Le système immunitaire Julien Textoris Laboratoire d'immunologie, hôpital Conception URMITE, CNRS/INSERM, Faculté de médecine Timone Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination ● Immunité : munus,muneris : la charge «être exempté d'une charge » Origine ● Edward Jenner (1749-1823) et la vaccination ● Immunité : munus,muneris : la charge «être exempté d'une charge » Système immun & évolution ● ● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement Système immun & évolution ● ● Certaines fonctions sont conservées dans tout l'arbre Certaines fonctions plus spécialisées apparaissent plus tardivement L'éponge possède la notion de « soi » / « non-soi » Organisation générale 1. Des cellules Polynucléaire neutrophile Plaquette Polynucléaire basophile Polynucléaire éosinophile Lymphocyte Monocyte Globule rouge Organisation générale 2. Des molécules Radicaux libres Le système du complément Dérivés lipidiques Anticorps Organisation générale 3. Des organes 4. Les réponses Organisation générale Hématopoièse Sac vitellin Foie Moelle osseuse Cellule souche Progéniteur lymph./ myéloide Hématopoièse Hématopoièse Hématopoièse Partie 1 : Organisation / Hématopoièse ● Organisation : – Cellules, médiateurs solubles – Organes – Réponses innée / adapative / humorale / cellulaire ● Hématopoièse : – Lieux, mécanismes Le système immunitaire ● ● 4000 milliards de bactéries ● beaucoup sont utiles ● certaines sont pathogènes Rôle premier du système immunitaire : → lutter contre les infections Le système immunitaire lutte contre les infections Infection : définition ● ● L'infection correspond à la multiplication d'un micro-organisme pathogène au sein de l'hôte La pathologie est la conséquence de : – La multiplication du micro-organisme – La sécrétion éventuelle de toxines – La réponse de l'hôte Les bactéries créent un foyer infectieux en se multipliant Maladies infectieuses : mortalité Les infections restent une des principales causes de mortalité Maladies infectieuses : mortalité 3ème 5ème 7ème Pays en voie de développement Maladies infectieuses : mortalité 5ème Pays développés La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative Les premières lignes de défense 1. Les interfaces : mécanismes physiques ● Barrières physiques ● Flux de liquides (salive, urine, ...) ● Mouvement ciliaire (mucus) Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme Les premières lignes de défense 1. Les interfaces : barrières physiques Exemple : la peau Les épithéliums empêchent les virus d'envahir l'organisme Les premières lignes de défense 1. Les interfaces : mécanismes physiques Mouvement ciliaire et mucus Les épithéliums empêchent les bactéries d'envahir l'organisme Les premières lignes de défense 2. Les mécanismes chimiques ● Maintien d'un pH bas (estomac) ● Sécrétion d'enzymes ● ● ● Sécrétion de peptides antibactériens ● ● ● Lysozyme (salive, larmes, sueur) Pepsine (tube digestif) Défensines (poumon, ...) Cryptidines (tube digestif) Acides gras (peau) Divers mécanismes chimiques agissent au niveau des interfaces Les premières lignes de défense 1. Les interfaces : barrières physiques 2. Les mécanismes chimiques 3. Les bactéries elles-mêmes ➢ Flore commensale Lignes de défense constitutives La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries Le système du complément Le complément participe à la destruction des bactéries Mise en défaut de la réponse Infections bactériennes liées à un déficit en complément Composantes de la réponse innée ● Anticorps naturels : – Produits même en l'absence d'infection ● ● ● En majorité de classe IgM Faible affinité Déclenche l'activation du complément (C1q) Le système du complément Le complément agit sur les virus ou les cellules infectées Mécanismes de reconnaissance ● Reconnaître une bactérie pathogène par : ● Récepteurs solubles ● Récepteurs membranaires ● Récepteurs intra-cellulaires L'organisme reconnaît des motifs spécifiques des bactéries Récepteurs solubles ● La CRP lie la phosphocholine Phosphocholline C Reactive Protein Reconnaissance de motifs spécifiques : Phosphocholine Récepteurs membranaires ● Familles de récepteurs Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR) Récepteurs membranaires ● Familles de récepteurs Les récepteurs de motifs spécifiques des bactéries (PRR) Interférons de type I Migration vers les ganglions lymph. CXCR3 pDC = Cellule Dendritique Plasmacytoide Les pDC sont spécialisées dans la production d'interférons de type I Actions des IFN de type I Type I IFNs Mx Mx Mx Réplication virale CMH classe I 4 Augmentation des molécules de CMH I à la membrane Mécanismes de reconnaissance ● ● Reconnaître une bactérie pathogène par : ● Récepteurs solubles (CRP, MBL, ...) ● Récepteurs membranaires (TLR, Dectin, ...) ● Récepteurs intra-cellulaires (NOD, …) Ces récepteurs reconnaissent des motifs spécifiques des bactéries Liens entre reconnaissance et réponse cellulaire Les neutrophiles migrent vers les tissus par chimiotactisme. Les neutrophiles sont attirés sur le site de l'infection La phagocytose Les phagocytes ingèrent et détruisent les bactéries Les lymphocytes « Natural Killer » Les cellules NK sont des lymphocytes sans récepteur T variable Rôle des NK → défense antivirale Déficit partiel / complet NK → Infections virales graves Principaux modes d'action des NK ● Détruisent les cellules cibles (infectées) via : – Exocytose des granules cytolytiques (perforin / granzyme) ● – Induction de l'apoptose (via Fas/Fas ligand) – Cytolyse médiée par les anticorps (ADCC) Absence de récepteurs spécifique : – Panel de récepteurs activateurs / inhibiteurs Les cellules NK détruisent les cellules infectées Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions Les cellules dendritiques ● Les cellules dendritiques migrent vers les ganglions lymphatiques Les DC présentent l'Ag aux lymphocytes dans les ganglions La réponse anti-infectieuse 1. Premières lignes de défense 2. Réponse immunitaire innée 3. Réponse immunitaire adaptative Les lymphocytes : acteurs de la réponse adaptative Lymphocyte T Lymphocyte B Les lymphocytes forment le bras cellulaire de la réponse adaptative Présentation des antigènes Cellule présentatrice de l'antigène (CPA) Les CPA interagissent avec les lymphocytes spécifiques de l'Ag Système HLA HLA = Human Leukocyte Antigen CMH = Complexe Majeur d'Histocomp -atibilité Présentation antigénique CD4 Cellule Dendritique CD8 Cellule Dendritique Sélection clonale et anticorps BCR CMH TCR LB BCR+Ag LT Les LT helpers (CD4) vont favoriser l'activation/maturation des LB Commutation de classe BCR CMH TCR LB BCR+Ag LT Les lymphocytes B spécifiques d'un épitope vont produire les Ac Rôles des anticorps Bactéries extra-cellulaires Réponse humorale contre les bactéries extra-cellulaires Modes d'action des anticorps Présentation des antigènes Les lymphocytes spécifiques sont sélectionnés par les CPA Réponse cytolytique spécifique Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus Réponse cytolytique spécifique Réponse cellulaire contre les cellules infectées par le virus Bactéries intra-cellulaires Réponse cellulaire contre les bactéries intra-cellulaires Réponse Th1 et granulome Le granulome est un exemple de réponse coordonnée Mémoire de l'antigène La mémoire est une fonction spécifique de la réponse adaptative Vaccination La vaccination protège l'hôte naïf vis-à-vis d'une bactérie Sérologies ● Contrôle de l'efficacité de la vaccination – ● Exploration des déficits immunitaires Diagnostic étiologique des infections Phases de la réponse immune ● ● ● ● Fonction barrière ● ● ● ● Réponse bactéries extra-C. ● ● ● Réponse bactéries intra-C. ● Immédiate Précoce (0-4 heures) Non spécifique Innée / ∅ mémoire ∅ cellule T spé. (4-96 heures) Mixte / Inductible ∅ mémoire ∅ cellule T spé. Peau / épithélium Flux / mvt ciliaires Acidité Bact. commensales Phagocytose Voie du complément Lysozyme / Peroxidase Défensines Macrophages ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● Inflammation locale C5a TNF Lectines (MBL) CRP Anticorps naturels Voie du complément Cellules NK activent les macrophages (Interféron γ) Tardive ● ● ● ● ● ● ● ● (> 96 heures) Spécifique Inductible Mémoire & c. T spé. Anticorps IgA Inflammation locale IgG + fragment Fc IgG / IgM + voie classique du complément Activation des LT par les macrophages (Interféron γ) Réponse immune anti-virale Anticorps Complément Interféron type I Lymphocytes Natural Killer (NK) Cellules dendritiques Lympho B : Anticorps Lympho T4 : polarisation Th1 Lympho T8 : Cytotoxicité Pathologies & système immunitaire Déficits immunitaires ● Réponse non contrôlée ● Auto-immunité ● Déficits immunitaires primaires ● Maladies héréditaires rares TLR DEFECTS JAK/STAT PATHWAY DEFECT SEVERE CONGENITAL NEUTROPENIA SUSCEPTIBILITY TO MYCOBACTERIA LEUCOCYTE ADHESION DEFIENCIES INNATE IMMUNITY Respiratory and intestinal infections (Encapsulated bacteria, Enterovirus, Giadia lamblia) Autoimmune manifestations Viral infections (herpes, CMV, EBV) Bacterial infections (mycobacteria) Opportunistic infections B CELL AND COMPLEMENT DEFICIENCIES PRIMARY T CELL DEFICIENCIES Déficits immunitaires secondaires ● Ages extrêmes, malnutrition, diabète, urémie … ● Splénectomie ● Iatrogènes : chimiothérapie, immunosuppresseurs ● Immunosuppression infectieuse : – VIH – Infections virales (rougeole, CMV, grippe, …) – Sepsis grave Sepsis grave, choc septique Sepsis grave, choc septique Sepsis grave, choc septique Sepsis grave, choc septique Autoimmunité Autoimmunité Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques Autres pathologies ● Oncologie ● Maladies métaboliques ● Maladies inflammatoires chroniques Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques Autres pathologies ● Maladies inflammatoires chroniques Applications diagnostiques ● Les anticorps Applications thérapeutiques ● Vaccination ● Anticorps thérapeutiques ● Cytokines (IFN & hépatite C) ● Greffe de moelle (déficits immuns, oncologie) Objectifs pédagogiques ● Présentation générale du système immunitaire ● Notions importantes : – Organisation fonctionnelle, hématopoièse – Réponse immune à l'infection – Pathologies liées au système immunitaire – Applications diagnostiques – Applications thérapeutiques Pour approfondir ... ● « Janeway's Immunobiology », par K. Murphy. Garland Sciences. (8° Edition, 2012 – 892 pages) ● « Case studies in Immunology », par R.Geha – L. Notarangelo. Garland Sciences. ● [email protected] ● Le site de l'ASSIM (Association des collèges des enseignants d'immunologie des universités de langue française) - http://www.assim.refer.org/