[tel-00634748, v1] Rôle des cellules présentatrices d`antigènes

Université du Droit et de la Santé
THESE
Pour l’obtention du grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE DE LILLE II
Discipline : Immunologie
Présentée et soutenue publiquement par
Emilie BIALECKI
Le 22 Octobre 2010
ROLE DES CELLULES PRESENTATRICES D’ANTIGENES SPLENIQUES DANS
L’ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T NATURAL KILLER INVARIANTS
Devant le jury composé de :
Monsieur le Professeur Lionel Prin Président
Monsieur le Docteur Bertrand Dubois Rapporteur
Monsieur le Docteur Kamel Benlagha Rapporteur
Madame le Docteur Maria Leite-de-Moraes Examinatrice
Madame le Docteur Sandrine Henri Examinatrice
Madame le Docteur Christelle Faveeuw Directeur de Thèse
Centre d’Infection et d’Immunité de Lille
Equipe : Infection pulmonaire et immunité innée
INSERM U1019 - CNRS UMR 8204 - Université Lille Nord de France - Institut Pasteur de Lille
tel-00634748, version 1 - 23 Oct 2011

REMERCIEMENTS
Aux membres du jury
Je remercie sincèrement le Professeur Lionel Prin d’avoir accepté de présider ce jury de thèse.
Je remercie également les Docteurs Bertrand Dubois et Kamel Benlagha d’avoir accepté d’être les
rapporteurs de ce travail de thèse. Enfin, je remercie les Docteurs Maria Leite-de-Moraes et Sandrine
Henri d’avoir accepté d’en être les examinatrices.
A Madame le Docteur Christelle Faveeuw
Je te remercie de m’avoir confié cet ambitieux projet et de m’avoir encadré au cours de ces 4
années… Tes « coups de pieds au cul » m’ont permis de rebondir aux moments où j’en avais besoin.
Je voudrais également te remercier pour ton aide dans la correction de l’orthographe de ce mémoire,
qui fut je le sais pas toujours facile… Merci enfin pour ton amitié.
A Monsieur le Docteur François Trottein
Je te remercie de m’avoir accueillie au sein de ta dynamique équipe. Merci également pour
avoir toujours porté un vif intérêt à ce projet.
A Madame Josette Fontaine
Je crois que ces quelques lignes ne suffiront pas à exprimer toute la gratitude et la sympathie
que je te porte. Merci pour ton amitié et ton soutien au cours de ces 4 années qui ne furent pas toujours
faciles. Tu vas beaucoup me manquer…
A Monsieur le Docteur Christophe Paget et A Monsieur Stoyan Ivanov
Je vous remercie pour votre amitié et pour tous les bons moments passés au labo mais aussi en
dehors. Vos blagues (pas toujours drôles…) vont beaucoup me manquer…
Merci à tous les membres actuels ou passés du groupe « 3i » : Catherine, Junior, David, Thomas,
Elodie, Joëlle et tous les membres de l’équipe 8…Travailler à vos côtés est (ou a été) un réel plaisir.
Merci également à tous les membres de l’ancienne unité « U547 » pour tous ces bons moments passés
à vos côtés.
A Sébastien, A mes parents, A mon frère et ma sœur, A ma famille et mes amis
Merci pour votre soutien aux cours de ces 4 années difficiles… Je sais que mon caractère et
mes humeurs n’ont pas toujours été faciles à supporter.
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Table des Matières
1
TABLE DES MATIERES
PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS PERSONNELLES 5
ABREVIATIONS 6
CADRE DR TRAVAIL 9
RESUME 10
SUMMARY 11
INTRODUCTION 12
I. Les cellules présentatrices d’antigènes de la rate 12
1. La rate et la zone marginale 12
2. Les lymphocytes B de la zone marginale 13
2.1. Classification des cellules MZB 13
2.1.1. Les MZB murines 13
2.1.2. Les MZB humaines 14
2.2. Maintien des cellules MZB dans la zone marginale 14
2.3. Ontogénie et sélection des cellules MZB 16
2.3.1. Le développement des MZB 16
2.3.2. Les facteurs impliqués dans la différenciation des MZB 17
2.3.2.1. La signalisation BCR 17
2.3.2.2. Les voies BAFF-R et NF-κB 18
2.3.2.3. La voie Notch2 18
2.3.2.4. Autres molécules impliquées 19
2.3.3. Sélection des cellules MZB 20
2.4. Fonctions effectrices des cellules MZB 20
2.4.1. La réponse T-indépendante 21
2.4.2. La réponse T-dépendante : la propriété d’APC 22
2.4.3. Transport des antigènes de la zone marginale aux follicules 23
2.5. MZB et pathologies 24
2.5.1. Les pathologies auto-immunes 24
2.5.2. Les pathologies infectieuses 25
2.5.2.1. Les infections bactériennes 25
2.5.2.2. Les infections virales 26
3. Les cellules dendritiques spléniques 27
3.1. Hétérogénéité des DC 27
3.2. Caractérisation des sous populations de DC spléniques 29
3.2.1. Les cDC spléniques 29
3.2.2. Les pDC spléniques 30
3.3. Localisation et homéostasie des sous populations de DC spléniques 32
3.3.1. Localisation des sous populations de DC dans la rate 32
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Table des Matières
2
3.3.2. Homéostasie des sous populations de DC spléniques 32
3.4. Développement des sous populations de DC spléniques 33
3.4.1. Développement des DC à partir de précurseurs précoces de la moelle 33
osseuse
3.4.2. Développement des DC à partir de précurseurs intermédiaires 34
3.4.3. Etapes tardives du développement des DC dans la rate 35
3.4.4. Génération des DC spléniques in vitro 36
3.5. Fonctions biologiques des DC dans l’immunité 36
3.5.1. DC et tolérance 37
3.5.2. DC et réponse immunitaire innée 39
3.5.3. DC et réponse immunitaire adaptative 40
3.5.3.1. Capture et présentation de l’antigène par les DC 40
3.5.3.1.1. Capture de l’antigène 41
3.5.3.1.2. Les voies de présentation 41
- Les molécules du CMH 42
- Le chargement des peptides 42
- La voie de présentation du CMH de classe II 42
- La voie de présentation du CMH de classe I 43
● voie endogène 43
● voie exogène ou voie de présentation croisée 44
3.5.3.2. Activation des lymphocytes T 45
3.5.3.2.1. Activation des lymphocytes T CD4
+
45
- Polarisation Th1/Th2 45
- Polarisation Th17 48
- Génération de Treg 48
3.5.3.2.2. Activation des lymphocytes T CD8
+
49
II. Les Lymphocytes T Natural Killer 51
1. Caractérisation des cellules NKT 51
1.1. Les différentes sous populations de cellules NKT 52
1.1.1 Les cellules NKT de type I (iNKT) 52
1.1.2. Les cellules NKT de type II (vNKT) 53
1.1.3. Les cellules NKT de type III (NKT-like) 54
1.1.4. Les cellules NKT humaines 54
1.2. Distribution et homéostasie des cellules NKT 55
1.2.1 Localisation 55
1.2.2. Homéostasie 56
1.3. Ontogénie des cellules NKT 56
1.3.1. Origine thymique 56
1.3.2. Précurseurs des cellules NKT 57
1.3.3. Sélection des cellules NKT 57
1.3.4. Maturation des cellules NKT 59
2. Restriction à la molécule CD1d et ses ligands 60
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Table des Matières
3
2.1. La molécule CD1d 60
2.1.1. La famille des molécules CD1 60
2.1.2. Expression et structure de la molécule CD1d 60
2.1.3. Recyclage et chargement des lipides 61
2.1.4. Reconnaissance ligand/TCR 61
2.2. Les ligands des cellules NKT 62
2.2.1 .L’α-Galactosylcéramide : ligand expérimental non physiologique 62
2.2.2. Les ligands exogènes 64
2.2.3. Les ligands endogènes 65
2.2.3.1. L’iGb3 65
2.2.3.2. Le diganglioside GD3 66
2.2.3.3. Le sulfatide 66
2.2.3.4. Autres Ligands 67
3. Fonctions biologiques des cellules NKT 68
3.1. Propriété cytotoxique des cellules NKT 68
3.2. Production cytokinique 69
3.3. Partenaire cellulaire des cellules NKT 69
4. Mécanismes d’activation des cellules NKT 70
4.1. Activation des cellules NKT dépendante du TCR 70
4.2. Activation des cellules NKT indépendante du TCR 72
4.3. Facteurs régulant l’activation des cellules NKT 73
4.4. Suivi post-activation des cellules NKT 75
5. Cellules NKT et pathologies 75
5.1. Cellules NKT et pathologies auto-immunes 76
5.1.1. Le diabète de type I 76
5.1.2. Le lupus érythémateux disséminé 77
5.2. Cellules NKT et immunité anti-tumorale 78
5.3. Cellules NKT et pathologie inflammatoire : l’asthme 80
5.4. Cellules NKT et pathologies infectieuses 81
5.4.1. Les infections bactériennes 82
5.4.2. Les infections parasitaires 83
5.4.3. Les infections virales 84
OBJECTIFS DE L’ETUDE 87
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