PROCÈS-VERBAL de la réunion du Comité de pharmacologie

Le mardi 22 mars 2011
Bulletin no 5 / 2010-2011
DES NOUVELLES DU COMITÉ DE
PHARMACOLOGIE…
La cinquième réunion du Comité de pharmacologie de l’année 2010-2011 a eu lieu le 22 mars
2011.
RÉSUMÉ EN QUELQUES LIGNES :
. Dronédarone : Cas d’hépatotoxicité
. Évaluation du Danaparoïde (retour sur le marché) : conservons argatroban en
première ligne de traitement
. Zopiclone (imovaneMD)
E
ffets secondaires dronédarone (MultaqMD)
D
Une mise en garde de Santé Canada a été émise concernant un risque d’hépatotoxicité
associée à l’utilisation de la dronédarone. Le comité est d’avis qu’un rappel au clinicien
d’inclure un bilan hépatique au suivi serait approprié et que les patients sous
dronédarone doivent être avisés de cet effet secondaire.
anaparoïde
L
Après une absence prolongée du marché (plus de 2 ans), le danaparoïde est de
nouveau commercialisé. Considérant la possibilité d’une allergie croisée (faible
possibilité), sa longue demi-vie et le besoin de monitoring par un dosage de l’anti-Xa, le
comité recommande que le danaparoide ne soit pas le traitement de première ligne.
L’argatroban restera le premier choix. Toutefois, dans cas d’insuffisance hépatique où
l’élimination de l’argatroban serait diminuée, le danaparoïde serait particulièrement
intéressant. Le danaparoïde est donc de nouveau disponible mais en traitement de
deuxième ligne. (Cf. annexe qui contient les recommandations de prise en charge de la
thrombocytopénie à l’héparine.)
es benzodiazépines et autres anxiolytiques
Le dossier des benzodiazépines et des anxiolytiques est révisé. La zopiclone qui est un
anxiolytique non-benzodiazépinique a été évaluée.

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La zopiclone est un hypnotique à courte durée d’action, dérivée de la cyclopyrrolone,
non reliée par sa structure aux benzodizépines. C’est un modulateur des récepteurs
GABAA (gamma-aminobutiric acid), Ces effets sont liés à une activité agoniste
spécifique sur les récepteurs proches du complexe central GABAA. Elle se lie à des
récepteurs qui produiraient une conformation différente du complexe récepteur GABAA
de celle produite par les benzodiazépines classiques.
La sélectivité fonctionnelle pour un des sous-types du récepteur α du récepteur GABAA.
détermine l’activité de la molécule. L’activité sédative reliée à l’activation du récepteur
GABAA est modulée par le sous-type α-1. L’activité hypnotique est associée au sous-
type α-2. Les sous-types α-2 et α-3 seraient impliqués dans la régulation de l’humeur.
Le sous-type α-5 aurait un rôle potentiel sur la mémoire et l’apprentissage. La zopiclone
a une sélectivité préférentielle pour le récepteur α-1 et à moindre degré le α-2.
Sur le plan pharmacologique, la zopiclone présente des propriétés hypnotiques et
sédatives. Elle a aussi démontré des propriétés anxiolytiques, anti-convulsivantes et
myorelaxantes chez des modèles animaux. La zopiclone est un mélange racémique de
2 isomères. La forme eszopiclone est commercialisée aux États-Unis. Cette
formulation n’est pas disponible au Canada.
EFFICACITÉ
INSOMNIE
La zopiclone est approuvée au Canada pour l’insomnie transitoire caractérisée par la
difficulté à s’endormir ou la tendance à se réveiller souvent pendant la nuit ou tôt le
matin. Les études comparatives du zopiclone aux benzodiazépines (flurazépam,
nitrazépam, témazépam, triazolam et midazolam) ont démontré une efficacité
comparable ou supérieure sur le temps de latence, durée du sommeil, nombre de réveil,
qualité du sommeil et sommeil REM pour une utilisation à court-terme (jusqu’à 4
semaines). Quelques études sur la zopiclone utilisée pour la sédation pré-opératoire (la
veille de la chirurgie) ont démontré des résultats variables lorsqu'elle est comparée au
flurazepam. La zopiclone aurait aussi démontré une amélioration de l’anxiété, la
dépression et des fonctions cognitives chez les insomniaques.
DÉMENCE
La zopiclone est associée à l’amélioration de l’insomnie, de l’errance nocturne, l’anxiété
et l’agitation survenant dans un contexte de démence. Une amélioration de la
psychose, de la dépression et de l’apathie en schizophrénie a aussi été rapportée.
MALADIE NEURODÉGÉNÉRATIVE
Des études de science fondamentale ont démontré des propriétés neuro-protectrices en
protégeant contre des protéines pathogéniques, la périoxidation des lipides par des
radicaux libres et l’apoptose neuronale. La zopiclone est considérée la première ligne
de traitement pour les troubles du sommeil dans l’Alzheimer et le Parkinson.
INNOCUITÉ

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La zopiclone est généralement bien tolérée tant chez les personnes âgées que les
patients plus jeunes. Les effets secondaires les plus fréquents sont les suivants :
perturbation du goût (3,6%), sécheresse de la bouche (1,6%), réveil matinal difficile
(1,3%), somnolence (0,5%), nausées (0,5%) et cauchemars (0,5%).
PERFORMANCE PSYCHOMOTRICE
Les hypnotiques qui agissent sur le GABA affectent généralement la formation de la
mémoire et de la performance psychomotrice, avec un effet accru observé lorsque les
mesures sont effectuées près des concentrations plasmatiques maximales.
Globalement, les études avec la zopiclone administrée au coucher la veille des
évaluations ont démontré peu de somnolence résiduelle au réveil. Des études ont
également démontré peu d’effets résiduels 4 à 6 heures post-dose. Cette
caractéristique est probablement attribuable à sa courte durée d’action. Ceci est
comparable aux benzodiazépines à durée d’action courte et intermédiaire et supérieure
aux benzodiazépines à longue action. Cependant, une étude mesurant les fonctions
psychomotrices mesurant la conduite automobile a démontré une diminution des
capacités fonctionnelles 10 heures post-dose avec la zopiclone. L’effet résiduel serait
relié à la dose.
EFFET SUR LA MÉMOIRE
Généralement, il n’y a pas de déficits cognitifs rapportés. Une étude avec 74 patients
âgés insomniaques a démontré une amélioration de la mémoire à court-terme et de la
concentration avec la zopiclone.
L’impact sur la mémoire semble être dépendant de la dose, de l’intervalle entre la dose
et de l'évaluation des fonctions cognitives. En effet, des études ont démontré des
troubles de la mémoire reliés à une administration diurne. Ces troubles étaient surtout
marqués à l’atteinte de la concentration plasmatique maximale du médicament.
TOLÉRANCE
L’arrêt soudain des benzodiazépines classiques peut produire de l’insomnie rebond. De
plus, l’efficacité du traitement diminue avec un traitement continu de 4 à 6 semaines.
Les études à long terme avec la zopiclone démontrent un effet thérapeutique soutenu et
un phénomène de tolérance généralement absent.
ABUS
Des cas de dépendance aux benzodiazépines et aux hypnotiques non benzodiazépine
sont bien documentés dans la littérature scientifique surtout chez ceux ayant des
antécédents de maladie psychiatrique ou une histoire d’abus de drogues. Cependant,
les études cliniques ont démontré peu de symptôme de retrait à l’arrêt. De plus, le
nombre de cas rapporté d’abus avec la zopiclone demeure très faible comparativement
à son utilisation étendue et demeure également beaucoup plus faible comparativement
aux benzodiazépines dans le traitement de l’insomnie.
DÉPRESSION RESPIRATOIRE

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Contrairement aux benzodiazépines classiques, le zopiclone 7,5mg ne produit pas de
dépression respiratoire chez les sujets sains et peu de changement au niveau de la
ventilation pour les sujets avec MPOC.
Une étude évaluant la zopiclone vs placebo chez des patients atteints d’apnée du
sommeil (SAS) a démontré une amélioration au niveau du sommeil, du réveil et de la
vigilance diurne sans changement au niveau des paramètres respiratoires et de
ventilation. Ceci est attribuable à l’activité myorelaxante neutre du zopiclone
contrairement à l’activité 10 à 40 fois plus puissante des benzodiazépines classiques.
COMPORTEMENTS SOMNANBULIQUES COMPLEXES
En 2009, Santé Canada a fait une mise à jour de l’étiquetage du zopiclone ainsi que les
benzodiaézpines suivantes: flurazépam, nitrazépam, témazepam et triazolam afin de
mentionner le risque de comportements somnambuliques complexes. Des cas ont été
rapportés de personnes qui parlaient, marchaient, cuisinaient, mangeaient, ou
conduisaient tout en n’étant pas complètement réveillés. Bien qu’alarmant, ceci
demeure un phénomène très rare.
PLACE DANS LA THÉRAPIE
• Patients souffrants ne pouvant tolérer les benzodiazépines (ex. somnolence
diurne) ou chez qui une benzodiazépine n’est pas recommandée (ex. troubles
cognitifs)
• Patients souffrant de troubles respiratoires diurne ou nocturne (apnée du
sommeil)
• Sevrage des benzodiazépines
On se doit de noter toutefois que le zopiclone n’est pas couvert par la Régie de
l’assurance maladie du Québec.

ANNEXE
Guide de traitement des patients présentant une histoire de thrombocytopénie documentée ou suspectée à l’héparine (HIT)
Indications selon le Comité de
pharmacologie ICM Médicaments Commentaires
1er choix
HIT chez pts avec fonction
hépatique normale
Argatroban
(Argatrobanmd)
L’argatroban est un inhibiteur direct de la thrombine. Ce médicament est
recommandé chez tous les patients présentant une allergie suspectée ou
documentée à l’héparine nécessitant un traitement anticoagulant. En raison de son
élimination hépatique, il est recommandé pour les patients insuffisants rénaux
(incluant ceux sous dialyse ou hémofiltration) mais non recommandé chez les
insuffisants hépatiques. (Voir protocole pour les doses et le suivi)
HIT chez patients avec
insuffisance hépatique connue
ou suspectée
Danaparoïde
(Orgaranmd)
La danaparoïde est un héparinoïde agissant principalement en inhibant le facteur
Xa. Sa longue demi-vie et l’absence d’antidote rendent les saignements plus
difficiles à gérer. De plus, il existe un risque d’allergie croisée d’environ 10% avec
l’héparine.
PTCA Bivalirudine
(Angiomaxmd) La bivalirudine est un inhibiteur direct de la thrombine. Ce médicament est
recommandé pour les patients pour lesquels une procédure de revascularisation
percutanée (PTCA) est planifiée et ayant une histoire ou une suspicion d’allergie à
l’héparine. Elle peut être utilisée chez les patients avec PTCA présentant des
risques de saignements (ex : insuffisance rénale,…)
Prophylaxie TVP ou
patient ambulatoire Fondaparinux
(Arixtramd) Le fondaparinux est un polysaccharide. Il est administré par la voie sous-cutanée
une fois par jour.
1. Il peut être utilisé pour la thromboprophylaxie chez les patients ayant une
histoire d’allergie à l’héparine.
La posologie recommandée est : TVP : Fondaparinux 2,5 mg sc die.
2. Le fondaparinux peut aussi être utilisé chez les patients connus allergiques à
l’héparine comme traitement pour le chevauchement d’un traitement
d’anticoagulant oral (ex : warfarine) dans l’attente d’un RNI thérapeutique ou
dans les situations péri-procédurales lors de la cessation ou la ré-introduction de
la warfarine. La posologie recommandée est :
INR non thérapeutique :
• Patient < 50 Kg : Fondaparinux 5 mg s.c die
• Patient 50 à 100 Kg : Fondaparinux 7,5 mg s.c die
• Patient > 100 Kg : Fondaparinux 10 mg s.c die
3. Finalement le fondaparinux peut être utilisé chez les patients dont le
diagnostic de thrombocytopénie à l’héparine est peu probable mais possible à
une dose prophylactique ou thérapeutique selon l’indication.
Alternative non disponible à
l’ICM Lépirudine
(Refludanmd) La lépirudine est un inhibiteur direct de la thrombine. Étant éliminé de façon
importante par le rein, il est donc nécessaire de modifier les doses selon la fonction
rénale du patient. De plus, à cause du risque de développer des anticorps anti-
hirudine, une seule administration à vie est possible.