26/09/2013 AGARD Geoffray L2 Tissu sanguin et système
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TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes 26/09/2013 AGARD Geoffray L2 Tissu sanguin et système immunitaire - Bases générales BONGRAND Pierre 12 pages Différenciation et Fonctions Immunitaires des Cellules Myéloïdes Plan A. Introduction B. Définition, Description et Cinétique I. Définition et Caractérisation II. Distribution Tissulaire et Maturation III.Activation des Phagocytes Mononucléés C. Les Fonctions des Cellules Myéloïdes I. Migration (interaction avec l'endothélium, chimiotactisme) II. Phagocytose III. Présentation de l'Antigène IV.Libération des Facteurs Biologiquement Actifs V. Cytotoxicité VI. Phagocytose Mononucléée et Athérosclérose VII. Fonctions Ostéoclastiques 1/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes A. Introduction Le système immunitaire est très important : il a un rôle déterminant dans de très nombreuses situations pathologiques comme par exemple les infections, les maladies cardiovasculaires, les allergiques, les maladies auto-immunes, les réactions vis-à-vis des greffons, des biomatériaux, les cancers … 2 mécanismes fondamentaux • Immunité Innée : Apparue au début de l'évolution. Codé génétiquement, c'est un système de défense général, efficace mais insuffisant. • Immunité Spécifique : Reconnaissance spécifique des agents étrangers. Les cellules myéloïdes sont impliquées dans ces 2 mécanismes. Le système inné s'active en premier et va stimuler le système spécifique qui va améliorer la réponse. 2 systèmes de reconnaissance des antigènes • Anticorps fabriqués par les lymphocytes B • Lymphocytes T : Met plus de temps à agir et est moins bien connu. B. Définition : Description et Cinétique I. Définition et Caractérisation a. Généralités - Histoire Le terme de macrophage a été utilisé par Metchnikoff dès le siècle dernier. En 1924, Ashoff définissait le système réticuloendothélial comme une famille de cellules réparties dans l'organisme et susceptibles de capter des particules colloïdales qui y étaient introduites. Cette classification a été critiquée dans la mesure ou ce système comprenait des populations cellulaires d'origines et de fonctions très différentes (macrophages, mais aussi fibroblastes, cellules endothéliales ...). C'est pourquoi, en 1969, il a été proposé d'individualiser le système des phagocytes mononucléés, appartenant à la lignée myéloide, issu de la moelle osseuse. Dans les années 70, Van Furth propose une autre classification en s'intéressant aux cellules responsables de la phagocytose appelées aussi phagocytes professionnel mononucléés. Les critères de définition des phagocytes mononucléés sont essentiellement : • • • • • Leur capacité de phagocytose de particules couvertes d'anticorps, particules de latex... Leur capacité d'adhérer aux récipients de culture et, après un délai variable suivant leur état d'activation, de s'étaler. Cette propriété a conduit à utiliser assez souvent le terme de Cellules adhérentes pour désigner cette population cellulaire. Une morphologie permettant de les distinguer sans ambiguïté des granulocytes (dont la forme du noyau a conduit à la dénomination erronée de polynucléaire). L'expression d'estérases non spécifiques donnant un marquage cytoplasmique diffus, inhibable par les ions fluorures. L'expression de certains marqueurs antigéniques. Les meilleurs sont sans doute CD14 (un récepteur des lipopolysaccharides couplés à la LPS-BP) et CD68 (molécule acide et fortement glycosylée dont l'équivalent murin est la macrosialine). On cite aussi CD13 (aminopeptidase N) et CD33 (membre de la superfamille des immunoglobulines fixant l'acide sialique, sans doute bloquée par des interactions en cis dans la cellule non activée). 2/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes On peut distinguer trois populations • Phagocytes Mononucléés : Vie longue, nombreuses fonctions notamment pour initier la réponse spécifique, noyau polylobé, descendants des monocytes. 2 types de fonctions : Effecteurs, à peu près comme les granulocytes. Fonctions métaboliques et dans le développement immunitaire. • Granulocyte : Surtout effecteurs, cellules les plus abondantes. Durée de vie courte. Ils détruisent des antigènes infectieux via phagocytose.Il y a plusieurs familles en fonctions des granulations et de leur coloration. • Cellules Dendritiques : Initiation de la réponse spécifique. Avalent l'antigène infectieux pour le présenter aux lymphocytes T afin qu'ils développent la réaction immunitaire. Expression constitutive du CMH II (inductible par activation chez les macrophages). Nécessite une dégradation incomplète des agents étrangers. Forme spécialisée de Cellule Présentatrice d'Antigène (= CPA). Proviennent en partie ou en totalité de précurseurs myéloides, qui peuvent se différencier dans cette voie en présence de GMCSF et d'IL-4 ou de TNFα. Parmi les marqueurs utiles, on peut citer CD1 (structure analogue à celle des molécules d'histocompatibilité de classe I, aussi exprimée par les thymocytes corticaux), et CD83. Cinétique : les cellules naissent dans la moelle osseuse puis passent dans le sang. Les granulocytes survivent quelques jours dans le sang puis passent dans les tissus (1 semaine). Les phagocytes mononucléé passe un ou deux jours dans le sang sous forme de monocytes puis une fois dans les tissus ils vivent plusieurs moi. Une fois leur phagocytose entamée, les phagocytes deviennent des cellules migratrices et se déplacent vers les ganglions pour présenter les antigènes aux lymphocytes T. La définition des populations cellulaires a des limites à cause de la Plasticité. Les populations cellulaires ne sont pas bien définies car on peut transformer une cellule en une autre (adipocytes → macrophage). La différenciation est donc moins absolue que ce qu'on pensait et on parlera plutôt "d'Etat d'Activation". Comment définir / reconnaitre une population cellulaire ? : La méthode classique consiste à colorer une population cellulaire (au MGG) et étudier ensuite la morphologie, ou encore la cytochimie (coloration des enzymes). Les immunologistes ont une approche différente et donc ils utilisent : • Les Fonctions (+++) : phagocytose, adhésion, présentation … • Marqueurs Antigéniques : Par cytométrie de flux. Utilisation d'anticorps Monoclonaux qui reconnaissent une molécule particulière ou un cycle particulier. Fabrication d'anticorps monoclonaux contre les cellules du système immunitaire pour marquer les molécules de membrane. En comparant les anticorps, on s'est aperçu qu'il y avait des familles d'anticorps qui réagissaient avec les mêmes choses, on les a donc définis par leur "Classe de Différenciation" (CD) ≈ 300. C'est une classification des antigènes de membrane des leucocytes. • Transcriptome : Statistique multivariée, clustering. Méthodes permettant d'étudier toutes les protéines synthétisées par les cellules par étude des RNA par micro puces d'ADN. En routine on étudie les antigènes exprimés par les leucocytes grâce à la Cytométrie de Flux : • • • On prend les cellules que l'on fait passer dans un jet d'eau très fin (quelques centaines de µm). Les cellules passent ensuite une par une devant un laser et diffusent sa lumière ce qui indique la taille et la forme du leucocyte. On peut marquer la cellule avec des anticorps fluorescents ce qui entraine une absorption et une 3/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes • émission photonique à une longueur d'onde plus élevée. Puis par des filtres dichroïques, on dissocie la lumière et on calcul l'intensité de la lumière en fonction de la longueur d'onde. Cette méthode permet d'analyser environ 10 000 cellules par minute Cytométrie de Flux : Quelques marqueurs des phagocytes : • CD14 (récepteur LPS) → Spécifique des cellules Myéloïdes qui reconnaissent les lipopolysaccharides bactériens. • CD11 / CD18 (LFA-1, MAC-1/CR3, CD150/95 CR4) → Intégrines spécifiques des Leucocytes • CD16, CD32, CD64 (monocytes) → Récepteurs aux immunoglobulines spécifiques des cellules phagocytaires. Remarque : MAC = Macrophage L'Analyse en Composants Principaux (PCA) : Une manière abstraite de traiter des données multidimensionnelles. L'étude de 5 000 cellules revient à considérer un espace à 5 000 dimensions. Ces cellules sont représentées par des groupes de points appelés "Clusters". Le traitement de données est très complexe. II. Distribution Tissulaire et Maturation • Le Granulocyte : Effecteur a vie courte • Le Monoblaste : Dans la moelle osseuse, se différencie en promonocyte puis en monocyte. Exprime des récepteurs pour les immunoglobulines G et peut phagocyter des hématies couvertes d'anticorps. • Le Monocyte : Passe dans le sang (où il existe une fraction de cellules libres et une fraction dite "marginée", liée aux parois vasculaires) puis, avec une demi-vie estimée à 70 heures chez l'homme, dans les tissus périphériques. Cette cellule se différencie ensuite en fonction des stimulations de l'environnement, donnant naissance aux cellules de Kupffer (foie), aux macrophages alvéolaires, pleuraux, péritonéaux, péricardiques, spléniques, ganglionnaires, aux histiocytes (conjonctifs), 4/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes probablement aux cellules de Langerhans , aux ostéoclastes , aux cellules de la microglie. Ces cellules peuvent survivre plusieurs mois et elles ne se divisent pratiquement plus. • Les Cellules Dendritiques Immatures : Se trouvent en périphérie. En présence d'antigènes, ces cellules migrent vers les organes lymphoides en subissant une maturation qui se traduit par une diminution de la capacité de phagocytose et une augmentation de la capacité de présentation (due à une densité élevée de molécules d'histocompatibilité ou de molécules accessoires telles que CD86). Le développement des phagocytes mononucléés est régulé par des facteurs de croissance tels que : • Le M-CSF ou CSF-1 → Macrophage Colony Stimulating Factor • Le GM-CSF ou Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor • Le multi-CSF ou interleukine 3 (IL-3) Ces facteurs peuvent stimuler à la fois les cellules souches et des formes différenciées. La régulation de la synthèse de ces cytokines est complexe. L'IL-3 peut être libérée par les lymphocytes T ainsi que certaines lignées myélomonocytaires. Le M-CSF et le GM-CSF sont produits par les macrophages, mais aussi par les fibroblastes et les cellules endothéliales, qui peuvent être stimulés par le TNF alpha (Tumor Necrosis Factor alpha) ou l'IL-1, libérés par les macrophages. Remarque : Ostéopétrose provient d'un déficit de fonctionnement des ostéoclastes ce qui fait que l'os trop dense III. Activation des Phagocytes Mononucléés Les macrophages présents dans les tissus en l'absence de réaction inflammatoire sont qualifiés de résidents . Leur activité de synthèse est réduite. Leur capacité de phagocytose et de digestion des microorganismes est faible. Le terme "elicited macrophage" a été utilisé pour définir les macrophages apparaissant à la suite d'une inflammation locale (injection intrapéritonéale de milieux de culture ou de certaines protéines). Ces cellules ont une capacité d'étalement augmentée, une activité métabolique (réponse oxydative en particulier) plus importante que celle des macrophages résidents. Cette activation nécessite en règle l'intervention de facteurs lymphocytaires dont le plus important est l'interféron gamma, principal constituant de l'activité MAF (Macrophage Activating Factor). Ce phénomène d'activation est très important, puisqu'il peut décider de l'issue d'une infection causée par une bactérie ou un parasite à développement intracellulaire. Certaines cytokines (IL-4) peuvent induire une activation partielle des monocytes, voire inhiber certaines fonctions. Les fonctions des phagocytes mononucléés dépendent donc de manière critique de la nature des cytokines libérées par les lymphocytes T. Les macrophages peuvent être activés par la reconnaissance directe de substances microbiennes (lipopolysaccharides, sucres, RNA à deux brins, Séquences CpG déméthylées). Les lipopolysaccharides bactériens stimulent le récepteur CD14. Récemment, on a mis en évidence les "Tolllike receptors", analogues de récepteurs caractérisés chez la drosophiles, et présentant également une homologie avec les récepteurs de l'IL-1. Les Voies d'Activation • M1 / M2 ◦ M1 : Activation contre des agents au développement intracellulaire → Toxicité prioritaire ◦ M2 : Activation contre des agents au développement extracellulaire → Phagocytose prioritaire 5/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes C. Fonctions des cellules Myéloïdes I. Migration a. La réaction inflammatoire est ubiquitaire, et initiée par la traversée des parois endothéliales par les leucocytes Une étape précoce et essentielle de la migration des monocytes sanguins vers les tissus périphériques est leur adhésion aux cellules endothéliales activées. Cette interaction peut mettre en jeu plusieurs couples de molécules d'adhésion parmi lesquels on peut citer : • Sélectines (+ ligand) : Responsable de l'accrochage des leucocytes à la paroi des vaisseaux. Assez longues et se terminent par une lectine animale de type C qui reconnait des mucines (PSGL-1) hérissées de sucres. Type E (= Endothéliale), Type L (= Leucocytes) Type P (= Plaquettes). Le ligand principal des P-Sélectines est la mucine PSGL-1. Les cytokines entrainent la sécrétion de ces Sélectines. • Intégrines : 24 espèces ≠, hétérodimères αβ. 3 grandes familles en fonction de la chaine β ◦ β1 : Récepteur de la MEC ◦ β2 : Intégrine leucocytaire L'intégrine LFA 1 a pour ligand les molécules ICAM → Appartiennent à la superfamille des Immunoglobulines, formée de 5 domaines, assez longue. Les intégrines ont la particularité d'être inactives à la base et d'être activées par la réaction inflammatoire. • Cadhérines : Intervient dans la stabilité des épithélia. Interaction Leucocyte - Endothélium et Inflammation Lors d'une infection, les cellules endothéliales s'activent et expriment des Sélectines et des facteurs chimiotactiques. Le leucocyte s'accroche aux sélectines et effectue le Rolling. Ce leucocyte est activé par les facteurs chimiotactiques, ce qui entraine le redressement des intégrines qui se fixent à leur ligand. Le leucocyte s'arrête et passe entre deux cellules endothéliales. Ce phénomène peut également se produire dans des situations non pathologiques pour rejoindre les ganglions par exemple. En conditions de flux, les neutrophiles : • Roulent sur les molécules de P-sélectine • N’interagissent pas avec ICAM-1 En conditions statiques, les neutrophiles : • Se fixent fortement à ICAM-1 (arrêt définitif) • Ne consolident pas leur interaction avec la P sélectine Ces expériences mettent en évidence la diversité fonctionnelle des molécules d'adhésion et conduisent à rechercher de nouveaux paramètres pour décrire les interactions moléculaires, non seulement les constantes cinétiques, mais encore la résistance mécanique. 6/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes b. Chimiotactisme Les cellules phagocytaires peuvent détecter un gradient de concentration de certaines substances dites chimiotactiques, et se diriger vers la région de plus grande concentration (chimiotactisme positif) ou, au contraire, dans la direction opposée (chimiotactisme négatif). Cette fonction est importante, car elle permet aux macrophages de se localiser dans une région particulière, augmentant ainsi l'efficacité de leur fonction. D'autre part, les facteurs chimiotactiques ont généralement la capacité d'induire une réponse oxydative et une sécrétion de facteurs protéolytiques susceptibles d'induire des lésions tissulaires locales. Classiquement, ces cellules restent immobiles en l'absence de stimulation. Elles peuvent détecter une différence de concentration d'un facteur chimiotactique de l'ordre de 2 % entre leurs extrémités. Elles vont alors se mettre en mouvement par un mécanisme mettant en jeu une polymérisation de l'actine et une polarisation de la cellule. Les principaux facteurs chimiotactiques sont : • Des constituants bactériens. Des oligopeptides tels que le N-formyl methionyl leucyl phénylalanine (FMLP, parfois appelé FMLF) en constituent un bon modèle. • Le C5a est un constituant du complément susceptible d'être libéré à la suite d'une activation de la voie classique ou alterne du système complémentaire. • Le PAF (Platelet Activating Factor) est un médiateur lipidique chimiotactique. Il est libéré en particulier par les phagocytes mononucléés. 7/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes • Les lymphocytes libèrent également des chimiokines actives sur les phagocytes mononucléés → LDCF (Lymphocyte Derived Chemotactic Factors). • Les phagocytes mononucléés libèrent eux-mêmes des facteurs chimiotactiques LDCF et capables d'attirer des cellules myéloides ou lymphoides . Les récepteurs des facteurs chimiotactiques ont une structure "serpentine" commune, avec sept segments transmembranaires et 350 acides aminés environ : il s'agit de RCPG "classiques". Les mécanismes de la migration des cellules phagocytaires sont encore incomplètement connus. Mécanisme Inné : Le leucocyte "sait" reconnaitre les bactéries. La synthèse des protéines bactériennes commence par une formylméthionine ce qui va dire qu'il va y en avoir dans le milieu. Le lymphocyte va reconnaitre cette formylméthionine et va sécréter des cytokines ce qui va attirer les autres cellules immunitaires. Etude des Mécanismes • Utilisation d'une "Chambre de Boylen" : On a un filtre qui sépare une couche cellulaire d'un facteur chimiotactique qui va diffuser au travers. Les leucocytes détectent ces facteurs et migrent à travers le filtre puis on fixe celui-ci et on fait une analyse microscopique de la profondeur de migration des cellules. • Migration sous Agarose : Plusieurs trous sont faits. On dispose dans l'un d'eux des leucocytes et dans un autre un facteur chimiotactique. On repère un gradient par analyse microscopique en direction de l'agent chimiotactique. Pathologie : LAD (= Leucocyte Adhesion Deficiency), retard d'élimination du cordon ombilical, infection sans pus car les leucocytes n'arrivent pas à sortir des vaisseaux dû à un déficit en LFA1. Cette maladie peut être plus ou moins grave. 8/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes II. Phagocytose C'est un mécanisme fondamental qui se déroule en 3 phases après le contact : la Reconnaissance, puis l'Ingestion, enfin la Digestion. Ce phénomène existe également dans le règne végétal. Un déficit phagocytaire entraine une inadaptation de l'organisme au monde vivant et limite sa survie. C'est une fonction essentielle des cellules phagocytaires, elle sert à la fois à l'élimination des débris cellulaires et à la destruction de certains agents pathogènes. On peut distinguer trois phases. 1. Reconnaissance A l'exception de quelques situations très particulières (phagocytose de surface), la phagocytose d'une particule nécessite sa fixation préalable par la cellule à différents types de récepteurs. Les récepteurs impliqués dans cette reconnaissance sont essentiellement : • Les Récepteurs des IgG, de haute affinité et de basse affinité → Fragment cristalisable des anticorps. • Les Récepteurs du Complément (MAC-1 → Activation du récepteur) : Le complément désigne une famille de protéines circulantes (CD 1 / 2 / 3 / 4) inactivées en partie par la chaleur qui va aider la réponse immunitaire. Il peut se fixer directement sur certaines bactéries mais également sur les antigènes recouverts d'anticorps. Il y a une activation en cascade (1 → 2 → 3) puis quand arrive au type 3 devient très réactif et se fixe sur la bactérie. • Le Récepteur Mannose/Fucose : Mannose des bactéries suffit à induire la phagocytose directement par les macrophages. Les Macrophages sont capables de reconnaître et d'ingérer des cellules mortes, des hématies âgées et altérées. Plusieurs mécanismes ont été proposés pour rendre compte de cette reconnaissance : fixation d'Ig sur les cellules, reconnaissance de certains phospholipides... L'étude du mécanisme de reconnaissance est difficile, dans la mesure où l'immersion de telles surfaces dans des milieux biologiques conduit à l'adsorption immédiate et à la dénaturation rapide de protéines circulantes. On a récemment mis en cause les "scavenger receptors" dans ce type de reconnaissance. Ils constituent des "pattern recognition receptors" dont on pense qu'ils reconnaissent des "agencements spatiaux" plutôt qu'une molécule précise (ils reconnaissent les PAMP : Pathogen Associated Molecular Patterns) Il existe trois familles de "scavenger receptors" : • Les "Scavenger Receptors" de type A reconnaissent les LDL (Low Density Lipoprotéin) oxydées. • Les "Scavenger Receptors" de type B reconnaissent surtout des lipides : phosphatidyl sérine, LDL oxydées. • Les "Scavenger Receptors" de type C contiennent deux domaines "CCP" (Complement Control Protein) N terminaux et un domaine "mucine-like". 9/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes 2. Ingestion Ce processus conduit à englober la particule dans une vacuole (phagosome) constituée d'une partie de la membrane plasmique qui a été intériorisée. On peut noter plusieurs propriétés remarquables de ce processus : – L'ingestion est précédée d'une redistribution des molécules membranaires. La structure de la membrane du phagosome peut donc différer de celle de la membrane plasmique initiale. – L'ingestion nécessite en règle que la particule soit adhérente au macrophage sur toute sa surface. C'est le mécanisme de fermeture Eclair. 3. Digestion La digestion des microorganismes phagocytés constitue une étape critique du devenir de certaines infections. La stratégie des bactéries ou des parasites à développement intracellulaire consiste essentiellement à pénétrer rapidement dans des cellules, souvent des macrophages, et à échapper aux mécanismes de digestion. On peut citer parmi ceux-ci : • Acidification du Phagosome : ↘ du pH ≈ 5 due à des ATPases vacuolaires présentes sur la paroi initiale du phagosome ou introduites à la faveur de mécanismes de fusion. Certains virus (grippe) ont à leur surface des protéines qui à pH 5 changent de conformation et permettent de sortir du phagosome pour passer dans la cellule ce qui augmente la virulence. • Fusion Phagosome - Lysosome : Acidification du phagosome. Certaines bactéries (toxoplasmes) inhibent cette fusion pour se protéger. Ce processus débute en quelques minutes, et permet sans doute la fusion de plusieurs populations successives de granules. • Réponse Oxydative conduit à la libération d'anion superoxyde, de radicaux tels que OH et O2, de peroxyde d'hydrogène (H2O2, particulièrement cytotoxique en présence de peroxydase et d'ions chlorure). Il est à noter que ces réactifs, ainsi que les enzymes granulaires, peuvent être secrétés avant la phagocytose, ce qui peut conduire à des phénomènes de cytotoxicité. La Granulomatose chronique entraine un déficit de ce mécanisme. • Synthèse de Dérivés de l'Azote (NO) constitue un mécanisme bactéricide et parasiticide très important chez la souris. Intérêt de la fusion phagosome - lysosome → Les granulations des granulocytes : 4 populations de granules ont été définies : • • • • Granules azurophiles ou primaires (MPO, Pr3, défensines, lysozymes) Granules spécifiques ou secondaires (lactoferrine, Protéine fixant la vitamine B12, lysozyme) Granules gélatinase Granules secrétoires (phosphatase alcaline masquée) On peut doser la secrétion stimulée d'enzymes (nécessité de sensibilisation par la cytochalasine B) ou étudier le contenu des granules (Western Blot). Exploration par cytométrie de flux : expression de CD63 après sécrétion du contenu des granules azurophiles. 10/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes III.Présentation de l'Antigène aux Lymphocytes T C'est un mécanisme essentiel pour initier les réponses spécifiques. Les cellules dendritiques effectuent cette fonction avec une efficacité particulière. En effet, ce sont les seules cellules capables de stimuler des lymphocytes T "naïfs". • Un contact de quelques minutes suffit • Un lymphocyte T peut détecter un très petit nombre de complexes pMHC, peut-être même un seul parmi plusieurs dizaines ou centaines de milliers de ces complexes. L’adhésion à une surface stimule la réactivité des lymphocytes T : ils peuvent être activés par des complexes pMHC solubles, et leurs réserves intracellulaires de calcium sont augmentées. Traitement de l'Antigène : Cette étape est indispensable, car les lymphocytes T ne reconnaissent l'antigène que sous la forme d'un oligopeptide (8 à 15 AA) associé à une molécule d'histocompatibilité de classe I (lymphocytes CD8) ou de classe II (lymphocytes CD4). Deux voies différentes sont impliquées. Présentation : Les lymphocytes T qui reconnaissent les peptides antigèniques recevront plusieurs signaux, provenant à la fois : • Du "récepteur T" ou TCR. • De signaux de costimulation transmis par des molécules accessoires : CD4 ou CD8 (lymphocyte T) interagissant avec des molécules d'histocompatibilité. • De signaux liés à la sécrétion locale de cytokines (IL-1) ou à la présence de cette cytokine sur la membrane du macrophage. La cellule va présenter à sa membrane une dizaine de millier de CMH. La présentation est faite par les cellule dendritiques et les cellules présentatrice d'antigène. Un lymphocyte T reconnait en quelques minutes un CMH. IV. Libération des Cytokines et d'Autres Facteurs Biologiquement Actifs • Les cytokines de l'inflammation "traditionnelles" : Interleukine 1 / TNF α / IL-6 • Des cytokines chimiotactiques (chimiokines) : IL-8 / MIP-1α et β / MIP-2 / RANTES • Des cytokines susceptibles de moduler l'équilibre TH1/TH2 : IL-10 / IL-12 / IL-18 • Des Facteurs de Croissance : Nomenclature arbitraire. On peut citer les facteurs suivants : ◦ TGF (Transforming Growth Factor) alpha et beta (1, 2 et 3), et inhibiteur du TGF beta. ◦ EGF (Epidermal Growth Factor) ◦ PDGF (Platelet Derived Growth Factor) ◦ VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ◦ bFGF (basic Fibroblast Growth Factor). 11/12 TSSIBS – Différenciation et Fonctions des Cellules Myéloïdes V. Cytotoxicité Les Lymphocytes NK tuent une cible quand elle est trop grosse pour être avalée. Ils libèrent des facteurs toxiques qui entrainent une réaction inflammatoire. Il existe plusieurs mécanismes de déclenchement (ADCC, CD23, autres récepteurs ?). Les mécanismes effecteurs consistent à utiliser : • Dérivés réactifs de l'oxygène • Facteurs inducteurs de l'apoptose (TNFα, TRAIL) • Protéase VI. Phagocytes Mononucléés et Athérosclérose Les phagocytes mononucléés interviennent dans le métabolisme des lipides. L'athérosclérose est une maladie inflammatoire provoquée par des cellules spumeuses qui sont en réalité des phagocytes. VII. Fonction Ostéoclastique Les ostéoclastes sont des phagocytes mononucléés (différenciés et activés par l’exposition à des facteurs spécifiques) responsables de la résorption osseuse. Une activation excessive des ostéoclastes peut conduire à des situations pathologiques, par exemple une ostéoporose ou des lésions osseuses associées à la polyarthrite rhumatoïde. Un déficit fonctionnel peut au contraire être responsable d’une ostéopétrose. Les phagocytes mononucléés jouent donc un rôle essentiel, à la fois d'effecteurs des réactions immunitaires, de régulateurs des réponses lymphocytaires, et de régulateurs de la prolifération et de la différenciation cellulaire. 12/12
