Le transporteur d`iode (NIS) : nouvelles perspectives en oncologie

Th. Pourcher et al.
Le transporteur d’iode (NIS) :
nouvelles perspectives en oncologie nucléaire
Th. Pourcher, S. Lindenthal,
C. Basquin, O. Ferhat, R. Marsault,
P. Carrier, M. Koulibaly, F. Bussière
et J. Darcourt
Unité TIRO - Commissariat à l’Energie Atomique
et Université de Nice Sophia Antipolis - Faculté de Médecine - Nice
Résumé
Le symporteur Na/iode (NIS) est une protéine membranaire qui catalyse les accumulations d’iode dans la thyroïde et d’autres organes comme l’estomac ou les glandes salivaires. Le
clonage du gène codant pour le NIS a permis son expression dans différents types cellulaires en
utilisant des techniques de thérapie génique. La présence du transporteur permet d’induire des
accumulations d’iode dans des cellules cibles. Le NIS peut alors être utilisé comme rapporteur
en imagerie non invasive. Le NIS est aussi à l’origine d’une nouvelle stratégie permettant de
détruire des cellules cancéreuses d’origines diverses. Les techniques d’imagerie et de radiothérapie métabolique, utilisées avec les cellules thyroïdiennes en médecine nucléaire, seront alors
utilisables pour visualiser et détruire les tumeurs d’origines diverses. De nombreux essais sur
des cellules in vitro et sur des animaux ont été menés : ils ont déjà permis d’établir les avantages
de cette approche d’irathérapie génique. Des études récentes effectuées sur des myélomes multiples implantés dans des souris et des hépatocarcinomes chez le rat, ont abouti à des rémissions
importantes des tumeurs. Toutefois, des études, sur la compréhension des régulations posttranscriptionnelles du NIS ou l’utilisation de divers radio-isotopes substrats du NIS, doivent être
effectuées pour améliorer cette approche très prometteuse.
Symporteur sodium iode / Thérapie génique / Gène rapporteur en imagerie / Radiothérapie
INTRODUCTION :
LE SYMPORTEUR D’IODE
OU NIS
!L’iode est un élément essentiel à la
synthèse des hormones thyroïdiennes et donc à la fonction thyroïdienne.
Cet élément étant rare dans la bios-
phère, les mammifères ont développé
des moyens pour concentrer l’iode
dans la thyroïde. Il a été clairement
établi que cette accumulation est catalysée par le symporteur sodium
iode (NIS pour Natrium Iodide
Symporter) (voir revue [1]). L’identification moléculaire du NIS a été réalisée par le clonage de l’ADNc du NIS
de rat à partir d’une lignée de
thyrocyte [2]. Ce clonage a permis
l’identification de la séquence humaine [3] et plus tard de celui de la
souris dans notre laboratoire [4]. Le
NIS est localisé dans la membrane
basolatérale des thyrocytes. Il cotransporte un ion iodure avec deux
ions sodium, et le gradient électro-
Correspondance : Thierry Pourcher
Unité TIRO, - CEA-UNSA, Faculté de Médecine - 28 Av de Valombrose - 06300 Nice
Tél. 0493377712 - Fax : 0493377717 - Email : [email protected]
Médecine Nucléaire -
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
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Le transporteur d'iode (NIS) : nouvelles perspectives en oncologie nucléaire
chimique de sodium est utilisé
comme énergie pour accumuler
l’iode dans la cellule. Le NIS est à l’origine d’accumulation d’iode dans la
thyroïde, les glandes salivaires, l’estomac et la glande mammaire pendant
la lactation.
Au niveau de la thyroïde, l’expression du NIS est essentiellement sous
le contrôle de la TSH et de l’iode circulant (voir également revue [1]). Ces
régulations se traduisent par des
modifications des niveaux d’ARNm
codant pour le NIS. Mais des variations du profil de phosphorylation et
de la localisation de protéine au niveau de la membrane plasmique seraient également impliquées dans les
régulations physiologiques de la capacité de transport de l’iode dans la
thyroïde [5]. Dans des cellules thyroïdiennes normales, ces différences
seraient également associées à la présence d’une protéine régulatrice en
interaction [6, 7]. Au niveau de la
glande mammaire, l’expression du
NIS est induite pendant la période de
lactation mais les hormones impliquées (prolactine ou ocytocine) dans
cette activation doivent être précisées.
L’EXPRESSION DU SYMPORTEUR
D’IODE DANS LES CANCERS
Le symporteur d’iode et les
cancers thyroïdiens
!La capacité d’accumulation d’iode
dans la thyroïde a permis l’essor de
la médecine nucléaire dans le diagnostic scintigraphique et le traitement par radiothérapie métabolique
des cancers différenciés de la thyroïde. D’une part, la transformation
tumorale des thyrocytes entraîne des
pertes de capacité d’accumulation
d’iode qui expliquent qu’elles apparaissent scintigraphiquement comme
une zone "froide" en scintigraphie (à
l’iode 123 ou au pertechnétate de
technétium 99m). D’autre part, les
métastases de ces cancers conservent
des capacités d’accumulation d’iode
réduites mais qui sont mises à profit
pour leur élimination par radiothéra-
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pie métabolique à l’iode 131. Ce traitement est aussi utilisé pour éliminer
les éventuels résidus thyroïdiens postopératoires. Ce sont alors les capacités de concentration des thyrocytes
normaux qui sont mises à profit.
L’identification du NIS a permis de
fournir des bases moléculaires susceptibles d’expliquer les variations
des capacités d’accumulation d’iode
dans les cancers thyroïdiens. Ainsi,
d’importantes variations d’expression
du NIS ont été observées dans les
différents types de tumeurs thyroïdiennes. Plusieurs études ont mis en
évidence une diminution d’expression des ARNm du hNIS dans la plupart des carcinomes thyroïdiens [810]. Parallèlement, des diminutions
d’expression de la protéine ont été
retrouvées par immunodétection
dans certaines études [11]. Néanmoins, certains travaux ont apporté
des résultats contradictoires en montrant des surexpressions des transcrits
et de la protéine NIS dans certains
carcinomes, non corrélées à une activité de transport d’iodure dans ces
tumeurs [12]. De plus, des études
d’immunohistochimie ont montré un
marquage essentiellement localisé
dans le cytoplasme et pratiquement
absent au niveau de la membrane
plasmique [13-15]. Des travaux complémentaires sont encore requis
pour comprendre ces dérégulations.
Le symporteur d’iode
et les cancers du sein
!Dans des tumeurs mammaires, un
fort pourcentage de prélèvements
testés expriment NIS [16-19]. Le NIS
a été immunodétecté à la surface des
cellules tumorales mammaires mais
aussi à l’intérieur des cellules [17].
Des capacités d’accumulation d’iode
ont été observées avec les fibromes
[16]. Des accumulations d’iode ont
été également observées par scintigraphie sur des tumeurs mammaires
[19-21]. Toutefois, les capacités d’accumulation obtenues sont trop faibles pour envisager, dans l’état, un
traitement par radiothérapie métabolique à l’iode 131. Pour développer
une telle approche, il serait nécessaire
d’augmenter les capacités d’accumu-
Médecine Nucléaire -
lation d’iode de ces tumeurs. Dans
ce contexte, des travaux ont montrés
sur des lignées tumorales mammaires que l’acide rétinoïque induisait
l’expression du NIS [22]. Une
meilleure connaissance des régulations transcriptionnelles mais également post-transcriptionnelles du NIS
dans les cellules tumorales mammaires serait souhaitable pour pouvoir
induire de fortes accumulations
d’iode.
Le symporteur d’iode et les
autres cancers
!Une étude récente indique l’existence d’expressions spontanées du
NIS dans de nombreux cancers [18] :
de la prostate, des ovaires, des poumons, du colon... Des études supplémentaires sont nécessaires pour
confirmer ces expressions et pour
mesurer les accumulations d’iode
qu’elles pourraient induire.
LE SYMPORTEUR D’IODE
ET LA THÉRAPIE GÉNIQUE :
NOUVELLE STRATÉGIE
ANTI TUMORALE
!Le clonage du gène de structure
(ADNc) du NIS permet son transfert
via des vecteurs plasmidiques ou viraux dans tous les types de cellule.
Son expression donne alors la capacité à ces cellules d’accumuler de
l’iode. Cette possibilité permet d’une
part une nouvelle approche thérapeutique que l’on peut appeler "irathérapie génique" et d’autre part l’utilisation d’un nouveau rapporteur en
imagerie médicale (revue [23, 24]).
Le symporteur d’iode
en irathérapie génique
anticancéreuse
!Plusieurs études visent à analyser
l’utilisation du NIS afin d’induire des
accumulations d’iode dans des cellules tumorales avec comme objectif de les détruire par irathérapie. Ces
captations d’iode permettent égale-
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
Th. Pourcher et al.
ment de suivre les cellules exprimant
le NIS, une fois réimplantées dans des
animaux, par des techniques d’imagerie. L’imagerie est associée à ces
travaux en permettant de suivre toutes les étapes de l’irathérapie génique.
Les études limitant l’utilisation du NIS
uniquement à un rôle de gène rapporteur feront l’objet du chapitre suivant. La stratégie utilisée comporte
plusieurs étapes : le transfert du gène
NIS, les tests d’accumulation d’iode
in vitro ou par imagerie in vivo pour
suivre l’expression du NIS après
transfert de son gène NIS et les essais
de radiothérapie métabolique.
De nombreux essais de transfert du
gène du NIS dans des lignées cellulaires cancéreuses d’origines très diverses ont été effectués : de la peau
[25, 26], de la prostate [26-32], du colon [25, 29, 32-35], des ovaires [25,
26], du foie [25, 30, 36, 37], de la thyroïde [34, 38-40], du sein [26, 29, 41,
42], du col de l’utérus [29], de cellules gliales [34, 43-48], du poumon
[29, 49, 50], du rein [26], du pancréas
[51], de cellules myélomateuses [52]
et du pharynx [53]. Dans la majorité
des travaux publiés, le transfert du
gène NIS a été effectué sur les cellules cultivées in vitro et les cellules
modifiées ont été implantées chez
l’animal. Dans des travaux plus récents, la vectorisation du gène NIS a
été effectuée vers des lignées dérivées
de myélome multiple après injection
intraveineuse de virus recombinant
dérivés du virus de la rougeole [52].
De même, le transfert du gène NIS a
été réalisé sur des hépatocarcinomes
induits chimiquement par injection
des particules virales dans la veine
porte [54]. Le contexte de ces dernières expériences est plus proche
d’une éventuelle thérapie génique
chez l’homme puisque les cellules
tumorales étaient préalablement implantées chez l’animal et modifiées
pour l’expression du NIS in vivo dans
une seconde étape.
Afin d’introduire le gène du NIS dans
les cellules cibles, des techniques de
transfection in vitro suivies de la sélection de clone exprimant de façon
stable le transporteur ont été souvent
utilisées [27, 28, 33-35, 37-39, 41, 43,
45, 47, 49, 51, 55]. Toutefois, des par-
Médecine Nucléaire -
ticules virales recombinantes portant
le gène du NIS ont été rapidement
élaborées. Dès 1999, Mandel et ses
collaborateurs ont publié un travail
utilisant un rétrovirus recombinants
pour dériver des clones stables exprimant le NIS [25]. En 2000, Boland
et ses collaborateurs ainsi que Cho
et son équipe ont montré que des
adénovirus recombinants permettent
d’induire des expressions transitoires du NIS dans des cellules [29, 44].
D’autres travaux ont mis à profit des
rétrovirus [26, 30-32, 36, 40, 46, 48,
50] ou des adénovirus [32, 35, 42,
53, 54] recombinants pour vectoriser
le gène du NIS. Plus récemment, l’utilisation de virus recombinants de la
rougeole a permis de cibler plus spécifiquement la vectorisation vers un
type cellulaire [52].
La transcription du gène du NIS introduit, dans la plupart des expériences, était sous le contrôle d’un promoteur induisant un haut niveau
d’ARNm dans la plupart des types
cellulaires. Toutefois, dès 1999,
Spitzweg et ses collaborateurs ont
publié un premier travail utilisant un
promoteur spécifique des cellules de
la prostate [27] et plus récemment un
autre promoteur a été utilisé pour
cibler l’expression dans cet organe
[56]. Un promoteur spécifique a été
également utilisé pour des lignées
dérivées de cancers neuro-endocrines du pancréas [51]. Un travail récent illustre aussi la possibilité de
mettre à profit des systèmes CRE/lox
pour obtenir des systèmes d’expression permettant à la fois d’obtenir une
haute spécificité et d’induire de forts
niveaux d’expression [57].
Des capacités d’accumulation ont été
ainsi induites et mesurées in vitro. En
fonction du type cellulaire dans lequel est exprimé le NIS, d’importantes variations de la capacité d’accumulation d’iode ont été observées [25,
26, 29, 34]. Ces différences résultent
probablement de l’existence de régulations, agissant sur l’expression du
NIS, variables d’une lignée à une autre.
Ces régulations peuvent intervenir au
niveau des différentes étapes de la
synthèse du NIS. D’une part, au niveau transcriptionnel, par des niveaux d’ARNm moins élevés consé-
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
cutifs à une efficacité variable suivant
la cellule hôte du promoteur contrôlant le gène du NIS. D’autre part, des
résultats expérimentaux indiquent
que le NIS subit d’importantes régulations au niveau post-transcriptionnel. Ces régulations modulent
notamment sa présence à la membrane plasmique de la cellule et cette
localisation est essentielle pour sa
fonction de transport. Dans ce contexte, une publication récente a montré que le NIS de rat induisait une
accumulation d’iode supérieure à
celle induite par le NIS humain quand
il était exprimé avec les mêmes vecteurs dans les mêmes cellules tumorales [26]. Les deux protéines sont
très proches, mais nous avons montré que l’expression de la protéine
de rongeur induisait chez différents
types cellulaires de plus hauts niveaux de transporteur actif que la
protéine humaine (données non publiées). Malgré l’ensemble de ces facteurs de variabilité, les accumulations
obtenues sont souvent suffisantes pour détruire les cellules in vitro
[25, 28, 29, 31, 35, 37, 47, 51].
Dans la plupart des essais réalisés sur
des animaux, des lignées cellulaires,
dérivées de cellules tumorales et dans
lesquelles l’expression du NIS a été
introduite, ont été implantées chez
des souris. Les accumulations d’iode
catalysées par ces cellules ont pu être
visualisées sur l’animal vivant par
imagerie à l’aide de gamma-caméras.
Les origines des lignées tumorales
sont diverses.
Ces mesures ont été suivies d’expériences de radiothérapie métabolique
chez l’animal. Des lignées cellulaires de différentes origines ont été testées : thyroïdiennes [55], du col de
l’utérus [29], prostatiques [28, 32],
pulmonaires [49], du pharynx [53], de
cellules myélomateuses et hépatiques [37]. Les premières expériences réalisées n’ont généralement pas
aboutit à une réduction de la masse
des cellules implantées [29, 55]. Toutefois, celles réalisées sur des lignées
dérivées de la prostate publiées en
2000 par Spitzweg et ses collaborateurs ont permis d’obtenir des réductions des cellules implantées [28]. Il
doit être toutefois noté que la dose
239
Le transporteur d'iode (NIS) : nouvelles perspectives en oncologie nucléaire
utilisée de 111 MBq (3 mCi) d’iode
131 par souris était disproportionnée
par rapport aux doses utilisées en thérapie clinique. La dose utilisée par
Boland et ses collaborateurs était de
1,1 à 2,2 MBq (30 à 60 µCi) par animal, correspond davantage à la quantité utilisée chez l’homme en respectant un même rapport radioactivité/
poids, mais aucune réduction des
tumeurs n’a été observée [29]. Des
analyses complémentaires sur chaque
modèle sont probablement nécessaires pour établir la dose adaptée à une
irathérapie génique à l’iode 131. Il
faudrait en particulier en étudier les
effets secondaires. Cette étude pourrait bénéficier des analyses actuellement menées sur les traitements par
irathérapie des carcinomes thyroïdiens (voir [58]). De plus, des augmentations du temps de survie des
animaux ont été rapportées après radiothérapie métabolique à l’iode 131
(3 fois 148 MBq (3x4 mCi)) sur des
cellules gliales implantées dans le cerveau [46]. Dans une publication plus
récente, la même équipe a montré
que les augmentations de survie
étaient dépendantes de la dose utilisée et a observé de façon surprenante
que la substitution partielle l’iode 131
par de l’iode 125 entraînait les mêmes effets. Ils montrent aussi que l’utilisation du 188ReO4 (voir ci-dessous)
est plus efficace [48]. Plus récemment,
Gaut et ses collaborateurs [53] ont
publié des résultats intéressants obtenus sur des cancers du pharynx. Ils
ont obtenu la régression des cellules
exprimant le NIS et implantées dans
des souris après une dose de 37 MBq
(1 mCi) d’iode 131. De même,
Mitrofanova et ses collaborateurs [32]
ont implanté des cellules d’une lignée dérivée de la prostate dans une
souris. Ils ont injecté, directement
dans la tumeur formée, des adénovirus recombinants (NIS est sous contrôle d’un promoteur non spécifique
fort) puis ils ont administré à l’animal 111 MBq (3 mCi) d’iode 131. Ce
dernier traitement a entraîné un arrêt
de l’accroissement de la tumeur et
une augmentation de la survie des
animaux [32]. Des résultats remarquables ont été également obtenus sur
des lignées de myélome multiple par
Dingli et ses collaborateurs [52].
Après implantation des cellules dans
240
des souris, le gène du NIS a été transféré en utilisant des vecteurs viraux.
Des régressions complètes des tumeurs ont été observées en utilisant
une dose unique de 37 MBq (1 mCi).
Ce résultat très encourageant est attribué en partie à la grande radiosensibilité de ces cellules tumorales.
Cette étude laisse présager que
l’irathérapie génique utilisant le NIS
semble rapidement utilisable contre
les tumeurs radio-sensibles. Enfin,
Faivre et ses collaborateurs [54] ont
également montré que la stratégie
semble particulièrement adaptée aux
hépatocar-cinomes. De telles tumeurs ont été provoquées par traitement chimique chez des rats. L’expression du NIS dans les cellules du
foie (normales et tumorales) a été
induite après transfert du gène du NIS
à l’aide d’adénovirus recombinant
injecté dans la veine porte. Des temps
de rétention importants de l’iode
dans le foie ont été observés et une
dose de 666 MBq (18 mCi) entraîna
une complète réduction des métastases. Il a été remarqué un effet sélectif sur les cellules tumorales par
rapport aux cellules normales. Ce
phénomène pourra être sans doute
accentué par l’utilisation de promoteurs spécifiques des cellules tumorales. La dose utilisée reste élevée,
mais il faut rappeler que les rats possèdent une masse corporelle nettement plus élevée que les souris. Il
semble important de comprendre la
raison de la longue rétention de
l’iode dans les hépatocytes.
Il est important de noter que la thyroïde peut être protégée de l’irathérapie par un prétraitement hormonal
[21, 46, 54].
Une des limitations souvent citée
dans les publications réside dans le
temps de rétention des radioisotopes
[25, 28-30, 39, 44-48, 49, 51, 53-55,
59-61]. Ce temps de rétention est estimé in vitro sur des cellules en culture par des mesures de l’efflux
d’iode ou par imagerie sur des cellules tumorales implantées. Certains
auteurs ont montré qu’il était possible de ralentir la vitesse d’efflux de
l’iode à l’aide de lithium in vitro [33]
et sur des cellules implantées dans
des souris [40]. Pour la plupart des
Médecine Nucléaire -
mesures effectuées in vitro, les cellules étalées sur la boite sont incubées
en présence d’iode qui est accumulée dans la cellule. Pour mesurer la
vitesse de sortie de l’iode (efflux), le
milieu des cellules est rapidement
changé par la même solution ne contenant pas iode. De telles conditions
ne correspondent pas aux variations
de concentration externe auxquelles
vont être confrontées des cellules
tumorales dans un organe. Des travaux indiquent que des différences
dans l’organisation tridimensionnelle
des cellules tumorales modifient l’efficacité de l’irathérapie métabolique
in vitro : des cellules organisées en
structure 3D sont plus sensibles que
les mêmes cellules en monocouche
[31]. Une preuve de la différence des
temps de rétention observés in vitro
et ceux obtenus dans l’organe est
fournie par les résultats de Faivre et
collaborateurs sur les hépatocarcinomes chimiquement induits chez le rat
[54].
Des équipes ont tenté d’augmenter
le temps de rétention intra-cellulaire
de l’iode radioactif en co-exprimant
le NIS avec la thyropéroxidase dans
les cellules, mais les résultats ont été
plus [49] ou moins [59] convaincants.
Toutefois, cette stratégie pose le problème lié à l’activité de l’enzyme exprimée dans les cellules. De façon
plus surprenante, Zhang et ses collaborateurs ont également constaté sur
une lignée dérivée de cellules tumorales du poumon et modifiée pour
exprimer le NIS et la thyropéroxidase,
que l’ajout d’iode non radioactif entraînait une apoptose des cellules et
inhibait la croissance de cellules implantées chez la souris [50].
Une autre perspective d’amélioration
consiste à utiliser des substrats du NIS
autres que l’iode 131 (T1/2 = 8 jours,
émetteur β- de 0,13 MeV), comme le
rhénium 188 (T1/2 = 16,7 heures,
émetteur β- de 0,76 MeV) sous la forme
de perrhénate (37, 48, 62) ou comme
l’astate 211 (T1/2 = 7,2 heures, émetteur α de 6,8 MeV) émetteur alpha
de haute énergie [34, 45, 47]. Ces
substrats du NIS ont des périodes
physiques plus courtes (compatibles
avec des temps de rétention plus réduit que dans la thyroïde) et des
émissions de plus haute énergie que
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
Th. Pourcher et al.
l’iode 131. Ils ont déjà permis de
potentialiser l’effet de l’irathérapie
génique utilisant le NIS dans les études réalisées et devraient aboutir à
une meilleure efficacité thérapeutique. Le rhénium-188 peut être produit dans un générateur 188W/188Re.
L’astate 211 est plus délicat à manipuler, nécessite l’utilisation d’un cyclotron.
Le symporteur d’iode comme
rapporteur en imagerie
!Dans les stratégies mettant à profit
la thérapie génique utilisant des gènes suicides par exemple, il est important de pouvoir suivre le transfert
des gènes. De même dans les stratégies de thérapie cellulaire, il est nécessaire d’avoir un moyen de suivre
les cellules implantées et leur viabilité. Le NIS permet l’utilisation de
méthodes d’imagerie isotopique non
invasive utilisables chez des rongeurs
et l’humain : scintigraphie en projection, tomographie d’émission
monophotonique (TEMP) ou tomographie par émission de positons
(TEP). De nombreux exemples décrits dans le paragraphe ci-dessus illustrent l’utilisation du NIS en imagerie dans des stratégies anti-tumorales
associées à l’irathérapie. Plus spécifiquement, certaines études ne mettent
à profit que l’utilisation du NIS
comme rapporteur.
Ainsi, un travail par imagerie TEMP
réalisé chez le chien pour obtenir
une résolution suffisante par rapport
aux organes de l’animal illustre le potentiel de l’utilisation du NIS comme
rapporteur [63] et la possibilité d’effectuer des mesures quantitatives
(64). Une étude a été réalisée chez la
souris sur des métastases pulmonaires formées par injection de cellules
tumorales d’origine pancréa-tique
[65]. L’utilisation de techniques
d’imagerie TEMP a permis la détection de tumeurs d’un diamètre de 3
mm. La localisation des tumeurs a
été réalisée par double marquage :
iode 125 pour l’activité du NIS et
99m
Tc-MAA (macro-agrégas d’albumine) pour la perfusion pulmonaire.
Un travail récent indique également
qu’un transfert de gène dans le coeur
par injection directement dans l’or-
Médecine Nucléaire -
gane d’adénovirus recombinant peut
être suivi par l’expression du NIS
[66].
Il a été aussi montré que l’injection
d’adénovirus recombinant (induisant
l’expression du NIS utilisé comme
protéine rapporteur en imagerie par
tomographie par émission de positon
(TEP) utilisant l’iode 124) dans la circulation sanguine induit l’expression
du transporteur essentiellement dans
le foie et les glandes surrénales mais
également à un niveau plus faible
dans les poumons, le pancréas et la
rate [67, 68]. Le transfert de gène par
des adénovirus au niveau des poumons a été également étudié en utilisant le NIS et des techniques d’imagerie (TEMP avec du 99mTcO4 et TEP
avec de l’iode 124) [69].
Récemment, Niu et ses collaborateurs
[42] ont montré qu’il était possible
de suivre des accumulations d’iode
sur des cellules en culture par différentes approches d’imagerie : par
autoradiographie en utilisant de
l’iode 125 ; par scintigraphie gamma
avec du 99mTcO4 ; par TEP avec du
brome 76.
Enfin, afin de suivre l’activité des
télomérases par imagerie, le gène du
NIS a été placé sous le contrôle du
promoteur des ARN de la télomérase
(hTR) ou d’un de ses composés catalytiques (hTERT) dans des adénovirus recombinants. Les expériences
réalisées montrent qu’il a été possible d’étudier l’activité de ses deux
promoteurs chez l’animal par tomographie par émission de positon. Ce
travail constitue un des premiers
exemples des multiples possibilités
envisageables avec NIS comme gène
rapporteur en imagerie TEP ou TEMP.
DISCUSSION
!Les avantages de l’utilisation du NIS
en thérapie anti-cancéreuse sont
nombreux. Les techniques et les
équipements nécessaires sont déjà
présents dans les services de médecine nucléaire. La radiothérapie métabolique utilisant des isotopes de
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l’iode est bien maîtrisée. Il sera possible d’estimer le pourcentage de
cellules exprimant le NIS exogène et
son niveau d’expression par un simple examen scintigraphique permettant également d’évaluer la dose de
radioactivité spécifique qui sera reçue par les cellules ciblées. De plus,
la radiothérapie métabolique permet
d’induire un effet ciblé sur les cellules tumorales qui sont parfois plus
radiosensibles [52]. Une des limites
de toutes les approches en thérapie
génique dirigées contre des cellules
tumorales est liée à la vectorisation
d’un gène tueur qui n’atteint pas 100
% des cellules cancéreuses. Le bénéfice est donc très relatif si seules les
cellules exprimant le gène transféré
sont tuées. Avec l’utilisation associée
du NIS et de la radiothérapie, les cellules adjacentes à celles exprimant le
NIS dans un foyer de cellules tumorales par exemple, sont également
atteintes par les β- émis par les cellules voisines (effet bystander). Cette
approche rend possible une efficacité
complète du traitement alors même
que le transfert génique ne serait que
partiel.
L’expression du NIS dans des cellules permet son utilisation comme rapporteur en imagerie. Il existe d’autres
rapporteurs utilisables sur des animaux vivants. Par exemple, l’expression de thymidine-kinase du virus de
l’herpès (HSV1-tk) entraîne des accumulations de sonde [70] qui peuvent
être visualisées par imagerie TEP [71,
72]. Il est vrai que cette approche
permet d’effectuer, pour l’instant, des
mesures avec une plus grande sensibilité et de manière théoriquement
plus "quantitatives".Toutefois, il s’agit
d’une imagerie beaucoup plus lourde
et la synthèse des substrats utilisés
nécessite des moyens beaucoup plus
importants (cyclotron et radiochimie).
Une autre stratégie utilisant l’expression de la luciférase dans les cellules
qui permet la production de lumière
suivie par des caméras CCD est de
plus en plus utilisée en imagerie du
petit animal. Mais cette technique a
quelques limitations notamment pour
la transmission de la lumière au travers de certains tissus et elle est pour
241
Le transporteur d'iode (NIS) : nouvelles perspectives en oncologie nucléaire
l’instant difficilement transposable à
l’humain.
L’utilisation du NIS permet de faire
de l’imagerie sur des gamma-caméras en utilisant des substrats (123I ou
99m
Tc04) couramment utilisés en médecine nucléaire et facilement disponibles. Dans ce cadre, il est important de développer les méthodes nécessaires pour pouvoir effectuer des
mesures plus quantitatives. De plus,
pour l’expérimentation animale, il est
nécessaire d’accroître le nombre de
plateformes d’imageries équipées de
caméras TEMP dédiées aux petits animaux ou de caméras médicales modifiées. Même si certaines études,
menées avec des caméras gamma conventionnelles équipées de collimateurs "pinhole" [46] ou une caméra
TEMP dédiée [65], ont déjà permis de
réaliser des études de grande qualité
avec des résolutions spatiales de l’ordre du millimètre, il est important
d’augmenter encore la sensibilité et
la résolution pour pouvoir étudier, sur
des tumeurs de plus petites tailles et
chez les rongeurs, des stratégies de
thérapie génique mettant à profit le
NIS. Une telle instrumentation est actuellement développée par plusieurs
équipes de recherche et par plusieurs
fabricants d’appareils d’imagerie. Il
est également possible d’utiliser une
caméra TEP avec du 124I plus sensible,
mais il est nécessaire de disposer
d’une production de cet isotope et
la résolution spatiale restera limitée
par le parcours du positon.
Les approches en thérapie génique
nécessitent de développer l’efficacité
et la spécificité de la vectorisation des
gènes ainsi que des promoteurs spécifiques (tissus et tumeurs). Le développement de tels vecteurs est actuellement réalisé par de nombreuses
équipes. Les progrès dans ces domaines (vecteurs et promoteurs) peuvent
être illustrés par des essais effectués
avec le NIS. A ce jour, les rendements
de vectorisation par des particules
virales ne permettent pas l’introduction du transgène dans la totalité des
cellules. Ceci est particulièrement
critique dans le cadre de l’utilisation
d’un gène suicide pour des cellules
tumorales. La destruction d’une partie seulement des cellules d’une tu-
242
meur n’apporte qu’un bénéfice très
relatif. Dans ce contexte, l’intérêt de
l’utilisation du NIS réside dans le couplage avec des techniques
d’irathérapie qui permettent de détruire non seulement la cellule qui a
reçu le transgène et acquis la capacité à accumuler l’iode mais également les cellules environnantes par
irradiation : l’effet irradiant de l’iode
131 agit dans un périmètre proche du
millimètre.
Les nombreux essais, réalisés à ce
jour, indique que l’approche semble
notamment limitée par des temps de
rétention des radioisotopes. Toutefois,
les expériences menées sur des
hépatocarcinomes induits par traitement chimique puis infectés par des
adénovirus recombinants (induisant
l’expression du NIS) montrent des
temps de rétention de l’iode 131 supérieurs à 11 jours. Le temps de rétention de l’iode dans des conditions
de thérapie génique est un phénomène complexe que l’on doit mieux
comprendre pour développer cette
stratégie. L’organisation tridimentionnelle des cellules, leur irrigation mais
aussi l’expression de la protéine sous
une forme active sont des paramètres
à considérer.
De fortes variations dans les capacités d’accumulation ont été observées
dans les lignées utilisées dans les études réalisées après transfert du gène
du NIS dans des lignées dérivant de
tumeurs d’origines diverses. De
même, des différences entre niveaux
d’expression du NIS et niveaux d’accumulation d’iode ont été également
observées dans des cellules exprimant de façon endogène le transporteur notamment dans les tumeurs
thyroïdiennes et mammaires. L’introduction de l’expression du NIS par
les vecteurs utilisés en thérapie génique est suffisamment forte pour induire des capacités d’accumulation
d’iode malgré ces régulations. Toutefois, l’efficacité d’une radiothérapie
métabolique nécessite d’augmenter
au maximum la capacité d’accumulation obtenue en optimisant notamment l’expression de transporteurs
fonctionnels à la membrane plasmique. Une partie de nos travaux consiste actuellement à l’amélioration de
Médecine Nucléaire -
l’activité du NIS exprimé dans différents types cellulaires. Pour cela,
nous étudions les régulations posttranscriptionnelles modulant son activité dans des cellules cibles. Nous
avons notamment identifié des sites
de phosphorylation importants pour
le contrôle de l’adressage de la protéine de souris. Nous avons généré
toute une collection de mutants qui
sont actuellement testés pour leur
capacité à échapper aux régulations
de cellules hôtes. Nous élaborons
également des transporteurs chimériques qui pourraient corriger la plus
faible capacité de transport entraînée
par l’expression du NIS humain que
celui de rongeur [26] en conservant
une séquence protéique correspondant essentiellement à celle de
l’homme. De plus, nous cherchons
à identifier les protéines partenaires
qui pourraient moduler l’expression
du symporteur d’iode. Enfin, nous tentons de caractériser les voies passives de sortie d’iode qui pourraient
être présentes dans les cellules cibles.
Dans ce contexte, nos travaux nous
ont conduit à identifier un transporteur AIT (pour Apical Iodide Transporter) que nous avons impliqué
dans la sortie de l’iode au pôle apical
du thyrocyte [73, 74]. De telles études sont essentielles pour optimiser
ces approches en thérapie génique
utilisant le NIS en augmentant la capacité d’accumulation des cellules
cibles.
CONCLUSION
!L’étude de l’utilisation du NIS en
thérapie génique anti-tumorale fait
l’objet d’un nombre croissant de travaux. Cette approche est basée sur
l’introduction du NIS qui catalyse une
accumulation cellulaire d’iode. Ces
accumulations sont visibles par des
techniques d’imagerie et permettent
de détruire les cellules par irathérapie
métabolique. Cette stratégie cumule
un certain nombre d’avantages : toutes les étapes (du transfert de gène à
l’effet thérapeutique) peuvent être
suivies par des techniques d’image-
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
Th. Pourcher et al.
rie applicables chez l’animal et
l’homme ; un effet bystander permet
de corriger les problèmes de la
vectorisation des gènes ne ciblant pas
la totalité des cellules tumorales ; mis
à part les aspects de vectorisation, les
techniques mises en œuvre sont
identiques à celles couramment utilisées dans les départements de médecine nucléaire, par conséquent les
structures nécessaires aux premiers
essais cliniques sont déjà existantes puisque l’irathérapie est une stratégie bien maîtrisée. Toutefois, il reste
beaucoup d’améliorations à apporter
à cette stratégie. Certaines sont communes à toutes les approches de thé-
rapie génique comme l’amélioration
de la vectorisation par la recherche
de nouvelles particules virales plus
efficace et spécifique. De même, la
découverte de promoteurs spécifiques à certaines tumeurs permettra
de cibler l’expression du NIS. Plus
spécifiquement, il est essentiel de
développer l’imagerie (plus particulièrement TEMP) du petit animal afin
d’effectuer des travaux sur des rongeurs avec des outils plus performants pour les tests pré-cliniques. De
plus, il est important de bien connaître les régulations post-traductionnelles du NIS afin d’induire de
plus fortes accumulations et cela dans
tous les types cellulaires.
Sur la base des travaux déjà publiés,
il apparaît déjà que cette stratégie est
particulièrement appropriée dans
certains cancers comme les hépatocarcinomes et les myélomes multiples. Cette approche peut ne pas conduire à des résultats aussi spectaculaires ou se révéler inappropriée à
traiter d’autres tumeurs. Une perspective très intéressante consiste également à coupler cette stratégie à une
autre basée sur d’autres gènes suicides : un effet synergique peut certainement potentialiser l’effet de
«l’irathérapie génique» anti-tumorale
utilisant le NIS.
The iodide symporter (NIS): new perspectives in nuclear oncology
The sodium iodide symporter (NIS) is the plasma membrane protein that mediates uptake
of iodide in the thyroid and other organs such as the stomach and the salivary gland. The cloning
of its cDNA allows the targeting of NIS expression into any cell using gene therapy. This enables
iodide uptake and thus NIS can be used as «reporter imaging» for live animals. More intriguingly,
this new technique has potential using radioiodide therapy to selectively destroy tumour cells.
These two approaches employ common techniques in nuclear medicine. Many experiments on
cultured cells and on animals have been carried out ; they established clearly the advantages of
this genetically targeted radiotherapy. Recent studies employing this therapy on multiple myeloma
cell lines implanted in mice or on hepatocarcinoma-bearing rats, resulted in important tumour
remission. However, additional studies on NIS regulation and the use of alternative radioisotopes
transported by NIS are required to further develop this promising approach.
Sodium iodide symporter / Gene therapy / Imaging reporter gene / Radionuclide therapy
Médecine Nucléaire -
Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4
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Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2005 - vol.29 - n°4