvellement osseux. Une légère élévation de la
bilirubine a fréquemment été observée ; dans la plupart des cas elle n’était pas associée à une élévation
des enzymes hépatiques. Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirables et
affections prédéfinis dans l’étude sur le cancer du sein à un stade précoce (IES), quelle que soit la causalité, rapportés chez des patientes sous traitement et jusqu’à 30 jours après l’arrêt de celui-ci.