UE9-Lefebvre d`Hellecourt-Diversite et variabilite des recepteurs

UE9 - Immunopathlogie et Immunointervention
Lefebvre d'Hellencourt
Date : 25/03/2016 Plage horaire : 14h-16h
Promo : P2 2015-2016 Enseignant : Dr. Lefebvre d'Hellencourt
Ronéistes : DA FONSECA Nicolas
STH Sébastien
Diversité et variabilité des récepteurs aux antigènes
(partie 2)
IV. Présentation des antigènes aux lymphocytes T
1. Le CMH de classe I
2. Le CMH de classe II
V. Développement et survie des Lymphocytes
1. Les LB
A. Lymphopoïèse B
B. Les réarrangements
C. Sélection négative
2. Les LT
A. Le thymus
B. Evolution des marqueurs de surface et réarrangements
C. Sélection positive
D. Sélection négative (fin de la ronéo)
IV. Présentation des antigènes aux lymphocytes T
1. Le CMH de classe I

Génération de ligands pour le TCR :
Les protéines TAP1 et TAP2 (Transporter Associated with antigen Processing) sont retrouvées au niveau de
la membrane du RE . La mutation de ces protéines provoque une diminution de la présentation de peptides
par le CMH de classe I à la surface des cellules.
TAP1 et TAP2 appartiennent à la famille des transporteurs ABC (ATP Binding cassette) et permettent par
consommation d’ATP le transfert de peptides du cytoplasme vers la lumière du réticulum endoplasmique.
(Ces peptides s’associeront ensuite aux molécules de CMH.)
Etape 1 : Synthèse de la chaine alpha du CMH I qui est non structurelle au départ et qui sera ensuite associée
à des protéines de type chaperonne comme la calnexin. La calnexin permet ainsi de donner à cette chaine
alpha une conformation tout en la gardant sous forme inactive.
Etape 2 : Libération du CMH I de la calnexin et formation d’un nouveau complexe par association de CMH
I à la calréticuline et Erp57. CMH I s’associe également aux protéines TAP via la tapasine.
Etape 3 : Certaines protéines cytosoliques (pathogènes, vieillissantes) préalablement marquées à l’ubiquitine
seront dégradées en fragments peptidiques par le protéasome.
Etape 4 : Transports actifs de fragments peptidiques du cytoplasme à la lumière du RE avec possibilité de
liaison des peptides dans la cavité du CMH I.
La liaison d’un peptide dans la cavité du CMH I avec une forte affinité provoque la formation de la
configuration finale de CMH I et exportation par des vésicules de CMH I avec son peptide vers la surface de
la cellule.

B. Le CMH de classe II (macrophage, lymphocyte B)
1, 2) Le CMH II (chaine alpha et béta) sera également formé dans le RE. Il existe une protéine appelée
invariant chain ou protéine invariante qui va bloquer la cavité du CMH II.
Ce complexe CMH II est chaine invariante qui va évoluer par dégradation progressive de la chaine
invariante avec un premier clivage puis un deuxième qui vont laisser un court fragment peptidique CLIP
(Class II associated invariant chain peptide) qui bloque l’accès à d’autres peptides au niveau de la cavité du
CMH II.
3) Les protéines des pathogènes vont être internalisées dans la cellule puis évoluer dans la cellule sous forme
de vésicule avec notamment une acidification progressive qui permet l’activation de protéase acide avec
une dégradation des protéines en peptides .

4) La liaison de HLA-DM (Human Leucocyt Antigen DM) à CMH II permet la libération de CLIP et la
liaison d’un peptide dans la cavité de CMH II : cette liaison enclenche la présentation du complexe CMH
II/peptide à la surface cellulaire.
Question : D'où vient l'HLA-DM ?
Réponse : C'est une protéine qui est codée dans le locus du CMH présente dans la vésicule avec le CMH II
mais qui ne s'active qu'au moment de la fusion des vésicules.
Ainsi il faut bien comprendre que ces digestions s’oppérant sur la chaine invariante ou les protéines
phagocytées sont dues à des protéases activées lors de l'évolution de ces vésicules dans le cytoplasme,
lorsque le pH devient acide.
Parmis ces protéases acides on va retrouver la famille des cathepsine (B, D, S, L).
En utilisant des agents chimiques qui neutralisent le pH (chloroquine), on peut empêcher l'activation des
protéases acides, donc la fragmentation des proteins.
Ce qui aura comme résultat de modifier l'implantation des ces protéines dans le CMH II ainsi que des
conséquences dans l'apprêtement de ces protéines à la surface de la cellule.
Exemple : si on fait des souris KO en enlevant la famille des cathepsines on aura des défauts d'implantation
de l'Ag, du a une absence de digestion correcte par ces protéases acide.
Organisation génétique du CMH
Il existe une concentration de tous les gènes du CMH dans une zone précise du génome : le locus HLA.
Au niveau du même locus : il y a des gènes qui codent pour les chaînes de classe I et II et des protéines de
l’apprêtement.
 Chaînes du CMH-I : gènes HLA A, B et C (chaîne alpha)
 Chaînes du CMH-II : gènes DP/DQ/DR (chaînes alpha et béta) => 3 paires dont le gène HLA-DR
dans lequel on a une chaîne alpha et deux chaînes béta possibles. Donc ça nous donne plusieurs
possibilités au niveau de ces différentes chaînes.
 Dans le locus CMH II :
- Gènes LMP (qui codent pour les sous-unités du protéasome),
- Gènes TAP1 et TAP2 (transport peptide cytoplasme-RE)
- Gènes protéines associées (TAP-BP)
 Dans le locus CMH III :
- Gènes de la famille TNF (alpha, béta)
- Gènes LTA (lymphotoxine alpha) et
LTB (lymphotoxine béta)
- Gènes du complément
L'intérêt d'un regroupement de ce type
au sein du génome est que lors d’un
mécanisme de défense , il y aura une
regulation similaire de ces gènes
(inflammation, CMH, complément)
Exemple : Lors d’une infection de type virale, déclenchement d’une réponse interféron qui va se mettre en
place. L'interféron augmentant, la transcription de toute cette région sera stimulée.

Polymoprhisme des gènes CMH Humains
Au niveau du CMH I et II, il existe un certain polymorphisme au niveau du site de reconnaissance du
peptide permettant d’augmenter la diversité des peptides reconnus : coexpression des allèles du CMH I et II.
Il existe donc une polygénie avec le CMH I qui a 3 possibilitées de chaine α (HLA A, B, C) et le CMH II
qui a 4 paires de gènes possible (DP , DQ , DR).
On aura donc des capacités d'accueils différentes pour ces peptides.
Restriction du TCR par le CMH :
L’activation d' un LT sera possible que lorsque le LT reconnaitra un peptide représenté par le CMH du soi.
Si on a un CMH du non-soi, il n'active pas le TCR. Le TCR est donc restreint au CMH du soi.
Les Superantigènes :
Ag particuliers qui permettent l'activation directe du LT sans qu'il y ait nécessairement une reconnaissance
qui passe par le peptide présenté, c'est un couplage sans spécificité avec le TCR. Cela ne va pas produire une
réponse adaptative mais une réponse massive de cytokines.
Par ces Superantigènes on peut donc avoir une toxicité assez importante.
Exemple de Superantigène :
- La toxine du syndrome du choc septique, entrainant une réponse importante de cytokine.
- Entérotoxine staphylococcique, même principe, pouvant entrainer une intoxication alimentaire aigue.
NB : Aussi bien pour CMH I que II, on a des CMH présents à la surface de la cellule. Si le CMH ne
présente pas de peptides, alors cette configuration ne restera pas à la surface de la cellule, il sera
internalisé et réutilisé. Il n'y a pas de CMH libre à la surface.
C'est important car ainsi le CMH ne peut pas capter d'Ag environnant, il faut que le peptide soit passé par
la cellule.