Identification des effets indésirables des médicaments A

BIOMEDECINE QUANTITATIVE – Identification des effets indésirables médicamenteux
30/03/2016
VALDES Johanna D1 (CR : Paul SEISSON)
Biomédecine Quantitative
Dr J.C. DUFOUR
12 pages
Identification des effets indésirables des médicaments
Plan
A. Introduction
I. Un peu d'histoire (et un peu de science... fiction)
II. Quelques généralités et définitions utiles
B. Organisation de la pharmacovigilance
I. Définition
II. Organisation de la pharmacovigilance en France
III . Méthodes en pharmacovigilance
C. Méthodes d'imputabilité
I. Imputabilité intrinsèque
II. Imputabilité extrinsèque
III. Niveau d'informativité
D. Principes des méthodes d'identification
E. Méthode d'identification utilisant des règles d'association
A. Introduction
I. Un peu d'histoire (et un peu de science... fiction)
La pharmacopée vient de la notion de pharmakos qui chez les grecs désignait un individu ou un animal qui était
offert aux Dieux pour satisfaire leurs colères. Le pharmakos est généralement un prisonnier, un malfaiteur, un
condamné à mort, un déchet de la société mais qui est innocent du mal que l'on veut apaiser. On introduit ainsi
la notion d’ambivalence entre nocivité et bénéfices. (Illustration par la roman Dr Jenkyl et Mr Hyde)
Nous allons nous intéresser aux méthodes permettant d'identifier les effets indésirables liés aux médicaments.
• Position du problème :
Les effets indésirables en France représentent :
– 5 à 10% des hospitalisations
– 5 à 10% des consultations
– Surviennent chez 25 à 30% des malades hospitalisés liés aux médicaments absorbés
– 140 000 séjours hospitaliers par an
– 10 000 .à 30 000 décès par an (4ème cause de décès dans le monde )
– 30 à 50 % des effets indésirables pourraient être prévenus.
• Pourquoi ?
Seuls les effets indésirables les plus fréquents sont connus au début de la commercialisation d'un médicament.
– Etudes de toxicologies sont partiellement transposables.
– Etudes de phase I, II, et III sont réalisées sur un petit nombre de sujet.
– Les évènements apparaissent après un long délai d'exposition.
– Les conditions réelles d'utilisation sont différentes.
– Il y a une plus grande variabilité des sujets lors de l'utilisation en population générale.
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–
• A la source des effets indésirables on a :
La diversité de la nature humaine :
→ Approche épidémiologique = prévoir/étudier la réactivité du plus grand nombre (pharmacoépidémiologie) :
on va s’intéresser à un ensemble d'individus au sein de la population.
→ Approche individuelle (pharmacogénomique, pharmacogénétique) : on va faire une étude individu par
individu et non pas sur l'ensemble de la population. On cherche étudier la susceptibilité individuelle
spécifique de l'individu.
–
–
–
Pathologies associées (à la pathologie d'origine pour laquelle le médicament est prescrit.)
Interactions xénobiotiques (autres médicaments, aliments, contaminants de l'environnement)
Autres éléments …
• Tableaux cliniques des effets indésirables :
Les effets indésirables se manifestent de manière très variées :
– effets cutanés
– cardiaque
– neurologiques
Quasiment toute la sémiologie !
– psychiatrique
– fractures, chutes, ...
• Bref historique :
Deuxième partie du XXème siècle marque les débuts de la pharmacologie moderne : les effets indésirables sont
constatés mais « ils ne sont rien » au regard des succès thérapeutiques des antibiotiques, diurétiques,
antihypertenseurs, psychotropes...
1960 : Affaire de la thalidomide (Mondial).
La thalidomide était un médicament anti-nauséeux, tranquillisant, donné aux femmes enceintes. Sauf que ce
médicament provoquait une agénésie des membres chez les enfants. Il y a eu plus de 20 000 cas recensés dans
le monde. D'où l’intérêt de s’intéresser à la nocivité des médicaments. Suite à ça, l'OMS a mis un place une
méthodologie visant à encadrer les essais cliniques des médicaments afin de limiter les effets indésirables.
Années 70 :
→ Distilbène et cancer génitaux chez les filles dont la mère a été exposée
→ Pharmacovigilance permet d'identifier très tôt les syndromes polymalformatifs provoqués par les
rétinoides.
→ Le centre d'Uppsala (OMS) est opérationnel , c'est le centre mondial de surveillance des effets indésirables.
Années 80 :
En France, on organise et on rend obligatoire la déclaration des effets indésirables.
II. Quelques généralités et définitions utiles
Ne pas faire la confusion entre événement et effet indésirable.
▪ Événement indésirable : (Adverse Drug Event ADE) Toute manifestation indésirable survenant chez une
personne pendant un traitement, qu'elle soit considérée ou non comme liée à un médicament.
▪ Effet indésirable : (Adverse Drug Reaction) Réaction nocive et non voulue à un médicament se produisant
aux posologies normales ou résultant d'un mésusage de celui ci (notion de causalité).
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▪ Effet indésirable décrit (attendu) : Effet indésirable dont le type, la gravité ou la fréquence sont mentionnés
dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP). C'est le plus souvent expliqué par une des propriétés
pharmacologiques du médicament. Il est prévisible et peut être évité ou atténué.
▪ Effet indésirable non décrit (inattendu): Effet indésirable dont la nature, la gravité ou la fréquence ne sont
pas mentionnés dans le RCP. Il est imprévisible ( intérêt de l'identification par la pharmacovigilance).
▪ Effet indésirable grave : Il est létal ou susceptible de l'être. Il entraine une invalidité/incapacité importante ou
durable. Il provoque ou prolonge une hospitalisation. Il se manifeste par une anomalie/modification
congénitale.
B. Organisation de la pharmacovigilance
I. Définitions
Les effets indésirables sont détectés grâce à la mise en place des méthodes de pharmacovigilance avec
plusieurs objectifs :
– Surveillance
– Evaluation
– Prévention primaire, secondaire des risques
– Quantification et gestion du risque
– Information
NB : La pharmacovigilance permet également la mise en évidence de nouvelles propriétés pharmacologiques.
Des effets indésirables peuvent devenir de nouvelles indications thérapeutiques.
II . Organisation de la pharmacovigilance en France
Il y a 31 centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) (schéma peut être modifié suite à la réorganisation
des régions). Ils assurent :
– le recueil, validation et évaluation des effets médicamenteux.
– Les réponses aux professionnels de santé et aux patients.
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→ L'Agence Nationale de Sécurité du
Méd icament et d es p rodu its de
santé(ANSM) est chargée d'organiser la
pharmacovigilance au niveau national.
Cette agence synthétise les informations
recueillies par les centres régionaux.
Des liens, et des coopérations s'organisent
avec les instances européennes et
mondiales. (Uppsala à l'échelle mondiale,
European Medicinis Agency à l'échelle
européenne).
Les firmes pharmaceutiques ont aussi
l'obligation d'assurer le suivi des
médicaments qu'ils commercialisent et de
signaler à l'ANSM les effets indésirables
observés.
Depuis peu, les patients peuvent
également faire le signalement d'effet
indésirable (suite à l'affaire Médiator).
•
Activités de l'ANSM :
◌ Origine des notifications recueillies par les centres régionaux de pharmacovigilance – CRPV :
Il existe une fiche de déclaration des effets indésirables dans laquelle est mentionnée entre autres, la date de
naissance du patient, son âge, son poids, sa taille.
Il y a un encadré dans lequel doit être décrit les effets indésirables → Le problème est que pour le même effet
indésirable la description par le patient peut être différente. Il y a donc une nécessité de re-coder l'information
c'est la phase de validation du signalement d'un effet indésirable.
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III . Méthodes en pharmacovigilance
Pour détecter un effet indésirable, on peut se baser sur :
– Pharmacologie / toxicologie expérimentales → Etudes précliniques partiellement transposables à
l'utilisation en routine médicament chez l'homme.
– Essais cliniques ( phase I à III) → Durée courte, nombre limité de sujets, objectif principal n'est pas la
détection des effets indésirables mais l'évaluation de l'efficacité du médicament.
– Analyse des notifications spontanées → Seuls 5% des effets indésirables sont détectés de cette
manière.
– Revue des cas ( sur des dossiers par des experts) → Efficace mais chronophage (cela prend
énormément de temps et c'est également très fastidieux car elle nécessite l'analyse d'un très grand
nombre de dossiers médicaux ; donc ce n'est pas une méthode très utilisée.)
– Autres méthodes :
→ Dataming (utilisation de méthodes de statistiques et/ou d'Intelligence Artificielle pour rechercher des
motifs/pattern dans des grandes bases des données structurées).
Exemple : La découverte des effets indésirables du Médiator est liée au fait que l'on est accès en France
à la base de données de la Sécurité Sociale. Sont enregistrés dans cette bases de données les médicaments
délivrés au patient ainsi que les hospitalisations. Ainsi, le parallélisme a permis de mettre en évidence la
corrélation entre la consommation du médicament et les effets indésirables engendrés.
•
Différentes méthodes sont utilisées sont utilisées en pharmacoépidémiologie :
– Études cas témoins
– Études rétrospectives dans le cas des médicaments anciens
– Études de cohorte en phase IV (suivi spécifique de certains sujets traités)
– Exploration de différentes bases de données médicales ou médico-administratives (DPI, PMSI,
SNIIR-AM,…) par diverses méthodes (datamining, NLP, …)
• Il y a deux difficultés dans la détection des effets indésirables :
– C'est par exemple le cas d'un médicament qu'on incrimine volontiers, et on passe à côté d'un autre
médicament connu comme étant plutôt bénin.
– C'est le fait de penser qu'un effet indésirable est du à un médicament mais ce n'est pas le bon. En fait, il y a
deux médicaments administrés simultanément, ce n'est pas le premier (que l'on croyait coupable de l'effet
indésirable) mais le deuxième.
Ceci amène à nouveau à la notion de causalité = d'imputabilité, il faut être sur que c'est bien le médicament
qui a provoque l'effet indésirable. En effet, c'est beaucoup plus difficile à analyser lorsque le patient prend un
cocktail de médicament.
C. Méthodes d'imputabilité
• Définition :
L'imputabilité est :
– le degré de causalité entre l'effet constaté et la prise du médicament. Elle implique l'étude du rôle pour
chaque médicament pris par un patient en utilisant une méthode d'imputation.
La méthode française d'imputabilité conduit à définir 3 grades ou scores :
→ une gradation de l'imputabilité intrinsèque basée sur l'étude du cas, la notification (aux agences
régionales).
→ une gradation de l'imputabilité extrinsèque basée sur les connaissances externes aux cas
(bibliographie +++)
→ une gradation du niveau d'information des données disponibles = niveau d'informativité.
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I. Imputabilité intrinsèque
a. Critères chronologiques :
➢ Délai entre la prise du médicament et survenue de l'effet indésirable
▫ Soit que le délai est suggestif c'est-à-dire qu'on est sure que l'effet est du à la prise du médicament
(par exemple choc anaphylactique suite à une administration intra veineuse d'un médicament)
▫ Soit le délai est incompatible (par exemple le médicament est pris après l'apparition de l'effet)
▫ Soit le délai est compatible c'est à dire ni suggestif ni incompatible.
➢ Ré-administration du médicament incriminé (fortuite ou volontaire)
▫ Soit R(+) , lors de la ré-administration l'effet se reproduit mais il faut être sur que l'effet avait
disparu avant la ré-administration.
▫ Soit R(-), on ré-administre le médicament de manière fortuite ou volontaire et l'on observe aucun
effet.
▫ Soit R(0) : le médicament n'est pas ré-administrer, soit on ne peut pas conclure.
➢ Evolution de l'effet à l'arrêt du traitement
▫ Soit c'est suggestif : l'effet a régressé à l’arrêt du traitement.
▫ Soit c'est non suggestif : l'effet n'a pas régressé, les lésions persistent voir sont même aggravées.
▫ Soit compatible c'est à dire que c'est ni suggestif ni non suggestif.
On peut ainsi établir une table de décision où chaque critère est noté :
b. Critères sémiologiques :
➢ Sémiologie clinique ou paraclinique évocatrice du rôle du médicament
▫ Soit elle est évocatrice (par exemple réaction au niveau du site d'injection, ou bien hémorragie sous anti
vitamine K)
▫ Soit elle est non évocatrice.
➢ Facteur favorisant ( terrain ou situation) bien validé dans le couple Effet indésirable /Médicament.
▫ Soit il est retrouvé (par exemple, un problème hépatique survenue chez un patient alcoolique chez qui le
foie est abimé, interaction médicamenteuse, particularité génétique)
▫ Soit non retrouvé.
➢ Résultat d'examen complémentaire spécifique fiable du couple Effet indésirable/médicament ou
réponse à un antidote.
▫ Soit L(+), on a fait des examens complémentaires et ceux ci sont positifs (par exemple on observe une
réaction cutané lors d'un test cutané ou bien à l'injection d'un antidote l'effet disparaît).
▫ Soit L(-) on a fait des examens et ils sont négatifs
▫ Soit L(0) on a pas fait les examens complémentaires, ou bien ils sont non concluants.
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➢ Autre cause non médicamenteuse.
▫ Soit elle est absente
▫ Soit elle est non recherchée ou non signalée
▫ Soit elle est présente
Ici aussi, on peut établir une table de décision :
• Gradation finale à 7 modalités : Combinatoire de scores Chronologiques et Sémiologiques ;
Avant on parlait de score d'imputabilité fortement probable, moyen probable...
Ce score est mentionné et géré pour savoir si on peut imputer l'effet indésirable au médicament.
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II. Imputabilité extrinsèque
Ce score est obtenu à partir des informations retenus dans la bibliographie (RCP, littérature …)
•
–
Score bibliographique à 4 modalités :
B 4 - effet attendu → Effet dont la nature, la gravité, l'intensité et l'évolution correspondent aux
informations décrites dans le RCP.
–
B3 - effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages de références et/ou des
bases bibliographiques (Embrase,Excerpta Medica, Medline...).
–
B2 - effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une base de données (avec une
sémiologie différente ou publié avec un autre médicament de la m.me classe pharmacologique et/ou
chimique ou données purement expérimentales)
–
B1 - effet non publié conformément aux définitions de B3 ou B2.
III.Niveau d'informativité
• Pour chaque couple Effet indésirable/médicament :
→ a = Délai de survenue de l'effet indésirable par rapport à la période d'exposition au médicament
→ b = Notion d'arrêt ou de poursuite du médicament ou de modification de posologie.
Soit on a les deux informations, soit on ne les a pas. On en déduit donc les niveaux d'informativité suivant :
Si a et b sont renseignés → NI 2 (Niveau d'informativité 2)
Si a ou (exclusif) b est renseigné → NI 1
Si ni a, ni b sont renseignés → NI 0
D. Principes des méthodes d'identification
• Objectif : rechercher un signal (évènements indésirables dépassant un certain seuil)
• Seuil :
– valeur admise ou attendue
– valeur subjective ou établie par un modèle statistique (par exemple: limite supérieure de l'intervalle de
pari bâti autour du taux d'incidence d'un évènement)
Rappel : évènement indésirable = couple effet/médicament.
L'existence d'une association ne signifie pas nécessairement une causalité.
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On dispose de bases de données à explorer , on a par exemple des dossiers médicaux de l'ANSM, et des
dossiers médicaux provenant de différents hôpitaux. On liste tous les faits : évènement versus médicament. Par
exemple, évènement = prurit, fractures.. et on liste tous les médicaments que le patient a pris. On regarde
ensuite le nombre de fois où le médicament 1 (M1) a été associé à l’évènement 1 (E1), ici 17 fois. (Voir tableau
de cooccurrences ci dessus).
Du tableau de cooccurrences ci dessus, je déduis une table de contingence.
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Le seuil est-il dépassé ? Plusieurs méthodes sont utilisées pour le déterminer.
E. Méthode d'identification utilisant des règles d'association
Ces méthodes ont été utilisées très largement dans la grande distribution (analyse du panier de la ménagère pour
évaluer la consommation et adapter la tactique commerciale).
Règles d'association :
L'objectif des règles d'associations est de rechercher des associations entre des faits.
–
–
• Exemples:
Analyse du « panier de la ménagère » ( Quels sont les produits qui tendent à être achetés ensemble ?)
Recherche de complications dues à des associations de médicaments.
Le principe des règles d'association est d'établir un tableau de co-occurrence entre les faits et en déduire des
règles de la forme « si condition alors résultat ».
- Si A alors B
- Si A et B alors C ...
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On veut étudier 5 faits, entre prise de médicament et évènement.
Fait A : 80 patients sur 100 ont pris ce médicament.
Fait B (transformation en loup garou) : 40 patients sur 100 ont présentés ce fait.
• Règles envisagées :
Si j'ai A (si j'ai pris le médicament ) alors j'ai B (alors je me suis transformé en loup garou) , ceci concerne alors
20 patients sur 100.
Pour calculer la confiance de la règle, il faut regarder combien de fois le fait d'avoir l’évènement B sachant
qu'il y a A → Ceci concerne 20 patients sur 80.
Si j'ai une confiance à 100%, ma règle est toujours vraie (ex : si C alors B.)
En regardant le support, la confiance et l’amélioration je vais choisir ma règle.
L’amélioration prend une valeur comprise entre 0 et 1. Si l'amélioration est proche de 1, on a une association
significative entre fait et résultat.
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Méthode générique pour la recherche de règles :
• Une liste de n faits étant définie, on considère une liste de m cas. On procède comme suit :
1. On calcule le nombre d’occurrences de chaque fait
2. On calcule le tableau des co-occurrences pour les paires de faits
3. On détermine les règles de niveau 2 en utilisant les valeurs de support, confiance et amélioration
4. On calcule le tableau des co-occurrences pour les triplets de faits
5. On d.termine les règles de niveaux 3 en utilisant les valeurs de support,confiance et amélioration
6. …
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