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IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs 27/10/13 RASO Céline L3 CR : REYNAUD Théo Immunologie Pr G. KAPLANSKI 8 pages Plan A. Définition B. Classification I. Traitements lympho-ablatifs II. Anti-métabolites III. Corticostéroïdes IV. Inhibiteurs de Calcineurines C. Conclusion Traitements immunosuppresseurs. A. Définition Ce sont des traitements utilisés régulièrement pour diminuer les défenses immunitaires. Il existe des indications pour lesquelles il est indispensable de réduire les défenses immunitaires comme dans les allogreffes d’organes ou hématopoïétiques, les traitements de fond des maladies auto-immunes et parfois les traitements associés aux chimiothérapies. Cependant, ils vont induire un déficit immunitaire iatrogène donc engendrer des risques infectieux qui sont la principale complication thérapeutique de ces traitements. Ces médicaments ont une action sur les cellules en division (pas sur les cellules en G0 ou sur les cellules mémoires). B. Classification I. Traitements lympho-ablatifs Ces traitements entraînent la destruction rapide et plus ou moins totale du tissu lymphoïde périphérique. Cependant, ces traitements peuvent aussi être myélo-ablatifs et entraîner des neutropénies ou thrombopénies. Irradiation X: encore utilisée aujourd'hui , elle peut être soit : – Toto-corporelle pour les greffes de moelle osseuse. En effet, il faut d'abord détruire la moelle du receveur, qui est malade. On met les patients en aplasie médullaire. – Localisée sur un territoire ganglionnaire ou tumoral comme dans la maladie de Hodgkin quand elle est limitée, ou lors d'un cancer du sein. Médicaments cytotoxiques: – des agents alkylants (ciclophosphamide), – des anthracyclines (adriamycine), – des agents intercalants (mithoxantrone). Globulines anti-lympho/thymocytes: on parle de sérum anti-lymphocytaire. C'est un sérum hétérologue. En effet, on utilise soit un sérum de lapin, soit un sérum de cheval dirigé contre les 1/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs lymphocytes humains. Le lapin/cheval doit au préalable être immunisé par des lymphocytes humains. C'est un traitement efficace mais il expose à des complications, en effet lors de l'injection d'une protéine hétérologue, il y a un risque important de réaction anaphylactique. Puis lors d'une ré-injection, cette protéine peut entraîner une réaction d'immunisation pouvant aboutir à une maladie sérique. Ce traitement doit être réalisé en une seule injection, ayant un effet lympho-ablatif puissant afin d'éviter l'apparition de complications. L'utilisation de ce traitement est rare de nos jours. Anticorps monoclonaux dirigés contre certaines cibles lymphocytaires (très efficaces) : – Anticorps anti LT : Anti-CD3 (OK-T3), – Anticorps anti LB : Anti-CD20 (MabThera), très utilisés aujourd'hui. – Anti-CD52 (Campath utilisé dans les hémopathies lymphoïdes) Les traitements lympho-ablatifs sont des traitements drastiques. Les anticorps monoclonaux sont un peu différents car ils ne vont détruire qu'une seule population lymphocytaire. a) Les alkylants → Le ciclophosphamide = ENDOXAN® Ce médicament forme des liaisons covalentes au niveau de l’ADN entraînant la mort cellulaire surtout sur les lymphocytes B et les LT CD4. Il est utilisé à forte dose avant une greffe de moelle osseuse par exemple associé à une irradiation. A forte dose il entraine des risques d’aplasie médullaire, d’alopécie, de stérilité ou de néoplasies secondaires. Il est aussi utilisé à des doses moindres dans des traitements mensuels avec une efficacité toujours significative. Il est souvent administré par voie intra-veineuse notamment dans les maladies auto-immunes, de façon mensuelle pendant 6 mois. Le traitement sera alors moins cytotoxique que s'il était administré par voie orale de façon journalière pendant 3 mois. b) Anti-lymphocytes B → MabThera ® = Rituximab C'est un anticorps chimérique en effet il possède une partie Fab murine et une partie Fc humaine. Il détruit les lymphocytes B par phagocytose, ou par activation du complément (= cytotoxicité dépendante du complément) C'est un traitement très utilisé en complément des chimiothérapies des lymphomes B. Aussi très utilisé actuellement dans le traitement des maladies auto-immunes (notamment dans le purpura thrombopénique idiopathique, les anémies hémolytiques auto immunes, la myasthénie, les vascularites, le purpura thrombotique thrombocytopénique ...) Il induit une lymphopénie périphérique B pendant 6-12 mois. Il peut +/- induire une hypogammaglobulinémie mais seulement en cas d'association avec une chimiothérapie. Le risque infectieux est donc tout à fait acceptable. 2/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs Exemple de l'anémie hémolytique auto-immune : Des anticorps anti-erythrocytes détruisent les globules rouges (GR), en fixant le complément. Si on injecte le MabThera, il se fixe au CD20 sur les LB en fixant le complément qui n'agit donc plus sur le GR et ainsi on aura une destruction des LB. La production d'auto-anticorps diminue et donc il y a une efficacité sur l'hémolyse. Le LB peut être détruit soit par la cytotoxicité dépendante du complément soit par phagocytose, car une fois opsonisé le LB peut être phagocyté par les macrophages. II. Anti-métabolites Ces traitements bloquent les enzymes nécessaires à la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques qui augmentent fortement au cours de l’activation lymphocytaire T, mais n’ont pas d’effet sur la synthèse de cytokines ou la cytotoxicité. Ainsi, ces médicaments bloquent l’expansion clonale des lymphocytes T ou B activés. Ce sont des médicaments très efficaces utilisés dans le traitement des maladies auto-immunes. Ils agissent à la fois sur les lymphocytes B et T. Les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines sont : Méthotrexate : il inhibe la tétrahydrofolate réductase (traitement de base de la polyarthrite rhumatoïde). L'antidote de ce médicament est l'acide folique. Le leflunomide (non détaillé) Les inhibiteurs de la synthèse des purines sont : L'IMUREL ® : 6-mercaptopurine qui est le métabolite actif de l’azathioprine. Seuls ses dérivés sont actifs, l'azathioprine bloque la transformation de la guanine et hypoxanthine. Le CELLCEPT ® : l’acide mycophénolique qui est le métabolite du mycophénolate. Le mycophénolate 3/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs inhibe l’IMP déshygrogénase. Ces deux médicaments sont utilisés dans le traitement du lupus, dans le cas de néphropathie lupique. Les effets secondaires sont principalement des neutropénies, et des troubles digestifs et hépatiques. III. Glucocorticoïdes (GC) Les GC sont naturellement sécrétés par les corticosurrénales en réponse à l’ACTH produit par l’hypophyse. En 1948 sont mis au point des GC synthétiques en thérapeutiques notamment dans les glomérulonéphrites et les polyarthrites rhumatoïdes. Ils ont une action surtout anti-inflammatoire mais aussi immunosuppressive par un rétrocontrôle de la réponse immunitaire. • • • • Les GC sont transportés dans le sang sous la forme de complexes liés aux protéines de transport (albumine, transcortine) 10% vont ensuite exercer une action biologique dite « pleiotrope » (agissent sur différents types de cellules) Étant lipophiles, les GC passent la membrane cellulaire passivement. Dans la cellule, ils se fixent à un récepteur intra-cytoplasmique, appelé le GCR, possedant 2 isoformes α et β. Seul l'isoforme α fixe les GC. Ce GCR α possède 3 régions : C-term: fixation aux GC Centrale: fixation à l'ADN N-term: fixation à d’autres protéines a) Mécanismes d’action « génomique ». Au repos, GCR est associé à HSP70, 90 et est inactif. La fixation des GC sur la partie C-term du GCR, entraine la libération des HSP. Le complexe GC-GCR va se localiser dans le noyau et se fixer par sa partie centrale à l’ADN au niveau dit des Glucocorticoid Response Element = GRE qui sont situés dans les régions promotrices de certains gènes. Cela entraîne l’activation des gènes anti-inflammatoires et l’inhibition des gènes pro-inflammatoires. Fixation à des GRE dits « POSITIFS » : Cela induit la transcription de protéines anti-inflammatoires/immunosuppressives comme: ◦ Annexine-1 qui inhibe la phospholipase A2 et donc la synthèse des prostaglandines. ◦ IkB qui se fixe à NF-kB et bloque son action. NF-KB induit la transcription de nombreux gènes pro-inflammatoires. ◦ Le récepteur de type II de l'IL-1 qui inhibe l’IL-1. Il est en effet dénué de sa partie intra-cytoplasmique et donc ne transmet pas l'information. ◦ L’IL-10 qui inhibe les fonctions des lymphocytes Th1. De par ces effets on a une réponse anti-inflammatoire et immuno-modulatrice très intéressante. Mais le problème 4/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs c'est qu'en se fixant à ces gènes, il va y avoir des réactions sur les fonctions métaboliques notamment l'hypertension artérielle, le diabète, l'ostéoporose, ... Fixation à des GRE « NEGATIFS » : Cela supprime la transcription des protéines pro-inflammatoires comme : ◦ La cyclooxygénase 2 (COX2) ce qui va diminuer la synthèse des prostaglandines. ◦ Les cytokines IL-1, TNF, IL-6 de l’inflammation, IL-2, IFNg, IL-4 des réponses lymphocytaires, GM-CSF. ◦ Les molécules adhésives: CD62E, ICAM-1, VCM-1 Fixation à des facteurs de transcription, soit par interaction protéique, soit au niveau de l’ADN tels que NF-kB, AP-1, STAT-1, GATA3 qui contrôlent les réponses inflammatoires et immunitaires. → L’action génomique des GC contrôlent 10 à 100 gènes/cellule mais c’est un mécanisme assez lent. b) Mécanismes d’action « non génomique » On s'est rendu compte récemment de l'existence d'un mécanisme non génomique des GC. Les GC interagissent avec un GCR membranaire sur les lymphocytes B et monocytes. Interaction directe non spécifique avec la membrane plasmique entraînant des modifications de signalisation 5/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs intra-cellulaire (Cytosquelette, tyrosine kinases, Ca++ intracellulaire). Ce mécanisme est rapide. c) Cibles thérapeutiques des glucocorticoïdes. • Sur l’Immunité Innée: Ils diminuent la phase Vasculaire: diminuant les prostaglandines (PLA2, COX-2) Ils diminuent la phase Cellulaire: inhibant les cytokines inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), les molécules adhésives. Ils augmentent la phase résolutive: augmentant IL-1Ra, IL-10 • Sur l’Immunité adaptative (lymphocytes T et cellules dendritiques): Ils rendent les cellules dendritiques tolérantes, ils augmentent les LT régulateurs, diminuent Th-1. Ils entraînent l'apoptose des thymocytes doubles positifs. Ils entraînent la diminution de l’IL-2. Ce qui limite l'utilisation de ces traitements est leurs effets secondaires métaboliques : HTA, diabète, rétention hydro-sodée, prise de poids, ostéoporose, … IV. Inhibiteurs de calcineurines a) Ciclosporine La ciclosporine un peptide cyclique d’origine fongique. Elle a une action spécifique sur les CD4 activés. 6/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs Elle se lie à des récepteurs intra-cytoplasmiques : les immunophilines Les complexes formés vont inhiber la calcineurine. Ainsi, elle bloque la transcription des gènes de l’IL-2, 4, 5, 13, TNF, GM-CSF, CD40 Ligand. Cependant elle est néphrotoxique et elle peut aussi entraîner un hirsutisme, une hypertrophie gingivale, et favoriser l'émergence de lymphomes. b) FK-506= Tacrolimus C'est un macrolide d’origine fongique. Il se fixe à une immunophiline (FK-BP 12). Le complexe inhibe la calcineurine. Son action principale est de bloquer la synthèse d’IL-2. c) Rapamycine= Sirolimus C'est un macrolide qui se lie à la même immunophiline que la Tacrolimus (FK-BP12) Il inhibe les kinases TOR qui contrôlent l’entrée en phase S du cycle cellulaire et la synthèse d’IL-2. Ce qui est commun à tous ces inhibiteurs de calcineurine est le blocage de la synthèse de l'IL-2, inhibant ainsi l'activation de la prolifération lymphocytaire. 7/8 IMMUNOLOGIE – Traitements immunosuppresseurs C. Conclusion Ces traitements sont efficaces (la ciclosporine a transformé la transplantation) mais souvent « trop généraux » et donc entraînent beaucoup d’effets secondaires notamment de gros risques infectieux (alkylants…), des risques de néoplasies secondaires (lors de traitement prolongé). On essaie de favoriser les traitements qui n'attaquent qu'une seule population de cellules afin d'avoir une action plus ciblée. Il existe cependant d'énormes progrès récents. On a désormais un grand arsenal thérapeutique avec l’arrivée de nouveaux traitements et des biothérapies qui sont plus ciblées et donc plus efficaces (anti-IL-1, anti-TNF, antiIL-6, CTLA-4Ig, anti-CD20, Inhibiteurs de tyrosine kinases….). A Marion, ma super coloc' qui me permet de manger sainement ;) A Vanina, qui nous nourrit avec ses nouvelles expériences culinaires et qui nous héberge toujours après les soirées ! A Marlène, sans qui on aurait jamais de souvenirs de soirée (vu les photos.. parfois il vaudrait mieux pas) A Alex, qu'on adore héberger (pas que pour les supers gâteaux de ta maman) et qui est la seule à pouvoir dormir dans notre canapé :) A Aurélien, parce que tu sais que je t'aime pas.. ;) A Malik, qui était censé « vivre » cette année, mais qu'on ne voit jamais. A Astrid parce que si si on trouvera un jour pour manger ensemble. A Natacha, Tu-Vas-Biiiiien ? 8/8
