Où en est - Laboratoire Matière et Systèmes Complexes

UNIVERSITÉ OUVERTE 2016 -­‐ 2017 Où en est-­‐on de la compréhension du cerveau ? Jean-­‐Pierre Henry Laboratoire Ma1ère et Systèmes Complexes, Université Paris Diderot hAp://www.msc.univ-­‐paris-­‐diderot.fr/~henry/ L’hippocampe, Dessin de Camillo Golgi, 1873 Des sources écrites Cours 4 Comment travaille le cerveau 31 janvier 2017 Résumé du cours précédant •  Entre les neurones (synapses), la transmission de l’informa1on est chimique •  Il existe quelques dizaines de messagers (neurotransme,eurs); les plus abondants sont le glutamate (excitateur) et le GABA (inhibiteur) •  Le neurotransmeAeur est concentré dans des structures (vésicules synap7ques) •  L’arrivée de l’influx (dépolarisa7on) provoque une entrée de Ca2+, qui déclenche la libéra1on du neurotransmeAeur (exocytose) Résumé du cours précédant •  Le neurotransmeAeur agit sur des récepteurs présents sur la cellule cible •  On dis1ngue récepteurs ionotropes et métabotropes •  Les premiers sont des canaux ioniques que la liaison du neurotransmeAeur va ouvrir, modifiant la valeur du poten1el de repos •  Les seconds, après liaison du neurotransmeAeur, vont introduire des signaux (second messager) à l’intérieur de la cellule cible Résumé du cours précédant •  La signalisa7on par le second messager peut modifier la force de la synapse •  L’effet peut être pré ou post synap7que •  La quan1té de neurotransmeAeur ou de récepteur peut être modifiée (effet à moyen terme ) •  Le second messager peut aussi meAre en route le programme géné7que •  On observe alors l’appari1on de nouvelles synapses (épines dendri7ques) •  Ce dernier phénomène est impliqué dans la mémoire Plan du cours •  Aires fonc1onnelles •  Les méthodes d’étude: –  l’Imagerie par Résonance Magné1que •  Les aires et les réseaux •  Les interac1ons cerveau machine •  Quel type de machine est le cerveau? Régionalisa1on du cerveau adulte •  Dans l’introduc1on, nous avons présenté une vue d’ensemble • La par1e visible cons1tue les hémisphères cérébraux • Sur le plan anatomique, on dis1ngue: les cortex frontaux, temporaux, pariétaux et occipitaux •  Ces structures sont paires et elles recouvrent d’autres structures, plus centrales •  L’anatomiste Brodman a dis1ngué 52 aires •  Quelles sont les fonc1ons de ces aires? Le fonc7onnement du cerveau est-­‐il régionalisé? La phrénologie (1) •  Franz Gall (1758-­‐1828), médecin autrichien avait pour théorie que le renforcement d’un trait de caractère cérébral se marquait par un épaississement d’une par1e du cerveau, visible dans la forme du crâne. •  Il dis1nguait 27 traits différents: ins1nct de reproduc1on, ami1é, ruse, vanité,… •  L’Eglise lui reprochant de « meAre l’âme dans la ma1ère », il s’installa en France La phrénologie (2) •  Son succès fut plus mondain que scien1fique •  Son travail influença vraisemblablement les études criminologiques du 19ème siècle •  Seul reste: la « bosse des maths » Fonc1onnement du cerveau et neurologie Broca et l’aphasie •  Paul Broca (1824-­‐1880), enfant prodige et scien1fique produc1f a examiné un malade, Leborgne, qui ne disait qu’un mot « Tan » •  A sa mort (neurosyphilis), on observa une lésion de la par1e postérieure du lobe frontal gauche •  Broca désigna ceAe zone comme l’aire de la parole et souligna la latéralisa7on (on parle avec l’hémisphère gauche) Fonc1onnement du cerveau et neurologie •  Les travaux de Broca furent confirmés et complétés par Carl Wernicke (1848-­‐1905) •  Celui-­‐ci montra qu’une seconde zone était impliquée, les deux formes d’aphasie ayant des caractéris1ques différentes •  Pas de compréhension de la parole "ça alors, je suis en sueur, je suis terriblement nerveux, vous savez, de temps en temps, je me laisse ra7raper, je ne peux pas être ra7rapé, je ne dirai rien du gourcias, voilà un mois [...] il faut que je courre à droite à gauche, que je surveille, le narbot et tous ces trucs."7 Fonc1onnement du cerveau et neurologie La triste histoire de Phineas Gage •  En 1848, Gage, contremaître engagé dans la construc1on d’une ligne de chemin de fer dans le Vermont, est accidenté •  Une barre à mine traverse son crâne complètement, détruisant le lobe frontal gauche •  Il survécut 12 ans, avec des dégâts physiques minimes (perte d’un œil, ptose) •  En revanche, on nota des changements de comportement marqués •  Antonio Damasio aAribue au cortex orbito-­‐frontal un rôle important dans les rapports sociaux Fonc1onnement du cerveau et neurologie Un centre de la lecture? •  En 1892, le neurologue JJ Déjérine décrit le premier cas d’alexie pure. •  En une nuit, le pa1ent perd la capacité de lire sans que son acuité visuelle ne soit affectée •  Il trace difficilement les leAres, mais ne les nomme pas; la reconnaissance des chiffres n’est pas affectée •  La zone affectée est localisée (autopsie) : occipito-­‐temporale gauche La mesure intracrânienne des phénomènes électriques •  L’épilepsie est une affec1on grave qui peut être invalidante; il existe des traitements chimiques mais ceux-­‐ci sont inefficaces dans 15% des cas •  On envisage un traitement chirurgical: abla1on de l’aire lésée : on effectue une trépana1on sous anesthésie, puis on réveille le pa1ent et on implante des électrodes pour repérer la zone lésée et évaluer les conséquences de son abla1on (ceAe phase est indolore) •  CeAe approche a été développée par Wilder Penfield (1891-­‐1976), à Montréal •  Sur plus de 400 pa1ents opérés, il a obtenu des milliers de données (et 50% de succès) Fonc1onnement du cerveau et neurologie L’Homunculus de Penfield (1) •  Il effectue de mul1ples s1mula1ons qui lui permeAent d’établir des cartes des aires sensorielles et motrices •  L’aire sensorielle est dans la par1e antérieure du cortex pariétal L’Homunculus de Penfield (2) •  Elle se présente sous forme d’une carte: « somatotopique », représentant le corps (homunculus) déformé en fonc1on de la sensibilité •  Établies dans les années 1950, ces cartes sont toujours u1lisées •  La s1mula1on des aires frontales et temporales ranimait parfois des souvenirs très anciens ou donnait des sen1ments de déjà vu Des cartes semblables, moins précises, existent pour les aires motrices Les aires motrices primaires •  L’aire motrice primaire est située à l’arrière du cortex frontal, au bord de la scissure centrale •  Des s1mula1ons électriques dans ceAe aire déclenchent des contrac1ons musculaires •  Il y a une représenta7on du corps avec plus de surface sur les zones à mouvement fin •  La s7mula7on à gauche contracte un muscle à droite Fonc1onnement du cerveau et neurologie La mémoire •  Le cas de HM: un jeune homme avec une épilepsie grave •  Il est opéré en 1953 à l’âge de 27 ans; une par1e importante de l’hippocampe lui est re1rée •  Il a perdu la mémoire déclara7ve à long terme •  Il oublie tout fait après qqes minutes; ne se souvient de rien après 1953 •  Il a toujours ses souvenirs anciens; son intelligence n’est pas affectée •  Il a vécu jusqu’en 2008, à l’âge de 82 ans Les méthodes d’études fonc1onnelles Comment trouver la fonc1on d’une aire? Comment localiser une fonc1on sur le cerveau? Les différentes méthodes d’étude fonc1onnelle •  La clinique neurologique est importante, mais la localisa1on doit aAendre la dissec1on •  L’électrophysiologie à crâne ouvert n’est pra1quée que dans des cas rares •  L’électroencéphalographie ne donne pas de localisa1on anatomique des phénomènes électriques •  La magnétoencéphalographie détecte à travers le crâne les champs magné1ques créés par les courants neuronaux (sensibilité: 50 000 neurones) •  CeAe technique lourde n’est pas pra1que pour effectuer des localisa1ons L’envoi de courant à travers le crâne: La s1mula1on magné1que transcrânienne •  Il est possible d’injecter un courant pendant un temps bref à un site défini •  On u1lise une bobine à induc1on qui crée un champ magné1que qui lui-­‐même induit des courants dans les neurones •  C’est une technique expérimentale, mais aussi diagnos1que (état des motoneurones) et thérapeu1que (dépression, douleurs neuropathiques) La Tomographie par Emission de Positrons •  Dans ceAe technique, on u1lise des éléments radioac1fs qui se décomposent rapidement avec émission de positrons (électrons chargés posi1vement), facilement détectables •  Elle requiert l‘u1lisa1on d’isotopes exo7ques à temps de vie court (15O, t0,5=2min; 18F, t0,5=118min) •  Ceux-­‐ci doivent être fabriqués sur place (cyclotron) •  Avantages: pas de toxicité, permet de suivre un composé chimique •  Inconvénients: très lourde, ne permet pas la répé11on d’expériences Imagerie fonc1onnelle par PET Les dérivés de la tétrabénazine ((+)-­‐α[11C]dihydrotetrabenazine) permeAent une imagerie fonc1onnelle du cerveau par PET (à gauche) sujet normal; (au centre et à droite) pa1ents avec des Parkinson, stades II et III (Image donnée par MR Kilbourn, Michigan University) L’Imagerie par Résonance Magné1que (IRM) •  La Résonance Magné7que Nucléaire (RMN) est une propriété des noyaux de certains atomes •  Elle apparaît quand ces atomes sont soumis à un champ magné7que intense •  Les chimistes u1lisent la spectrométrie RMN pour déterminer des structures de molécules Paul Lauterbur et Peter Mansfield (Prix Nobel 2003) ont adapté ceAe technique à l’imagerie L’Imagerie par Résonance Magné1que (IRM) •  En médecine, on l’applique à l’imagerie du proton des molécules d’eau •  La technique permet de « voir » les 1ssus mous; elle est bien adaptée à l’imagerie du cerveau Un exemple d’imagerie par IRM Comment l’IRM est devenue fonc1onnelle •  Le fonc1onnement du cerveau est très couteux sur le plan énergé7que: 1g de cerveau consomme 20 fois plus d’énergie qu’un gramme de muscle! •  CeAe dépense correspond au fonc1onnement des différentes pompes: ioniques, neurotransmeAeurs,…
Elle est couverte par une augmenta7on locale de l’apport sanguin •  Des observa1ons anciennes avaient remarqué ceAe varia1on de la circula1on: •  Au 19ème siècle, Angelo Musso nota que des pa1ents trépanés avaient une augmenta1on des pulsa1ons sanguines quand ils effectuaient des calculs Comment l’IRM est devenue fonc1onnelle •  La technique PET permet de voir les changements associés avec la vision, qui ac1ve une aire occipitale •  L’ac1va1on de ceAe aire produit une augmenta1on de la disponibilité en oxygène et de l’u1lisa1on du glucose •  Ces deux phénomènes s’expliquent par un changement du débit sanguin au niveau de l’aire ac1ve (ME Raichle (2009) Trend Neurosc, 32, 118) Comment l’IRM est devenue fonc1onnelle •  Des IRM faites en oxygène pur perdent leur contraste •  Le fer de l’hémoglobine desoxygénée (globules bleus) interfère avec le signal RMN •  On voit la circula1on contrastée en noir (en haut) •  Dans O2 pur, l’hémoglobine est oxygénée, la circula7on n’est plus visible •  L’augmenta1on de circula1on pendant l’ac1va1on neuronale donne le même effet (paradoxe) Technique: BOLD: Blood Oxygen-­‐
Level Dependent Dans ceAe technique, l’hémoglobine est agent de contraste L’imagerie fonc1onnelle du cerveau •  Dans l’imagerie fonc1onnelle, on fait deux images du cerveau: au repos et effectuant une tâche •  Les résultats sont présentés sous forme de la différence entre les deux images, avec l’intensité de la différence en fausses couleurs (ME Raichle (2009) Trend Neurosc, 32, 118) L’Imagerie par Résonance Magné1que fonc1onnelle (IRMf) •  CeAe technique permet de joindre la psychologie cogni7ve et les neurosciences •  La résolu1on est de 60.000 volumes de 3x3x3 mm/s (mais ce volume con1ent des millions de neurones) •  Avec des traitements mathéma1ques, on fait une image du cerveau en 0,5-­‐2s •  « C ’est vouloir connaître les fleurs d’un jardin en observant les zones arrosées » L Cohen Les Aires et les Réseaux Ce que montre l’IRM fonc1onnelle Apres le cortex visuel, les aires spécialisées •  La présenta1on d’images à un sujet déclenche l’ac1va1on d’aires spécialisées, visibles en Imagerie de Résonance Magné1que fonc1onnelle •  Ces aires sont situées dans le cortex temporal ventral, avec une légère préférence à droite •  On dis1ngue des aires de reconnaissance des visages, des environnements de scène, des objets et des mots écrits L’alexie ou l’impossibilité de lire •  L’IRM structurale confirme que des pa1ents aAeints d’alexie pure ont une lésion occipito-­‐temporale gauche (à gauche) • Des pa1ents épilep1ques s1mulés directement dans ceAe aire montrent une alexie temporaire (à droite) • L’aire correspondante a été nommée « visual word form area », aire de la forme visuelle des mots (Dehaene et Cohen (2011) Trends Cogn Sc, 15, 254) L’aire de reconnaissance des mots •  A l’avant de l’aire visuelle primaire (occipitale), se trouvent des aires où sont « exploitées » les données de l’aire primaire •  Ces aires se recouvrent par1ellement •  La posi1on de l’aire de reconnaissance des mots est bien définie et son emplacement indépendant des systèmes d’écriture: chinois, japonais, hébreux (Dehaene(2013) Cerebrum) Les progrès de l’IRMf •  Des méthodes mathéma1ques permeAent de comparer et trier l’ensemble des voxels (pixels en 3D) d’une expérience d’IRMf •  On montre pendant 2h des films à des sujets dans l’IRM •  Les films sont analysés pour leur contenu séman1que, objets et ac1ons ( 1700 catégories) •  On compare les contenus séman1ques aux réponses IRMf (Huth et al (2012) Neuron, 76, 1210) Les progrès de l’IRMf •  Prédic1ons de l’ac1vité d’UN voxel (2,2x2,2x4,1 mm) pris: à gauche dans l’aire parahippocampale gauche, à droite, dans le précunéus droit •  Les cercles rouges: probabilité d’observa1on augmentée, cercles bleus, probabilité diminuée •  A gauche: préférence pour les structures et construc1ons, à droite: personnes, communica1ons, carnivores Les progrès de l’IRMf •  L’ensemble des résultats des différents voxels a été reporté sur une carte de la surface du cortex •  En bas, liens séman1ques entre les 1700 catégories examinées •  Les couleurs correspondent à celles portées sur la carte du cerveau •  CeAe carte est la même chez les 5 sujets examinés •  Elle montre une con7nuité des aires capable d’expliquer comment le cerveau reconnaît des catégories aussi différentes L’IRM de diffusion (dIRM) •  L’IRM « voit » les molécules d’eau; celles-­‐ci diffusent rapidement •  Leur vitesse de diffusion n’est pas la même dans toutes les direc1ons •  La vitesse est plus grande le long des gaines de myéline de la ma7ère blanche •  On mesure la diffusion dans toutes les direc1ons et la ligne correspondant à la vitesse maximale correspond au tracé des fibres blanches •  On effectue une cartographie de ces « autoroutes » Anatomie des fibres myélinisées: Diffusion Tensor Imaging •  Le marquage ne correspond pas à des axones, mais des paquets (fibres) •  Le cerveau est composé d’unités de calcul locales (cortex) reliées entre elles par des fibres blanche à haute conduc1on Le résultat: connectogramme •  L’ensemble des données obtenues ont présentées sous forme d’un graphe •  Le cercle externe correspond aux hémisphères, aux lobes et aux aires •  Les cercles internes sont colorés pour indiquer: le volume de ma1ère grise, sa surface, son épaisseur, sa courbure et la densité des connec1ons •  Les lignes indiquent les connec1ons obtenues par IRM de diffusion (Poldrack et Farah (2015) Nature, 526, 371) La connec1vité fonc1onnelle: L’Imagerie de l’état de repos •  Les mesures d’ac1vité IRMf sont des mesures de différence •  On soustrait un état de repos (pas de tache pour le sujet) •  On observe que lors des taches, certaines aires voient leur ac1vité décroitre (en bleu/vert) •  A l’état de repos, ces aires s’ac1vent de manière coordonnée (Jaune/rouge) •  Ces aires sont les mêmes qui se désac1vent (par1e c) (ME Raichle (2010) Trends Cogn Sci, 14, 180) L’Imagerie du cerveau « au repos » •  Le couplage dans l’ac1va1on des différentes aires ac1ves au repos conduit à proposer l’existence d’un réseau •  Ce réseau est appelé Réseau du Mode par Défaut (DMN en anglais) •  Mobilisé en absence de tache, il correspond à la rêverie (Mind Wandering); il serait aussi impliqué dans la théorie de l’esprit (capacité à inférer à autrui des états mentaux) (R Buckner 2012) NeuroImage, 62, 1137) Le cerveau est organisé en réseaux •  La démonstra1on du couplage entre différentes aires conduit à la proposi1on de réseaux, impliqués dans des fonc1ons différentes •  Réseaux visuel, sensoriel-­‐moteur, réseau de l’audi1on, de l’aAen1on •  Le réseau de « salience » (Saillance) permet de trier les informa1ons importantes pour la prise de décision •  Le contrôle exécu1f permet la réalisa1on des appren1ssages L’organisa1on du cerveau •  L’IRM fonc1onnelle est le principal ou1l permeAant de « voir » le fonc1onnement du cerveau et le développement de cet ou1l con1nue (Mul1-­‐Voxel PaAern Analysis, Real-­‐Time func1onal MRI) •  Ces approches montrent l’existence d’Aires Fonc7onnelles (Aire de Broca, de Wernicke) •  L’existence de couplages entre les aires suggère la présence de réseaux dynamiques (ex: Réseau du Mode par défaut) •  L’IRM de Diffusion révèle les connec1ons entre les différentes aires Les interac1ons cerveau machine La connaissance des aires fonc1onnelles facilite les interac1ons Télépathie ? •  Un rat (encoder) doit choisir un levier (gauche/droite) à l’allumage de la diode. Il gagne une récompense. •  L’ac7vité des neurones de l’aire motrice est enregistrée (M1) et comparée à un témoin: par ex. ac1on sur levier droit •  La différence sert à coder un s1mulateur implanté dans M1 du rat décodeur, qui n’a aucune autre indica1on (Pais-­‐Vieira et al,2013) Peut-­‐on induire un comportement? (Koralek et al (2012) Nature 483, 331) •  Des électrodes sont implantées dans deux sites de l’aire motrice du cerveau d’un rat; selon que le rat ac1ve une aire ou une autre, deux sortes de sons sont produits •  Les sons aigus sont récompensés par de la boisson et les graves par de la nourriture •  Ils apprennent à produire les sons avec inten7on: s’ils reçoivent de la nourriture avant le test, ils demandent de la boisson •  La plas7cité neuronale a permis l’appren7ssage d’un comportement abstrait: les neurones n’ont pas été u7lisés pour leur fonc7on Peut-­‐on extraire des commandes du cerveau à l’aide de l’IRMf ? Jeu Vidéo •  On u1lise les images issues de l’IRMf pour déplacer un curseur dans un labyrinthe •  Quatre ac1ons cogni1ves qui donnent quatre images différentes sont associées à quatre direc1ons de déplacement (Yoo et al (2004) NeuroReport, 15, 1591) Etats végéta1fs et conscience (1) •  Dans l’état végéta7f, le pa1ent a des alternances de veille/
sommeil •  Il ne réagit pas à des s1muli externes, il ne communique pas •  Mais, l’IRMf permet la communica1on chez certains pa1ents •  Si on propose à un sujet soit d’imaginer qu’il joue au tennis soit qu’il se déplace dans son appartement, des aires différentes sont ac1vées (Owen et Coleman (2008) Nature Rev Neurosc, 9, 235) Etats végéta1fs et conscience (2) •  Chez certains pa1ents, peu nombreux (ligne 1), ceAe capacité est maintenue •  L’expérimentateur au pied du lit, propose au malade des situa1ons et l’IRMf est similaire à celle de témoins •  On peut alors « converser » en aAribuant à une situa1on la valeur d’un OUI, et à l’autre un NON Communica7on Scans. Mon7 MM et al. N Engl J Med 2010;362:579-­‐589. Peut-­‐on extraire des commandes du cerveau à l’aide de l’IRMf ? Contrôle de la douleur •  Une aire est impliquée dans le contrôle de la douleur •  Au cours de séances d’entrainement, les sujets cherchent à contrôler le signal correspondant •  Dans la machine, Ils voient le niveau d’ac1va1on de l’aire (B) et des vidéos (C) illustrant la sensa1on de douleur Peut-­‐on extraire des commandes du cerveau à l’aide de l’IRMf ? Contrôle de la douleur Cortex cingulaire antérieur •  Un sujet dans l’aimant voit l’état d’ac1va1on d’un centre de la douleur de son cerveau; il s’entraine à l’ac1ver et le désac1ver •  Quand il reçoit une s1mula1on douloureuse pendant l’ac1va1on la sensa1on douloureuse est majorée (RC deCharms (2008) Nature Rev Neuro,9, 720) Peut-­‐on modifier l’aAen1on à l’aide de l’IRM en temps réel? •  Des sujets voient des scènes de vidéo où sont superposés des visages et des environnements; ils doivent se concentrer sur ces derniers et signaler comme intrus (10%) des scènes en extérieur •  La machine suit les réponses et ajuste la difficulté du test: si l’a,en7on baisse, les environnements deviennent plus difficiles à voir (De Be7ancourt et al (2015) Nature Neurosc, 18,, 470) Peut-­‐on modifier l’aAen1on à l’aide de l’IRM en temps réel? Peut-­‐on modifier l’aAen1on à l’aide de l’IRM en temps réel? •  Les performances des sujets sont mesurées avant et après les séances et comparées à celles d’un groupe témoin qui n’a pas reçu de « neuro feedback » •  Le protocole suivi a un effet posi1f Quelques considéra1ons sur l’analogie ordinateur cerveau Quelle machine u1lisons-­‐nous? Des points communs •  Le cerveau, comme l’ordinateur est une machine électrique •  L’informa1on de l’ordinateur est une succession de 0 et 1 et dans le cerveau, de poten7els d’ac7on stéréotypés •  L’Intelligence Ar1ficielle u1lise des Réseaux de Neurones, avec des règles de somma1on analogues à la connec7vité neuronale •  Les deux types de réseaux peuvent apprendre en modifiant la « force des synapses » Des différences •  L’ordinateur u1lise des microprocesseurs effectuant des milliards d’opéra1ons par seconde (GigaHz) •  Le poten1el d’ac1on a une phase réfractaire qui limite le nombre d’opéra1ons à 0,2 kHz (200/s) •  Le cerveau va fonc1onner de manière massivement parallèle •  La reconnaissance d’un visage par le cerveau requiert de l’ordre de 170 mS, ce qui signifie quelques dizaines d’ opéra1ons, mais elle met en jeu de 30 à 300 millions de neurones Qu’avons nous appris? •  Historiquement, la neurologie a montré l’existence d’aires spécialisées dans le cerveau •  Différentes techniques permeAent d’étudier ces aires: l’électrophysiologie, l’électroencéphalographie, la s1mula1on magné1que transcrânienne, la tomographie par émission de positrons •  La technique de choix est l’Imagerie par Résonance Magné7que fonc7onnelle, qui détecte les varia1ons locales de flux sanguin associées avec l’ac1va1on d’une aire Qu’avons nous appris? •  L’IRM fonc1onnelle est en développement constant: technique d’analyse globale du volume du cerveau, analyse en temps réel •  La découverte de l’ac1vité du cerveau au repos a introduit l’étude du réseau du mode par défaut •  Les progrès dans la connaissance des aires et dans le développement des méthodes d’étude ouvrent de nouvelles voies dans l’étude des interfaces cerveau machine •  Le cerveau fonc1onne sur une logique très différente de celle u1lisée par les ordinateurs Cours 5 Le cerveau et ses dysfonc7onnements 21 Février 2017