LBM UE BIOP 6 Imuno
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Licence Biologie Mathématiques BIOLOGIE INTÉGRÉE DES ORGANISMES PLURICELLULAIRES Immunologie et Toxicologie Les défenses de l’organisme François Lallier IMMUNOLOGIE ET TOXICOLOGIE Toxicologie vs Immunologie Brève introduction à la Toxicologie Xénobiotiques, Biodisponobilité, Détoxication Immunité innée Défenses externes et internes, Macrophages, Réaction inflammatoire Immunité acquise Réponse Humorale et Réponse Cellulaire, Lymphocytes B, Th et Tc LBM 2 CAMPBELL CHAPITRE 43 • INTRODUCTION Détection, reconnaissance et réaction • CONCEPT 43.1 L'immunité innée assure des défenses non spécifiques contre l'infection Les défenses externes Les défenses cellulaires et chimiques internes Les mécanismes d'immunité chez les Invertébrés • CONCEPT 43.2 Dans l'immunité acquise, les lymphocytes assurent des défenses précises contre l'infection La reconnaissance des antigènes par les lymphocytes La di fférenciation des lymphocytes • CONCEPT 43.3 L'immunité humorale et l'immunité à médiation cellulaire défendent l’organisme contre divers types de menaces. Les lymphocytes T auxiliaires : une réaction à presque tous les antigènes . Les lymphocytes T cytotoxiques: une réaction aux cellules infectées et aux cellules cancéreuses Les lymphocytes B: une réaction aux pathogènes extracellulaires L'immunisation active et l'immunisation passive • CONCEPT 43.4 La capacité du système immunitaire à reconnaître le soi du non-soi limite les transfusions sanguines et les greffes de tissus . Les groupes sanguins et les transfusions sanguines Les greffes de tissus et les transplantations d'organes • CONCEPT 43.5 Les réactions immunitaires exagérées, autodirigées ou diminuées peuvent causer des maladies Les allergies Les maladies auto-immunes Les maladies de l'immunodéficience LBM 3 TOXICOLOGIE VS IMMUNOLOGIE • Toxicologie étude des substances toxiques (poisons), de leur origine (étiologie), de leurs mécanismes d’entrée et d’action dans l’organisme, des moyens de les déceler et de les combattre (élimination). • Immunologie étude du système immunitaire, responsable des réactions de défense de l'organisme face à un organisme pathogène (virus, bactérie, champignon, animal ou protiste parasites) ou à l’une de ses substances immunogènes. englobe les mécanismes de synthèse et de maturation des anticorps, d'activation du système du complément, la mobilisation et la coordination des cellules de défense • Immunité au sens large ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de reconnaître et de tolérer ce qui lui appartient en propre (le soi) et de reconnaître et de rejeter ce qui lui est étranger (le non soi) : les substances étrangères ou les agents infectieux auxquels il est exposé, mais aussi ses propres constituants altérés (comme des cellules tumorales). Régulation importante. Si défaillante: maladies autoimmunes, immunodéficience LBM 4 TOXICOLOGIE, UNE TRÈS BRÈVE INTRODUCTION • Quelques notions fondamentales... • Xénobiotique, besoin, tolérance • Biodisponibilité, voies et toxicité et mécanismes d’entrée • Détoxication • Xénobiotique • substance étrangère à l’organisme provoquant une réaction biologique de celui-ci => pas toujours toxique ! • exemples: pesticides, métaux LBM lourds, toxine bio (venin, ...) 5 Toxicité, Tolérance et Résistance Fonction indicatrice Tolérance liée à la détoxication croissante via un mécanisme de résistance, par exemple chélation du Cd dans les cellules (acclimatation/adaptation) 6 Biodisponibilité 7 Voie d’entrée • Toutes les surfaces d’échange avec le milieu extérieur sont concernées • Organismes terrestres • • • Plantes : absorption stomatale, foliaire et racinaire Animaux : absorption pulmonaire, cutanée et digestive Organismes aquatiques • • Plantes : absorption racinaire et foliaire, ou thalle Animaux : absorption branchiale, cutanée et digestive 8 Mécanisme d’entrée • Quelque soit la voie (fonction) d’entrée, pour s’introduire dans l’organisme, on en revient toujours au même problème ! • Comment traverser la membrane plasmique ? • • Be hydrophobic ! ou devenez passager clandestin 9 Mécanismes d’adaptation 1. Diminution de la vitesse de pénétration du toxique (p.ex. par des altérations structurales de la cuticule des insectes) 2. Augmentation de la vitesse de dégradation et d’inactivation du toxique (p. ex. induction de l’enzyme DDT-déhydrochlorinase transformant le DDT en DDE non insecticide) 3. Insensibilité de la cible cellulaire au toxique 10 Détoxication • Le métabolisme des xénobiotiques se décompose en 3 phases • Phase I: activation. • • Phase II: conjugaison. • • Ajout d’un groupe réactif au composé. Cytochrome P450 Transfert sur un groupe polaire d’une molécule endogène, comme le gluthation Phase III: excrétion. • Souvent en plusieurs phases pour atteindre urine, sueur, bile, ... 11 Activation Cyt P450 • CYP existe chez Archaea, Bacteria et Eukarya • • >7000 séquences disponibles ! • Principe général: Monoxygénase • RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O • Détoxication de métabolites endogènes et des xénobiotiques nécessite un donneur d’électron (p. ex. NADPH) et donc un complexe enzymatique 12 + de 2 douzaines de CYP chez l’homme ! 13 Conjugaison GSH & GST γGlu-Cys-Gly • • • GSH: Glutathion • détoxication de xénobiotiques : drogues, herbicides et insecticides • Toxine + GSH == GST ==> Toxine-G GST: Glutathion-S-transferase GST dimère multifonctionnel métabolisation de certaines molécules endogènes (prostaglandines, stéroïdes, …) 14 Excrétion MRP & ABC • • Famille des transporteurs “ATP-binding cassette” MDR (multi drug resistance) ou MXR (multi xenobiotic resistance) ou MRP (multi resistance protein ) • • P-glyco protéine = MDR1 = ABC-B1 à spectre très large MRP2 = ABC-C2 (hépatique => excrétion vers la bile) 15 Chelation - Séquestration 16 IMMUNITÉ INNÉE VS IMMUNITÉ ACQUISE • Défenses externes non spécifiques • Défenses internes génériques • Défenses internes spécifiques LBM 17 DÉFENSES EXTERNES NON SPÉCIFIQUES • Barrière tégumentaire • • Mucus + ciliature • • cuticule, peau: barrière physique «impénétrable» piégeage des particules et évacuation Sécrétions exocrines actives • substances bactéricides, détergente (lysozime), acides, métaux • sueur (dermicidine), salive, larmes, estomac • existe c/o tous les animaux/organismes LBM 18 DÉFENSES INTERNES GÉNÉRIQUES • Une fois dans le milieu intérieur: rencontre des hémocytes et de molécules toxiques • Globules blancs (leucocytes) • Neutrophiles (60-70%) défense type kamikaze • Macrophages (5%) issus des monocytes (cf + loin) • Eosinophiles (1,5%) défense type bombardement enzymatique • Dendritiques (cf + loin) • Lymphocytes (cf + loin) LBM • Cellules qui se différentient dans la moelle osseuse 19 HÉMOCYTES CHEZ LES NON VERTÉBRÉS • Insectes et crustacés • Annélides (sangsue) • ... • Spongiaires: LBM amoebocytes 20 MACROPHAGES • Monocyte, • Spécialiste LBM franchit endothélium => macrophage de la phagocytose + lysosome (enzymes) et ROS Un macrophage ingère un pathogène: a. Ingestion par phagocytose, formation d’un phagosome b. Fusion de lysosomes avec le phagosome, forme un phagolysosome; le pathogène attaqué par les enzymes c. Les déchets sont expulsés par exocytose ou assimilés (non représenté) Parts: 1. Pathogènes 2. Phagosome 3. Lysosomes 4. Déchets 5. Cytoplasme 6. Membrane 21 MACROPHAGES • Macrophage : longu durée de vie (mois) • • peuvent rester itinérants mais.... Beaucoup deviennent «résidents» • Histiocytes dans les tissus conjonctifs Cellule de Kupffer dans le foie Microgliocytes dans le tissu nerveux Ostéoclastes dans le tissu osseux Cellule adventicielle dans la moelle osseuse Macrophages alvéolaires, interstitiels dans les poumons + beaucoup dans la rate et les ganglions lymphatiques LBM 22 ORGANES IMPLIQUÉS: DITS «LYMPHOÏDES» LBM 23 LA RATE: 1ER ORGANE LYMPHOIDE SECONDAIRE • QG • filtre 100-200 ml/min de sang pulpe rouge = filtre à antigènes; sinus veineux avec hématies, leucocytes, macrophages et plasmocytes pulpe blanche = organe de réponse; manchons péri-artériels avec lymphocytes T et B LBM 24 LES GANGLIONS LYMPHATIQUES • Postes avancés • ≈1000, Ø1-15 • Cortex mm LB • Paracortex LT • Medulla: mixte LB, LT et macrophages LBM 25 MACROPHAGES • Jouent aussi un rôle dans l’immunité acquise, surtout sous la forme cellules dendritiques • présentation d’antigènes, via CMH II => activent Th CD4+ • reconnaissance des anticorps: «opsonisation» LBM Monocyte and macrophage heterogeneity Siamon Gordon & Philip R. Taylor Nature Reviews Immunology 5, 953-964 (December 2005) 26 LBM Monocyte and macrophage heterogeneity Siamon Gordon & Philip R. Taylor Nature Reviews Immunology 5, 953-964 (December 2005) 27 LBM Monocyte and macrophage heterogeneity Siamon Gordon & Philip R. Taylor Nature Reviews Immunology 5, 953-964 (December 2005) 28 RÉACTION INFLAMMATOIRE • Déclenchement lors d’un dommage tissulaire, symptomes externes: rougeur et oedème, réaction localisée Vasodilatation capillaire => sortie plasmatique • Cause interne initiale : production Histamine et Prostaglandines. • Migration de phagocytes, attirés par chemokines: neutrophiles puis monocytes/macrophages • • Système analogue c/o Arthropodes: mélanisation, médié par Phenoloxydase • Les macrophages nettoient les cellules mortes. Forte inflammation: réaction systémique (ex appendicite) • Stimule la moelle osseuse : forte augmentation des leucocytes • Déclenchement de fièvre, stimule la réaction si modérée. LBM 29 Monocyte and macrophage heterogeneity Siamon Gordon & Philip R. Taylor Nature Reviews Immunology 5, 953-964 (December 2005) LBM 30 RÉACTION HUMORALE • Un certain nombre de molécules circulantes interagissent avec les organismes étrangers • Peptides et protéines anti-microbiens • • Complément • • ensemble de 20-25 protéines circulantes (dt lectines, C3) => cascade de réactions pour lyser les cibles (perforines) ou «marquer» les antigènes. Les phagocytes ont des récepteurs ad hoc. Interférons, cytokines • • défensines, découverts chez tous les animaux (insectes, annélides, échinodermes, ...); souvent activés par fragmentation de précurseurs rôle paracrine ou endocrine, «préviennent» les cellules voisines Production par génie génétique => antiviraux, anticancéreux LBM 31 IMMUNITÉ SPÉCIFIQUE, ACQUISE • Caractéritiques: • • spécificité & diversité reconnaissance du soi/non-soi mémoire Acteurs : les lymphocytes, types B et T • Lymphocyte B: différentiation et maturation dans la moelle osseuse (Bone marrow); activation: réponse immune humorale • Lymphocyte T: différentiation dans la moelle osseuse et maturation dans le Thymus; activation: réponse immune cellulaire LBM 32 LBM 33 SPÉCIFICITÉ & DIVERSITÉ • Capacité des lymphocytes de reconnaitre un épitope d’un antigène particulier • => existence de récepteurs variables et spécifiques • Lymphocyte B: récepteurs BCR <=> «anticorps» membranaires, immunoglobuline de type D LBM 34 SPÉCIFICITÉ & DIVERSITÉ • Différentiation dans la moelle osseuse • Lymphocyte B: récepteurs BCR <=> «anticorps» membranaires, immunoglobuline de type D, reconnait Ag libres ou «présentés» • Lymphocytes T: récepteurs TCR, structure semblable mais jamais sous forme libre, ne reconnait que Ag «présentés» • (Fig 43.8) • 1 type de récepteur par cellule (spécificité) mais 100000 copies/cellule: (sensibilité) • des millions de recombinaisons possible => des millions de lymphocytes différents: diversité • (Fig 43.11) LBM 35 LBM 36 COMPLEXE MAJEUR HISTOCOMPATIBILITÉ • Le CMH est un ensemble de glycoprotéines membranaires. • Famille de gènes polymorphes : 20 gènes variables, ≈ 100 allèles/gène. • Probabilité quasi nulle pour 2 individus d’avoir la même panoplie • CMH Classe I : présent sur toutes les cellules nucléées. Gènes A, B, C. Interaction avec les lymphocytes Tc. • CMH Classe II : présent seulement sur certaines cellules. Gènes DP, DQ, DR. Interaction avec les lymphocytes Th. LBM Les molécules de classe I ou II ont la propriété de s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines intracellulaires (les protéines cytosoliques) Les molécules de classe II ont la propriété de pouvoir s'associer à des peptides provenant de la dégradation des protéines extracellulaires endocytées. 37 LBM 38 MATURATION La reconnaissance d'un agent infectieux comme étranger suppose que le système immunitaire reconnaisse certaines structures qui sont spécifiques à l’individu (le soi) et les distingue de structures qui ne lui appartiennent pas (le non-soi). • Différentiation: population de lymphocytes bons et mauvais • Maturation = Filtrer les lymphocyes qui tolère le soi • Moelle et Thymus riche en CMH de type I et 2 : test les L, apoptose si autoréaction. • Lymphocytes «gagnants» tous dirigés contre molécules étrangères = libérés dans la circulation. • Patho: maladies autoimmunes LBM 39 SÉLECTION •2 phases •+ • utiles •• non nuisibles • CoR CD4 Th • CoR CD8 Tc LBM 40 • Différentiation • Maturation • Activation LBM 41 ACTIVATION DES LYMPHOCYTES B • Reconnaissance Ag (libre ou présenté) par BCR • Multiplication en deux clones • Clone actif: Plasmocytes, producteurs d’anticorps • = Réponse immune humorale • Clone LB mémoire LBM 42 ANTICORPS = IMMUNOGLOBULINES • 5 types of heavy-chain constant regions: • IgM- In response to an initial exposure; pentamères • IgG- Triggers complement systems action, protects against bacteria and viruses. • IgA- Prevents attachment of bacteria and viruses- found in saliva, tears, perspiration, colostrums, and mucous membranes. • IgD- Functions as an antigen-receptor initiates differentiation of B cells • IgE- Stimulates cells to release histamine and other chemicals that cause allergic reactions when triggered by an antigen. LBM 43 ACTION DES ANTICORPS • Les anticorps ne détruisent pas directement les pathogènes. • Complex Ag-Ac = marqueur pour sa destruction par divers mécanismes • neutralization is the simplest mechanism. The antibody blocks viral attachment sites or coats bacterial toxins, making then ineffective. Phagocytic cells eventually destroy the complex. • In opsonization, bound antibodies enhance macrophage attachment to and phagocytosis of microbes. • Antibody mediated agglutination neutralizes and opsonizes the microbes. Crosslinking results in clumps of bacteria being held together. • precipitation similar to agglutination but involves the cross-linking of soluble antigen molecules instead of cells; these immobile precipitates are easily engulfed by phagocytosis. • complement fixation, antibodies combine with complement proteins; this combination activates the complement proteins which produce lesions in the foreign cell’s membranes that result in cell lysis. LBM 44 ACTION DES ANTICORPS LBM 45 ACTIVATION DES LYMPHOCYTES TH LBM 46 ACTIVATION DES LYMPHOCYTES TC LBM 47 EN BREF LBM 48 EFFET MÉMOIRE LBM 49 INNÉ ET ACQUIS • Rôle des Macrophages dans l’activation du système immunitaire acquis • Rôle des Leucocytes Dendritiques: les plus actifs présentateurs d’antigènes. LBM 50
