avamys - GSK.ca

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
AVAMYS®
Pr
furoate de fluticasone en vaporisateur nasal
27,5 µg/vaporisation dosée
Corticostéroïde pour administration intranasale
GlaxoSmithKline Inc.
7333 Mississauga Road
Mississauga (Ontario)
L5N 6L4
Date de révision :
31 août 2015
www.gsk.ca
Numéro de contrôle : 184935
©
2015 GlaxoSmithKline Inc. Tous droits réservés.
AVAMYS est une marque déposée de Glaxo Group Limited, utilisée sous licence par GlaxoSmithKline Inc.
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ................................................................3
CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................3
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4
EFFETS INDÉSIRABLES ..................................................................................................8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................14
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................15
SURDOSAGE....................................................................................................................16
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................17
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ....................................................................................20
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................20
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................21
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................21
ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................22
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................41
TOXICOLOGIE ................................................................................................................43
RÉFÉRENCE.....................................................................................................................45
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................46
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AVAMYS®
furoate de fluticasone en vaporisateur nasal
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Présentation et
concentration
Ingrédients non médicinaux
Intranasale
Vaporisateur nasal
27,5 µg
Chlorure de benzalkonium à 0,015 % p/p,
dextrose anhydre, édétate disodique,
cellulose et carboxyméthylcellulose sodique
sous forme microcristalline, polysorbate 80
et eau purifiée
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
AVAMYS® (furoate de fluticasone en vaporisateur nasal) est indiqué pour le traitement
des symptômes de la rhinite allergique saisonnière ainsi que de la rhinite allergique
apériodique chez les patients de 2 ans et plus.
CONTRE-INDICATIONS
•
AVAMYS® est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité
à l’un des composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez
consulter la section PRÉSENTATION, COMPOSITION ET
CONDITIONNEMENT.
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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Oreilles/nez/gorge
Épistaxis et ulcères du nez : Pendant les essais cliniques ayant duré de 2 à 52 semaines,
l’épistaxis et les ulcères du nez ont été observés plus fréquemment et certains épisodes
d’épistaxis ont été plus sévères chez les patients traités par AVAMYS® que chez les sujets
recevant un placebo. Durant les études d’une durée d’au plus 12 semaines réalisées chez
des enfants, l’épistaxis est survenue à une fréquence similaire dans les groupes sous
traitement actif et les groupes sous placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Infection à Candida albicans : On a noté des signes d’infection localisée du nez par
Candida albicans à l’examen nasal chez 7 des 2 745 sujets traités par AVAMYS® pendant
les essais cliniques; cette infection a été signalée comme une manifestation indésirable
chez 3 patients. En cas d’infection nasale par Candida albicans, il pourrait être nécessaire
d’administrer un traitement local approprié et de cesser l’utilisation d’AVAMYS®. Par
conséquent, les patients traités par AVAMYS® durant plusieurs mois voire plus longtemps
doivent être examinés à intervalles réguliers pour rechercher des signes d’infection à
Candida ou d’autres signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale.
Trouble de la cicatrisation des plaies : Il convient d’examiner périodiquement les patients à
la recherche de signes d’effets indésirables sur la muqueuse nasale. On ne doit pas utiliser
ce médicament chez des patients ayant souffert récemment d’ulcères du nez ou subi une
chirurgie du nez ou un traumatisme nasal parce que les corticostéroïdes inhibent la
cicatrisation des plaies.
Perforation de la cloison nasale : Des cas de perforation de la cloison nasale ont été
signalés chez des patients après la commercialisation du produit suite à l’application
intranasale d’AVAMYS® (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Endocrinien/métabolisme
Hypercorticisme et inhibition de la fonction surrénalienne : Lorsque les corticostéroïdes
pour la voie intranasale sont administrés à des doses supérieures aux doses recommandées
ou employés chez des sujets sensibles aux doses recommandées, il existe un risque d’effets
généraux comme l’hypercorticisme (syndrome de Cushing, aspect cushingoïde) et
l’inhibition de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Ces effets
sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec les corticostéroïdes pour la voie
nasale qu’avec les corticostéroïdes oraux.
Chez les patients qui ont déjà été traités par des corticostéroïdes à action générale pendant
de longues périodes ou à l’aide de fortes doses, le passage à un corticostéroïde topique
peut s’accompagner de symptômes de sevrage comme la douleur articulaire ou musculaire,
ou les deux, la lassitude et la dépression; dans les cas sévères, une insuffisance
surrénalienne pourrait survenir et commander la reprise temporaire de la corticothérapie à
action générale. Les patients traités précédemment par des corticostéroïdes à action
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générale durant de longues périodes et passant à des corticostéroïdes topiques doivent faire
l’objet d’une surveillance étroite en vue de déceler une insuffisance surrénalienne aiguë en
réponse au stress. Chez les patients atteints d’asthme ou d’autres troubles cliniques
nécessitant la prise à long terme de corticostéroïdes à action générale, une diminution
rapide de la dose de corticostéroïdes à action générale peut entraîner une exacerbation
sévère de leurs symptômes.
Effets sur la croissance : Dans une étude clinique d’une durée de un an qui visait à évaluer
la croissance chez des enfants prépubères souffrant de rhinite allergique et qui ont reçu
AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour, on a noté une différence moyenne de 0,27 cm/année [IC à 95 % : de -0,48 à -0,06] au chapitre de la vitesse de croissance entre
les patients du groupe AVAMYS® et ceux du groupe placebo. Cette différence a été
observée après une année d’exposition au médicament, mais elle ne traduit pas
nécessairement les effets d’un usage intermittent de courte durée (voir EFFETS
INDÉSIRABLES). La pertinence clinique à long terme de ce changement de la vitesse de
croissance est inconnue. Une variation de la vitesse de croissance moyenne a été signalée
dans des études cliniques contrôlées portant sur d’autres corticostéroïdes pour la voie
nasale. Les enfants doivent prendre la dose la plus faible permettant d’obtenir une maîtrise
adéquate des symptômes (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les médecins
doivent surveiller étroitement la croissance des enfants et des adolescents qui prennent des
corticostéroïdes, peu importe la voie d’administration; ils doivent aussi évaluer les
bienfaits de la corticothérapie en regard du risque d’arrêt de la croissance.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Le furoate de fluticasone est soumis à un métabolisme de premier passage important dans
le foie par l’isoenzyme CYP3A4; il se pourrait donc que la pharmacocinétique
d’AVAMYS® soit altérée chez les patients accusant une maladie du foie modérée ou
sévère (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations
particulières et états pathologiques).
À la lumière des données portant sur un autre glucocorticoïde métabolisé par l’isoenzyme
CYP3A4, l’administration concomitante avec le ritonavir n’est pas recommandée à cause
du risque d’effets généraux secondaires à l’exposition accrue au furoate de fluticasone.
Toutefois, aucune étude permettant de confirmer les effets de l’administration conjointe du
ritonavir et d’AVAMYS® n’a été menée (voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES).
Immunitaire
Comme c’est le cas pour tous les médicaments renfermant un corticostéroïde, AVAMYS®
doit être administré avec prudence et seulement en cas de nécessité chez les patients
présentant une infection tuberculeuse évolutive ou quiescente touchant les voies
respiratoires ou en cas d’infections chroniques ou non traitées telles les infections
générales de nature fongique, bactérienne, virale ou parasitaire, ou encore d’herpès
oculaire.
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Les corticostéroïdes pourraient masquer certains signes d’infection; de nouvelles infections
pourraient aussi survenir. On a observé une réduction de la résistance aux infections
locales pendant la corticothérapie; dans cette éventualité, il peut s’avérer nécessaire
d’instaurer le traitement pertinent ou de cesser l’administration d’AVAMYS®.
Les patients traités par des immunosuppresseurs sont plus vulnérables aux infections que
les sujets en santé. La varicelle ou la rougeole, par exemple, peuvent être plus graves, voire
fatales, chez des enfants ou des adultes non immunisés traités par des corticostéroïdes. Ces
enfants et adultes qui n’ont pas eu ces maladies doivent prendre les mesures nécessaires
pour éviter d’y être exposés. On ne sait pas dans quelle mesure la dose, la voie et la durée
d’administration des corticostéroïdes influent sur le risque d’infection disséminée. De
même, on ignore la contribution de l’affection sous-jacente et/ou d’un traitement antérieur
par un corticostéroïde au risque. En cas d’exposition à la varicelle, une prophylaxie par des
immunoglobulines contre le virus varicelle-zona (IGVVZ) pourrait être indiquée. En cas
d’exposition à la rougeole, l’administration prophylactique d’un mélange
d’immunoglobulines par voie intramusculaire pourrait être indiquée, s’il y a lieu. En cas de
varicelle, on peut envisager un traitement par des antiviraux.
Ophtalmologique
Le traitement par des corticostéroïdes administrés par voie intranasale et par inhalation
peut entraîner l’apparition d’un glaucome et/ou de cataractes. Il convient donc de surveiller
attentivement les patients qui présentent une altération de la vision ou qui ont des
antécédents de pression intraoculaire élevée (PIO), de glaucome et/ou de cataractes (voir
EFFETS INDÉSIRABLES).
Autres effets généraux
Des réactions d’hypersensibilité immédiate et retardée (p. ex. œdème de Quincke, éruption
cutanée, urticaire et anaphylaxie) peuvent survenir, bien que rarement, par suite du
traitement par AVAMYS®.
Populations particulières
Femmes enceintes : Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées menées chez les
femmes enceintes. AVAMYS® ne doit être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits
potentiels pour la mère l’emportent sur les risques pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE,
Tératogénicité).
Femmes qui allaitent : On ignore si le furoate de fluticasone est excrété dans le lait
maternel humain. On sait cependant que d’autres corticostéroïdes ont été détectés dans le
lait de la mère. Comme il n’existe pas de données issues d’études contrôlées sur l’emploi
d’AVAMYS® chez les femmes qui allaitent, on doit faire preuve de prudence et n’utiliser
ce médicament qu’après avoir soupesé les bienfaits possibles du médicament pour la mère
au regard des risques pour le nourrisson.
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Pédiatrie (< 2 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’AVAMYS® chez les enfants de moins de
2 ans n’ont pas été évaluées.
Pédiatrie (2-17 ans) : Pendant les essais cliniques, un total de 344 sujets âgés de 12 à
17 ans ont été répartis de façon aléatoire dans les groupes de traitement; 198 de ces sujets
ont été traités par AVAMYS®. La proportion de sujets de 12 à 17 ans ayant signalé des
effets indésirables au cours de ces essais a été, en général, plus faible que dans la
population adulte (18 à < 65 ans). En outre, d’autres essais cliniques ont été réalisés auprès
de 1 224 patients âgés de 2 à 11 ans traités par AVAMYS® à la dose de 110 µg ou de
55 µg. En général, la fréquence des effets indésirables signalés par les sujets de ce groupe
d’âge traités par AVAMYS® était à peu près la même que celle qu’on a notée chez les
patients recevant un placebo (voir EFFETS INDÉSIRABLES).
Gériatrie (≥ 65 ans) : Les essais cliniques sur AVAMYS® ne comptaient pas un nombre
suffisant de sujets de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si ces patients répondent
différemment, comparativement à des sujets plus jeunes. Les autres résultats d’essais
cliniques n’ont pas révélé de différences entre les sujets âgés et jeunes sur le plan de la
réponse au traitement. En général, il convient d’être prudent lorsqu’on choisit la dose pour
le traitement d’un patient âgé, vu la fréquence plus élevée de dysfonctionnement
hépatique, rénal ou cardiaque, de maladie ou de pharmacothérapie concomitante dans cette
population.
Atteinte hépatique : L’exposition générale au furoate de fluticasone administré par
inhalation peut jusqu’à tripler chez les sujets atteints d’une forme légère, modérée ou
sévère de dysfonctionnement hépatique comparativement aux sujets sains. Il convient de
surveiller l’apparition d’effets indésirables associés aux corticostéroïdes chez ces patients
(voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Surveillance et épreuves de laboratoire
On doit surveiller la survenue des effets propres aux corticostéroïdes chez les patients
présentant un dysfonctionnement hépatique, puisque l’exposition générale au furoate de
fluticasone pourrait être plus marquée chez ces patients.
Les médecins doivent surveiller la croissance des enfants et des adolescents qui prennent
des corticostéroïdes, peu importe la voie d’administration.
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EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
L’emploi de corticostéroïdes à action générale ou à action locale peut causer les effets
indésirables suivants :
•
Épistaxis, ulcères, infection à Candida albicans, troubles de la cicatrisation des
plaies et perforation de la cloison nasale [voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS].
•
Cataractes et glaucome [voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS].
•
Inhibition du système immunitaire [voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS].
•
Inhibition de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), y
compris un ralentissement de la croissance [voir MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS, Endocrinien/métabolisme].
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les
taux des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux
observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le
cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements
sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques
s’avèrent utiles pour la détermination des effets indésirables liés au médicament et
pour l’estimation des taux.
Chez les adultes, les adolescents et les enfants, les effets indésirables reliés à AVAMYS®
ont été, en général, semblables aux effets indésirables observés avec d’autres
corticostéroïdes pour la voie intranasale; ces effets se manifestaient principalement par
l’irritation de la muqueuse du nez. La fréquence globale des effets indésirables a été
environ la même dans les groupes AVAMYS® et dans les groupes placebo. Moins de 3 %
des participants aux essais cliniques ont abandonné le traitement à cause d’effets
indésirables.
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Adultes et adolescents (12 ans et plus)
Les données décrites ci-dessous reflètent les résultats de l’exposition à AVAMYS® chez
1 079 patients adultes et adolescents (661 sujets féminins et 418 sujets masculins, âgés de
12 ans et plus) souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique
apériodique et ayant participé à 8 essais cliniques comparatifs. Les patients ont reçu
AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour, pendant 2 à 6 semaines. Le taux
d’abandon chez les patients traités par AVAMYS® au cours de ces essais cliniques a été
semblable ou moins élevé, par rapport au taux observé dans les groupes placebo.
Le tableau 1 énumère les effets indésirables courants (≥ 1 %) survenus chez les patients
traités par AVAMYS®, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo. Il présente
le nombre absolu d’effets indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament
ait été établi ou non.
Tableau 1
Résumé des effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % pendant le
traitement (population soumise à l’analyse selon l’intention de traiter – essais
FFR20001/FFR20002/FFR30002/FFR30003/FFR103184/FFR104861/FFR1060
80/FFU111439)
Nombre de sujets (%)
Effet indésirable
Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
n = 1 079
n = 1 077
327 (30)
369 (34)
Céphalée
88 (8)
99 (9)
Épistaxis
51 (5)
82 (8)
Douleur pharyngolaryngée
15 (1)
31 (3)
Ulcération de la cloison nasale
3 (< 1)
13 (1)
Rhinopharyngite
20 (2)
26 (2)
10 (< 1)
12 (1)
14 (1)
11 (1)
4 (< 1)
11 (1)
Effet indésirable, quel qu’il soit
Dorsalgie
Infection des voies respiratoires
supérieures
Nausées
Pendant un essai clinique contrôlé, 605 patients (307 sujets féminins et 298 sujets
masculins de 12 ans et plus) ont reçu AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour
pendant 12 mois. Le type et le taux des effets indésirables ont été semblables dans les
divers groupes de traitement. Cependant, l’épistaxis a été plus fréquente dans le groupe
traité par AVAMYS® (123/605, 20 %) que dans le groupe placebo (17/201, 8 %). Les
épisodes d’épistaxis ont été d’intensité légère chez la plupart des patients (83/123 dans le
groupe AVAMYS® et 17/17 dans le groupe placebo). Ils ont été d’intensité modérée chez
39 sujets et ils ont été sévères chez 1 patient recevant AVAMYS®. Cet essai clinique de
plus longue durée portait sur l’utilisation chronique du médicament dans une population de
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patients souffrant de rhinite allergique apériodique; les résultats de cette étude pourraient
donc ne pas refléter les taux d’effets indésirables survenant lors d’un traitement
intermittent de courte durée.
Les auteurs de cet essai clinique n’ont pas fait état d’effets indésirables généraux liés aux
corticostéroïdes.
Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais
cliniques (< 1 %)
Le tableau 2 énumère les effets indésirables peu courants (< 1 %) survenus chez les
patients traités par AVAMYS®, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo.
Tous les effets indésirables y sont recensés. Le tableau présente le nombre absolu d’effets
indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament ait été établi ou non.
Tableau 2
Résumé des effets indésirables peu courants survenus à une fréquence
< 1 % pendant le traitement (population soumise à l’analyse selon
l’intention de traiter – essais
FFR20001/FFR20002/FFR30002/FFR30003/FFR103184/FFR104861/
FFR106080/FFU111439)
Appareil de
l’organisme
Système nerveux
Respiratoire, thoracique
et médiastinal
Infection
Métabolique
Effets indésirables peu
courants
étourdissements
migraine
tremblements
hyperactivité
psychomotrice
toux
sécheresse de la gorge
rhinalgie
gêne nasale
(y compris sensation de
brûlure, irritation et
douleur)
sécheresse nasale
dysphonie
dyspnée
congestion des sinus
irritation de la gorge
herpès simplex
candidose vaginale
élévation de l’aspartate
aminotransférase
élévation de l’alanine
aminotransférase
élévation de la tension
artérielle
Nombre de sujets (%)
Placebo
n = 1 079
FF 110 µg 1 f.p.j.
n = 1 077
7 (< 1 %)
7 (< 1 %)
0
0
9 (< 1 %)
4 (< 1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
11 (1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
7 (< 1 %)
10 (< 1 %)
7 (< 1 %)
1 (< 1 %)
5 (< 1 %)
4 (< 1 %)
1 (< 1 %)
2 (< 1 %)
0
0
5 (< 1 %)
0
2 (< 1 %)
5 (< 1 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
2 (< 1 %)
2 (< 1 %)
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Appareil de
l’organisme
Cardiovasculaire
Effets indésirables peu
courants
élévation de la glycémie
palpitations
bloc
auriculoventriculaire du
second degré
Nombre de sujets (%)
Placebo
n = 1 079
FF 110 µg 1 f.p.j.
n = 1 077
4 (< 1 %)
0
0
3 (< 1 %)
2 (< 1 %)
1 (< 1 %)
Pédiatrie (2 à < 12 ans)
Les données portant sur les enfants sont tirées de 3 essais cliniques dont 795 sujets
souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique apériodique (352 filles et
443 garçons âgés de 2 à < 12 ans) ont été traités à l’aide d’AVAMYS® à raison de 55 µg
ou de 110 µg 1 fois par jour durant 2 à 12 semaines.
Le tableau 3 énumère les effets indésirables courants (≥ 1 %) survenus chez les patients
traités par AVAMYS®, en comparaison avec les patients ayant reçu le placebo. Il présente
le nombre absolu d’effets indésirables signalés, qu’un lien de causalité avec le médicament
ait été établi ou non. Le profil d’effets indésirables chez les enfants a été similaire à celui
qu’on a observé chez les adultes et les adolescents.
Tableau 3
Effets indésirables survenus à une fréquence ≥ 1 % au cours d’essais cliniques
contrôlés d’une durée de 2 à 12 semaines regroupant des enfants de 2 à
< 12 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière ou de rhinite allergique
apériodique traités à l’aide d’AVAMYS® – essais FFR100010, FFR30008,
FFR100012
Effet indésirable
Effet indésirable, quel qu’il soit
Céphalée
Rhinopharyngite
Épistaxis
Pyrexie
Douleur pharyngolaryngée
Toux
Bronchite
Placebo
(n = 429)
157 (37)
30 (7)
21 (5)
19 (4)
7 (2)
14 (3)
12 (3)
11 (3)
Nombre de sujets (%)
FF 55 µg 1 f.p.j.
(n = 369)
158 (43)
28 (8)
20 (5)
17 (5)
17 (5)
16 (4)
12 (3)
11 (3)
FF 110 µg 1 f.p.j.
(n = 426)
174 (41)
32 (8)
21 (5)
17 (4)
19 (4)
12 (3)
16 (4)
8 (2)
Dans une étude multicentrique d’un an menée à double insu avec répartition aléatoire,
groupes parallèles et contrôle par placebo portant sur la croissance, on a évalué les effets
d’AVAMYS® à 110 µg 1 f.p.j. sur la vitesse de croissance de 474 enfants prépubères
(filles âgées de 5 à 7,5 ans et garçons de 5 à 8,5 ans), évaluée au moyen de la stadiométrie.
La vitesse de croissance moyenne pendant la période de traitement de 52 semaines a été
plus lente chez les patients du groupe AVAMYS® (5,19 cm/année) que chez ceux du
groupe placebo (5,46 cm/année). La différence moyenne entre les traitements était de
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-0,27 cm/année [IC à 95 % : de -0,48 à -0,06]. Cette observation a été faite après une année
d’exposition au médicament, mais elle ne traduit pas nécessairement les effets d’un usage
intermittent de courte durée. La pertinence clinique à long terme de ce changement est
inconnue. Une variation de la vitesse de croissance moyenne a été signalée dans des études
cliniques contrôlées portant sur d’autres corticostéroïdes pour la voie nasale.
Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais
cliniques (< 1 %)
L’un des effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques a été
l’ulcération nasale, qui est survenue à une fréquence moins élevée chez les enfants (2 à
< 12 ans) que chez les adultes et les adolescents. L’ulcération nasale liée au médicament a
été signalée chez 1 patient recevant le placebo (< 1 %), 1 patient traité par AVAMYS® à
55 µg 1 fois par jour (< 1 %) et 4 patients traités par AVAMYS® à 110 µg 1 fois par jour
(< 1 %). Un autre effet indésirable peu courant a été une hausse de la pression
intraoculaire. La hausse de la pression intraoculaire liée au médicament a été observée
chez 1 patient recevant le placebo (< 1 %), 2 patients traités par AVAMYS® à 55 µg 1 fois
par jour (< 1 %) et 1 patient traité par AVAMYS® à 110 µg 1 fois par jour (< 1 %). Un
patient du groupe AVAMYS® à 55 µg a présenté à la 12e semaine des cataractes dans les
deux yeux qui n’étaient pas présentes au début de l’étude et que les chercheurs ont
considérées comme étant liées au médicament (voir aussi EFFETS INDÉSIRABLES,
Innocuité ophtalmologique).
Innocuité ophtalmologique
Dans une étude de 2 ans à répartition aléatoire et à double insu contrôlée par placebo
visant à évaluer l’innocuité ophtalmologique d’AVAMYS® administré à raison de 110 µg
1 f.p.j., des adultes et des adolescents souffrant de rhinite allergique apériodique ont reçu
soit AVAMYS® (n = 367) soit un placebo (n = 181). Le critère d’évaluation principal, à
savoir le temps écoulé jusqu’à l’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure
(≥ 0,3 par rapport aux valeurs de départ selon le Système de classification de
l’opacification du cristallin, version III, grade P), et le temps écoulé jusqu’à
l’augmentation de la pression intraoculaire (PIO) (≥ 7 mm Hg par rapport aux valeurs
initiales), n’a pas été significatif sur le plan statistique entre les deux groupes.
L’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure a été plus fréquent chez les sujets
du groupe AVAMYS® (4 %, n = 14) que chez ceux du groupe placebo (2 %, n = 4) et de
nature passagère chez 10 sujets traités par AVAMYS® et 2 sujets traités par le placebo.
Les hausses de la PIO ont été plus fréquentes chez les sujets ayant reçu AVAMYS® (2 %,
n = 7) plutôt que le placebo (< 1 %, n = 1). Ces événements ont été de nature passagère
chez 6 sujets du groupe AVAMYS® et 1 du groupe placebo. À la 52e et à la 104e semaine,
95 % des sujets des deux groupes présentaient des valeurs pour l’opacité sous-capsulaire
postérieure se situant à ±0,1 des valeurs initiales pour chaque œil et, à la 104e semaine,
≤ 1 % des sujets des deux groupes présentaient un accroissement de l’opacité souscapsulaire postérieure ≥ 0,3 par rapport aux valeurs de départ. À la 52e et à la
104e semaine, > 95 % des participants avaient une PIO qui se situait à ±5 mm Hg de la
valeur de départ. L’accroissement de l’opacité sous-capsulaire postérieure ou la hausse de
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la PIO ne s’accompagnaient pas des effets indésirables que sont les cataractes ou le
glaucome.
On a aussi évalué la fréquence de formation d’un glaucome ou de cataractes au cours
d’une étude contrôlée de 12 semaines menée chez 558 enfants âgés de 2 à 11 ans souffrant
de rhinite allergique apériodique. Les patients ont été répartis au hasard dans
3 groupes devant recevoir, 1 fois par jour durant 12 semaines, le furoate de fluticasone à
raison de 110 µg (n = 185), le furoate de fluticasone à raison de 55 µg (n = 185) ou un
placebo (n = 188). Des examens ophtalmologiques ont été effectués au début de l’étude et
à la semaine 12. La PIO est demeurée en deçà du seuil établi par le commanditaire
(< 21 mm Hg) chez ≥ 98 % des sujets. Deux patients (1 dans le groupe furoate de
fluticasone à 55 µg [< 1 %] et 1 dans le groupe furoate de fluticasone à 110 µg [< 1 %])
ont affiché une PIO initiale ≥ 21 mm Hg. Toutefois, ces valeurs ont diminué en deçà
de 21 mm Hg à la semaine 12. Quatre cas de hausse de la PIO ont été jugés comme étant
liés au médicament (voir Pédiatrie, Effets indésirables peu courants du médicament
observés au cours des essais cliniques). Toutefois, les valeurs du rapport cupule:papille
sont demeurées en deçà du seuil établi par le commanditaire (≥ 66 %) à tous les temps de
mesure et aucun cas de cataractes n’a été signalé chez les patients du groupe furoate de
fluticasone à 110 µg.
Dans cette même étude pédiatrique, 4 patients du groupe furoate de fluticasone à 55 µg
(2 %) ont signalé une cataracte dans au moins un œil, comparativement à 2 sujets du
groupe placebo (1 %). De ce nombre, les trois cas suivants de cataractes ont été considérés
comme étant liés au médicament : un patient du groupe furoate de fluticasone à 55 µg a
présenté à la 12e semaine des cataractes dans les deux yeux qui n’avaient pas été décelées
au début de l’étude; dans le groupe placebo, deux patients ont également manifesté des
cataractes dans les deux yeux au terme de l’étude, lesquelles n’avaient pas été décelées au
départ. On n’a noté aucun cas de glaucome au cours de l’étude.
Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés après l’homologation d’AVAMYS®.
Les cas de céphalées ont été fréquents.
Peu fréquemment, on a signalé les effets suivants : rhinalgie, gêne nasale (incluant
sensation de brûlure, irritation et douleur) et sécheresse nasale.
On a fait état de rares cas de réactions d’hypersensibilité, y compris l’anaphylaxie,
l’œdème de Quincke, la dyspnée, l’éruption cutanée et l’urticaire.
Les cas de perforation de la cloison nasale ont été très rares.
Ces réactions ont été signalées volontairement pour une population dont on ignore la taille,
il n’est donc pas toujours possible d’estimer avec exactitude la fréquence des ces réactions
ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament.
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu
Le furoate de fluticasone est éliminé de l’organisme lors du métabolisme de premier
passage important dans le foie par le biais de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450.
Au cours d’une étude sur les interactions médicamenteuses entre le furoate de fluticasone
pour la voie intranasale et le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de
200 mg une fois par jour pendant 7 jours, 6 des 20 sujets recevant le furoate de fluticasone
et le kétoconazole ont présenté des concentrations mesurables, mais faibles, de furoate de
fluticasone, comparativement à 1 des 20 sujets recevant le furoate de fluticasone et le
placebo. D’après les résultats de cette étude et la faible exposition générale, on a observé
une réduction de 5 % des concentrations de cortisol sérique sur 24 heures chez les sujets
recevant le kétoconazole, par rapport au placebo. Les résultats de cette étude doivent être
interprétés avec circonspection, car les sujets ont reçu 200 mg de kétoconazole par jour, au
lieu de 400 mg, soit la dose maximale recommandée. Par conséquent, il convient d’être
prudent si l’on administre AVAMYS® en association avec le kétoconazole ou d’autres
inhibiteurs puissants du CYP3A4.
D’après les données portant sur un autre glucocorticoïde, le propionate de fluticasone,
également métabolisé par le CYP3A4, il n’est pas recommandé d’administrer
conjointement AVAMYS® et le ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, à cause du
risque d’effets indésirables généraux secondaires à l’exposition accrue au furoate de
fluticasone. Une forte exposition aux corticostéroïdes accroît le risque d’effets indésirables
généraux, la suppression du cortisol, par exemple.
Les observations sur l’induction et l’inhibition des enzymes donnent à penser qu’il est peu
probable que le furoate de fluticasone administré par la voie intranasale à des doses
thérapeutiques modifie de façon importante le métabolisme régi par le cytochrome P450
d’autres agents.
Le dépassement de la posologie recommandée ou l’administration d’AVAMYS® en
concomitance avec un inhibiteur puissant de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450
(CYP3A4) peut donner lieu à un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien (HHS) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypercorticisme et
inhibition de la fonction surrénalienne). Si de telles manifestations se produisent, on doit
diminuer lentement l’administration d’AVAMYS® en suivant les méthodes acceptées pour
cesser un traitement par les corticostéroïdes à action générale.
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Interactions médicament-médicament
Tableau 4
Interactions médicament-médicament établies ou possibles
Nom propre
Réf.
Effet
Commentaire
Ritonavir
C
Effets généraux, y compris le
syndrome de Cushing et la
suppression surrénalienne
On doit éviter d’administrer
concurremment le furoate de
fluticasone et le ritonavir (Voir
INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).
Autres inhibiteurs de
l’isoenzyme 3A4 du
cytochrome P450
EC
Risque d’exposition générale
accrue au furoate de
fluticasone
La prudence est recommandée si l’on
envisage l’administration concomitante
de puissants inhibiteurs de
l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450
(Voir INTERACTIONS
MÉDICAMENTEUSES, Aperçu).
C – Effet de classe
EC – Essai clinique
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Pour obtenir tous les bienfaits thérapeutiques, il est recommandé d’utiliser régulièrement le
médicament, selon un horaire établi. On a observé le début d’action aussi tôt que 8 heures
après l’administration de la première dose dans les cas de rhinite allergique saisonnière et
aussi tôt que 24 heures après dans les cas de rhinite allergique apériodique. Cependant, il
faut parfois plusieurs jours de traitement pour observer l’effet maximal. On doit expliquer
au patient que le médicament ne produira pas un effet immédiat. De même, à l’arrêt du
traitement par un corticostéroïde, plusieurs jours peuvent s’écouler avant que les
symptômes réapparaissent.
Posologie recommandée et modification posologique
Adultes et adolescents de 12 ans et plus
La posologie recommandée est de deux vaporisations (27,5 µg de furoate de fluticasone
par vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne totale, 110 µg).
Enfants (2 à < 12 ans)
La posologie de départ recommandée est de une vaporisation (27,5 µg de furoate de
fluticasone par vaporisation) dans chaque narine, une fois par jour (dose quotidienne
totale, 55 µg). Les patients chez qui cette posologie ne procure pas un soulagement
adéquat des symptômes peuvent passer à deux vaporisations dans chaque narine, une fois
par jour (dose quotidienne totale, 110 µg). Une fois les symptômes maîtrisés, on
recommande de réduire la posologie à une seule vaporisation dans chaque narine, une fois
par jour (dose quotidienne totale, 55 µg).
Page 15 de 51
Atteinte hépatique
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez les patients accusant un
dysfonctionnement hépatique. L’exposition générale au furoate de fluticasone (ASC) peut
être multipliée par un facteur allant jusqu’à 3 après l’administration de doses répétées par
inhalation à des sujets atteints d’une forme légère, modérée ou sévère de
dysfonctionnement hépatique. L’administration d’AVAMYS® aux patients atteints
d’insuffisance hépatique commande la prudence parce qu’ils risquent davantage
d’éprouver des effets indésirables généraux associés aux corticostéroïdes. Il convient donc
de surveiller l’apparition d’effets indésirables associés aux corticostéroïdes chez ces
patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET
PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Oubli d’une dose
En cas d’oubli d’une seule dose, expliquez au patient qu’il doit prendre la dose suivante à
l’heure prévue. Ne recommandez pas au patient de prendre une dose additionnelle.
Administration
AVAMYS® doit être administré uniquement par voie intranasale. Il convient d’amorcer le
vaporisateur nasal en l’actionnant 6 fois avant la première utilisation ou s’il n’a pas été
utilisé depuis 30 jours ou si le capuchon n’a pas été replacé depuis plus de 5 jours.
AVAMYS® peut être administré à n’importe quel moment de la journée. Le mode
d’emploi illustré figure dans la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR.
SURDOSAGE
Le surdosage chronique peut causer l’apparition des signes ou des symptômes
d’hypercorticisme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Endocrinien/métabolisme). Il n’existe pas de données sur les effets du surdosage aigu ou
chronique d’AVAMYS®. En raison de la faible biodisponibilité générale du médicament et
de l’absence d’effets généraux aigus reliés au médicament au cours des essais cliniques (à
des doses pouvant atteindre 440 µg par jour pendant 2 semaines [4 fois la dose quotidienne
recommandée maximale]), il est peu probable que le surdosage nécessite d’autres
interventions que l’observation.
L’administration par voie intranasale d’AVAMYS® à des doses pouvant atteindre 2 640 µg
par jour (24 fois la dose recommandée chez l’adulte) à des volontaires en santé pendant
3 jours a été bien tolérée. Chez la souris et le rat, la dose létale médiane orale a été
> 2 000 mg/kg, comparativement à la dose clinique recommandée maximale de 2,2 µg/kg
pour un poids corporel de 50 kg.
Le surdosage aigu du médicament pour la voie intranasale est improbable puisqu’un flacon
d’AVAMYS® contient environ 3 mg de furoate de fluticasone; de plus, la biodisponibilité
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du furoate de fluticasone est de 0,50 % à la dose de 2,6 mg par jour par voie intranasale et
de 1,26 % pour une seule dose de 2 mg par jour administrée en solution orale.
Pour traiter une surdose soupçonnée, communiquez avec le centre antipoison de votre
région.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
Le furoate de fluticasone est un corticostéroïde trifluoré de synthèse doté d’une puissante
action anti-inflammatoire. On ne connaît pas le mécanisme exact par lequel le furoate de
fluticasone atténue les symptômes de la rhinite. Les recherches ont montré que les
corticostéroïdes exercent un éventail d’actions sur de nombreux types de cellules (p. ex.,
mastocytes, éosinophiles, neutrophiles, macrophages et lymphocytes) et de médiateurs de
l’inflammation (p. ex., histamine, eicosanoïdes, leucotriènes et cytokines). Ces effets
anti-inflammatoires des corticostéroïdes contribueraient à leur efficacité dans le traitement
de la rhinite.
Des études à l’aide de modèles in vitro et in vivo ont démontré des effets particuliers du
furoate de fluticasone : activation de l’élément de réponse aux glucocorticoïdes et
inhibition des facteurs de transcription pro-inflammatoires comme le NFκB, puissant effet
protecteur des cellules respiratoires contre l’atteinte physico-chimique et inhibition de
l’éosinophilie pulmonaire induite par les antigènes chez des rats sensibles. Les études sur
la liaison avec le récepteur des glucocorticoïdes humain ont montré que le furoate de
fluticasone se lie avec une affinité beaucoup plus grande que le propionate de fluticasone
et d’autres corticostéroïdes pour la voie intranasale. Des études in vitro montrent aussi que
le furoate de fluticasone a une affinité de liaison pour le récepteur des glucocorticoïdes
humain qui est environ 29,9 fois plus grande que celle de la dexaméthasone et 1,7 fois plus
grande que celle du propionate de fluticasone. D’autres données montrent aussi que le
furoate de fluticasone se lie de façon plus sélective aux récepteurs dans les tissus des voies
respiratoires que les autres corticostéroïdes. L’importance clinique de ces observations
reste inconnue.
À l’instar des autres corticostéroïdes, AVAMYS® n’exerce pas un effet immédiat sur les
symptômes de la rhinite. On a observé le début d’action aussi tôt que 8 heures après
l’administration de la première dose du médicament dans les cas de rhinite allergique
saisonnière et aussi tôt que 24 heures après dans les cas de rhinite allergique apériodique.
Il faut parfois plusieurs jours de traitement pour observer un effet maximal. On doit
expliquer au patient l’absence d’un effet immédiat du médicament. De même, à l’arrêt des
corticostéroïdes, plusieurs jours peuvent s’écouler avant la réapparition des symptômes.
Page 17 de 51
Pharmacodynamie
Fonction surrénalienne
Les chercheurs ont examiné les effets d’AVAMYS® sur la fonction surrénalienne dans le
cadre de deux essais cliniques comparatifs, par des visites à domicile effectuées au début et
à la fin du traitement. Le premier était un essai clinique à répartition aléatoire, à double
insu, avec groupes parallèles, mené chez des adultes et des adolescents de 12 ans et plus
qui souffraient de rhinite allergique apériodique. Les sujets ont été traités une fois par jour
par AVAMYS® à 110 µg (n = 48), par la prednisone à 10 mg (n = 13) ou par le placebo
(n = 51) pendant 6 semaines. La concentration moyenne pondérée de cortisol sérique sur
24 heures a été semblable après le traitement par AVAMYS®, par rapport au placebo
(rapport AVAMYS®:placebo, 0,98 [IC à 95 % 0,89-1,07]). À l’opposé, le traitement par la
prednisone a réduit la concentration moyenne pondérée de cortisol sérique sur 24 heures
(rapport prednisone:placebo, 0,49 [IC à 95 % 0,43-0,57]). Le plan du second essai était
semblable, mais il ne comprenait pas de comparaison avec la prednisone; cet essai a été
réalisé chez des enfants de 2 à 11 ans souffrant de rhinite allergique apériodique. Ces
patients ont été traités une fois par jour par AVAMYS® à 110 µg (n = 57) ou par le
placebo (n = 55) pendant 6 semaines. La concentration moyenne pondérée du cortisol
sérique sur 24 heures a été semblable dans les deux groupes de traitement (rapport
AVAMYS®:placebo, 0,97 [IC à 95 % 0,88-1,07]). Au cours de ces deux essais, on a
mesuré l’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures lors des visites à domicile. On n’a pas
observé de différences entre les groupes AVAMYS® et placebo sur le plan de l’excrétion
du cortisol urinaire sur 24 heures.
De même, on n’a pas constaté de réduction de l’excrétion de cortisol libre urinaire sur
24 heures au cours de deux essais cliniques contrôlés par placebo chez des patients évalués
en clinique externe; ces études comprenaient un essai de 12 semaines mené auprès de
patients âgés de 2 à 11 ans et un essai de un an réalisé auprès de patients de 12 ans et plus.
Pharmacocinétique
Absorption : L’activité d’AVAMYS® est attribuable à la molécule mère, le furoate de
fluticasone. Après l’administration intranasale du furoate de fluticasone, la plus grande
partie de la dose est avalée, absorbée de façon incomplète et soumise à un métabolisme de
premier passage important dans le foie et l’intestin, ce qui se traduit par une exposition
générale au médicament négligeable. Après l’administration de la plus forte dose
intranasale recommandée, soit 110 µg une fois par jour pendant une période atteignant
12 mois chez des adultes, les concentrations plasmatiques du furoate de fluticasone n’ont
pu être mesurées, en général, malgré l’emploi d’une méthode de dosage sensible alliant la
chromatographie en phase liquide à haute performance (CLHP) et le couplage SM/SM
(spectrométrie de masse) ayant une limite de quantification de seulement 10 pg/mL.
La biodisponibilité absolue a été évaluée chez 16 hommes et femmes après
l’administration de doses suprathérapeutiques de furoate de fluticasone (880 µg par voie
intranasale, à intervalles de 8 heures, jusqu’à l’équivalent de 10 doses ou 2 640 µg/jour).
Le taux moyen de biodisponibilité absolue a été de 0,50 % (IC à 90 %, 0,34 %-0,74 %).
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Distribution : Le taux de liaison du furoate de fluticasone aux protéines plasmatiques est
supérieur à 99 %. Le furoate de fluticasone est largement distribué, comme en témoigne le
volume de distribution à l’état d’équilibre de 608 L, en moyenne.
Métabolisme : Les études in vivo n’ont pas révélé de signes de clivage de la molécule de
furoate pour former la fluticasone. Le furoate de fluticasone est rapidement éliminé
(clairance plasmatique totale de 58,7 L/h) de la circulation générale, principalement par le
métabolisme hépatique par le biais de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. La
principale voie du métabolisme est l’hydrolyse du groupement S-fluorométhylcarbothioate pour former un métabolite acide 17β-carboxylique.
Excrétion : Le médicament est éliminé principalement dans les fèces après
l’administration orale et intraveineuse, ce qui donne à penser que le furoate de fluticasone
ainsi que ses métabolites sont excrétés dans la bile. Après administration par voie
intraveineuse, la demi-vie d’élimination a été de 15,1 heures, en moyenne. L’excrétat
urinaire contenait environ 1 et 2 % de la dose administrée par voie orale et intraveineuse,
respectivement.
Populations particulières et états pathologiques
Atteinte hépatique : Le dysfonctionnement hépatique pourrait nuire à l’élimination des
corticostéroïdes. La pharmacocinétique du furoate de fluticasone suivant l’administration
intranasale chez des sujets présentant une atteinte hépatique n’a pas été évaluée. On
dispose cependant de données sur l’administration de furoate de fluticasone (sous forme de
furoate de fluticasone ou de l’association furoate de fluticasone-vilantérol) par inhalation à
des sujets accusant un dysfonctionnement hépatique, données qui s’appliquent également à
l’administration intranasale. Une étude portant sur l’administration d’une dose unique de
400 µg de furoate de fluticasone en inhalation par la bouche chez des patients accusant un
dysfonctionnement hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) a montré que la
concentration maximale (Cmax) était accrue (42 %) ainsi que l’aire sous la courbe des
concentrations (ASC)(0-4) (172 %), ce qui se traduisait par une réduction d’environ 20 % du
cortisol sérique chez les patients souffrant d’un trouble hépatique, comparativement à des
sujets sains. Au cours d’une autre étude, l’administration par inhalation d’une association
médicamenteuse formée de furoate de fluticasone et de vilantérol a été évaluée chez des
sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 9), modérée (n = 9) ou sévère
(n = 8), qui ont été stratifiés au moyen du système de classification de Child-Pugh. Les
sujets présentant un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré et un groupe témoin
composé de sujets sains (n = 9) ont reçu une association de furoate de fluticasone et de
vilantérol à 200 µg/25 µg, 1 fois par jour pendant 7 jours. Par mesure de précaution, les
sujets présentant une atteinte hépatique sévère ont reçu une dose plus faible de cette
association médicamenteuse, soit 100 µg de furoate de fluticasone et 12,5 µg de vilantérol,
1 fois par jour pendant 7 jours. Après l’administration de doses répétées, les chercheurs ont
constaté que l’exposition générale au furoate de fluticasone était plus élevée (ASC jusqu’à
3 fois plus élevée) chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique léger,
modéré ou sévère que chez les sujets sains. Chez les sujets présentant une atteinte
Page 19 de 51
hépatique modérée, la cortisolémie moyenne (sur 24 heures) a été réduite de 34 %
comparativement à celle qui a été mesurée chez les sujets sains.
Insuffisance rénale : Après l’administration intranasale à des sujets sains, on n’a pas
décelé de furoate de fluticasone dans l’urine. Moins de 1 % des substances contenues dans
la dose sont excrétées dans l’urine. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les
patients ayant un trouble rénal.
Test de provocation aux allergènes en milieu contrôlé : Un essai clinique contrôlé par
un placebo a été mené auprès de 382 sujets souffrant de rhinite allergique saisonnière, dont
80 % étaient d’origine afro-américaine; l’étude avait pour but de vérifier le début d’action
du furoate de fluticasone chez des sujets soumis à un test de provocation aux allergènes en
milieu contrôlé (Allergen Challenge Chamber ou ACC). Les sujets ayant reçu un
diagnostic définitif d’allergie à l’herbe à poux ont été exposés en milieu contrôlé à une
concentration de pollen prédéterminée. Ils ont ensuite reçu une dose unique de 110 µg de
solution aqueuse de furoate de fluticasone ou un placebo en vaporisateur nasal. On a
ensuite mesuré le score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation immédiate
(STSNi) à chaque heure, pendant 12 heures. Les résultats de cette étude de 12 heures n’ont
pas montré de différence statistiquement significative par rapport au placebo. Par
conséquent, à la lumière de ces données sur l’efficacité, il a été impossible de vérifier le
début d’action du furoate de fluticasone.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
Entreposez le flacon en position verticale et muni de son capuchon à une température de
4 à 30 °C. Ne pas placer au réfrigérateur ni au congélateur.
PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
AVAMYS®, à la concentration de 27,5 µg, est présenté dans un flacon de verre ambré logé
dans un vaporisateur nasal, muni d’un embout nasal petit et court et d’un bouton
déclencheur de jet sur le côté. Chaque flacon contient 4,5 g ou 10 g (poids de remplissage
net) et libère 30 ou 120 vaporisations dosées, respectivement, après l’amorçage initial.
Chaque vaporisation libère un fin brouillard qui contient 27,5 µg de furoate de fluticasone
dans 50 mcL. On peut voir le contenu du flacon par la fenêtre. On doit jeter le vaporisateur
nasal lorsque le nombre de vaporisations indiqué sur l’étiquette est atteint. Une fois ce
nombre dépassé, la quantité de médicament libérée à chaque vaporisation peut varier,
même si le flacon n’est pas vide.
AVAMYS® est une suspension aqueuse de furoate de fluticasone micronisé inodore,
insipide, sans alcool, avec agent de conservation, pour administration topique sur la
muqueuse nasale à l’aide d’un atomiseur-doseur (50 mcL). AVAMYS® contient également
du chlorure de benzalkonium à 0,015 % p/p, du dextrose anhydre, de l’édétate disodique,
de la cellulose et de la carboxyméthylcellulose sodique sous forme microcristalline, du
polysorbate 80 et de l’eau purifiée.
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre :
furoate de fluticasone
Nom chimique :
(6α, 11β, 16α, 17α)-6,9-difluoro-17-{[(fluorométhyl)thio]carbonyl}-11-hydroxy-16-méthyl-3oxoandrosta-1,4-diène-17-yl 2-furoate
Formule moléculaire :
C27H29F3O6S
Masse moléculaire :
538,6
Formule développée :
F
O
HO
S
O
O
O
F
O
F
Propriétés physicochimiques : Le furoate de fluticasone est une poudre blanche,
pratiquement insoluble dans l’eau et ayant un pH de
6, environ.
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ESSAIS CLINIQUES
Rhinite allergique saisonnière
Adultes et adolescents (12 ans et plus)
Organisation de l’essai et aspects démographiques
Tableau 5
Résumé de l’organisation et des aspects démographiques des essais cliniques
de base portant sur l’emploi d’AVAMYS® chez des patients atteints de rhinite
allergique saisonnière
Numéro de
l’étude
Organisation de
l’essai
Médicament à l’étude
dans les groupes de
traitement
Nombre
de sujets
Durée du
traitement
Sexe
(hommes/
femmes)
FFR20001
Phase II
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupes parallèles
Placebo en vaporisateur nasal
AVAMYS® 55 µg 1 f.p.j.
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
AVAMYS® 220 µg 1 f.p.j.
AVAMYS® 440 µg 1 f.p.j.
128
127
127
129
130
2 semainesa
43/85
46/81
41/86
46/83
44/86
FFR30003
Phase III
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupes parallèles
Placebo en vaporisateur nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
150
152
2 semainesa
51/99
60/92
FFR103184
Phase III
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupes parallèles
Placebo en vaporisateur nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
144
141
2 semainesa
64/80
70/71
FFR104861
Phase III
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupes parallèles
Placebo en vaporisateur nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
148
151
2 semainesa
64/84
55/96
a
Essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de 1 mois, incluant la sélection, le traitement actif et le
suivi.
L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS® chez des patients âgés de 12 ans et plus, atteints
de rhinite allergique saisonnière, ont été évaluées au cours de quatre essais cliniques
multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu avec groupes parallèles et contrôle
par placebo. Ces essais cliniques ont porté globalement sur un large éventail d’allergènes
saisonniers (pollens d’arbres, de graminées et de mauvaises herbes) reconnus pour
déclencher la rhinite allergique saisonnière. Ces essais ont été menés auprès de 1 527
sujets (584 hommes et 943 femmes). De ces sujets, 571 ont reçu AVAMYS® à la dose de
110 µg une fois par jour, soit deux vaporisations dans chaque narine.
Dans ces études, le critère d’évaluation principal était fondé sur l’évaluation quotidienne
de quatre symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements) à
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l’aide d’une échelle d’appréciation reconnue et couramment employée à 4 points (0
[aucun] à 3 [sévère]), appelée « score total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation
a posteriori » (STSNp). Le critère principal de ces études était la variation moyenne, tout
au long de la période de traitement, du score quotidien STSNp, par rapport au score de
départ. Le score STSN était défini comme le score combiné (la somme) des quatre
symptômes nasaux. Le score STSN a également été mesuré de façon immédiate (STSNi);
cette évaluation avait lieu une fois par jour, le matin, avant la prise du médicament à
l’étude.
Au cours de ces essais, on a également évalué trois symptômes oculaires reconnus et
couramment appréciés (prurit/sensation de brûlure des yeux, larmoiement et rougeur des
yeux) à l’aide d’une échelle d’appréciation à quatre points (0 [aucun] à 3 [sévère]), appelée
« score total des symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori » (STSOp).
Les analyses statistiques des données de tous ces essais ont été corrigées pour tenir compte
des comparaisons de multiples critères. Dans les essais de phase III, ces corrections ont
porté sur les résultats d’efficacité principaux et des résultats d’efficacité secondaires clés.
Dans l’essai de phase II, les corrections ont porté sur les critères d’efficacité principaux.
Résultats d’études
Aperçu
Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques ont montré que les sujets traités par
AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour ont présenté des réductions plus grandes
et significatives sur le plan statistique, du score STSNp, par rapport aux sujets ayant reçu
le placebo. Pour toutes les études, les écarts entre les groupes de traitement au regard du
critère principal STSNp concordent avec les écarts observés sur le plan des critères
secondaires individuels pour les symptômes nasaux, oculaires et la qualité de vie.
L’atténuation des symptômes nasaux et oculaires observée chez les sujets traités par
AVAMYS®, par rapport aux sujets recevant le placebo, a persisté durant 24 heures,
comme en témoignent les scores STSN et STSO 24 heures après l’administration d’une
dose d’AVAMYS® (STSNp et STSOp, respectivement) et immédiatement avant la prise
de la dose suivante (STSNi et STSOi, respectivement).
Page 23 de 51
Symptômes nasaux
Tableau 6
Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite
allergique saisonnière – Critère principal : score total des symptômes nasaux
fondé sur une évaluation a posteriori (STSNp)
Numéro de
l’étude
Critère
principal
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée
au placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres
carrés)
Valeur de p
FFR20001
STSNp
-3,84 (0,21)
-1,83 (0,21)
-2,012
p < 0,001
FFR30003
STSNp
-3,03 (0,21)
-2,25 (0,21)
-0,777
p = 0,003
FFR103184
STSNp
-4,94 (0,20)
-3,18 (0,20)
-1,757
p < 0,001
FFR104861
STSNp
-3,55 (0,21)
-2,07 (0,22)
-1,473
p < 0,001
É-T : écart-type
Les figures 1 à 3 illustrent la variation moyenne, par rapport au score de départ, du score
STSNp quotidien pendant la période de traitement dans les trois essais cliniques de
phase III.
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSNp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 302 sujets de l’étude FFR30003)
Figure 1
0.0
-1.0
Mean Change from Baseline rTNSS
Variation moyenne du score STSNp vs score de départ
-0.5
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
-5.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
7
Day
Placebo
8
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Page 24 de 51
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSNp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 285 patients de l’étude FFR103184)
Figure 2
0.0
Variation moyenne
score STSNp
vs scorerTNSS
de départ
Mean du
Change
from Baseline
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
-5.0
-5.5
-6.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
7
Day
8
Placebo
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSNp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 299 sujets de l’étude FFR104861)
Figure 3
0.0
Mean Change
from
Baseline
rTNSS
Variation moyenne
du score
STSNp
vs score
de départ
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
-5.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
7
Day
Placebo
8
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Page 25 de 51
En outre, les chercheurs ont évalué individuellement les quatre symptômes nasaux compris
dans le STSNp (voir le tableau 7).
Tableau 7
Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite
allergique saisonnière – Score quotidien des symptômes nasaux individuels
fondé sur une évaluation a posteriori
Symptôme
nasal
Numéro de
l’étude
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée au
placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres
carrés)
Valeur de p
Rhinorrhée
FFR20001
-0,93 (0,06)
-0,44 (0,06)
-0,494
p < 0,001
FFR30003
-0,77 (0,06)
-0,56 (0,06)
-0,206
p = 0,004
FFR103184
-1,26 (0,05)
-0,78 (0,05)
-0,476
p < 0,001
FFR104861
-0,87 (0,06)
-0,54 (0,06)
-0,331
p < 0,001
FFR20001
-0,94 (0,06)
-0,48 (0,06)
-0,465
p < 0,001
FFR30003
-0,75 (0,05)
-0,58 (0,05)
-0,168
p = 0,012
FFR103184
-1,30 (0,05)
-0,82 (0,05)
-0,485
p < 0,001
FFR104861
-0,84 (0,06)
-0,48 (0,06)
-0,358
p < 0,001
FFR20001
-0,97 (0,06)
-0,45 (0,06)
-0,516
p < 0,001
FFR30003
-0,74 (0,06)
-0,61 (0,06)
-0,135
p = 0,063
FFR103184
-1,19 (0,06)
-0,82 (0,05)
-0,371
p < 0,001
FFR104861
-0,86 (0,06)
-0,52 (0,06)
-0,337
p < 0,001
FFR20001
-1,00 (0,06)
-0,47 (0,06)
-0,534
p < 0,001
FFR30003
-0,77 (0,06)
-0,51 (0,06)
-0,264
p < 0,001
FFR103184
-1,20 (0,05)
-0,76 (0,05)
-0,439
p < 0,001
FFR104861
-0,99 (0,06)
-0,52 (0,06)
-0,475
p < 0,001
Congestion
nasale
Prurit nasal
Éternuements
É-T : Écart-type
Dans ces quatre essais, l’écart entre les traitements a été significatif dans le cas de trois
symptômes nasaux individuels (rhinorrhée, congestion nasale et éternuements). Par
ailleurs, l’écart entre les traitements pour le prurit nasal a été significatif dans trois des
quatre essais.
Symptômes oculaires
Les résultats des quatre essais cliniques sur la rhinite allergique saisonnière ont montré que
les patients traités par AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour ont présenté des
réductions plus grandes et significatives sur le plan statistique du score STSOp par rapport
aux patients des groupes placebo.
Page 26 de 51
Tableau 8
Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite
allergique saisonnière – Symptômes oculaires : score total des symptômes
oculaires fondé sur une évaluation a posteriori
Numéro de
l’étude
Critère
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée
au placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
FFR20001
STSOp
-2,08 (0,17)
-1,34 (0,17)
-0,736
p = 0,001
FFR30003
STSOp
-2,15 (0,17)
-1,60 (0,17)
-0,546
p = 0,008
FFR103184
STSOp
-3,00 (0,15)
-2,26 (0,15)
-0,741
p < 0,001
FFR104861
STSOp
-2,23 (0,16)
-1,63 (0,15)
-0,600
p = 0,004
É-T : écart-type
Les figures 4 à 6 décrivent la variation moyenne, par rapport au score de départ, du score
STSOp quotidien pendant la période de traitement dans les trois essais cliniques de
phase III.
Figure 4
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSOp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 302 patients de l’étude FFR30003)
Variation Mean
moyenne
du score
STSOp
vs score
de départ
Change
from
Baseline
in rTOSS
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
Placebo
7
Day
8
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Page 27 de 51
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSOp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 285 patients de l’étude FFR103184)
Figure 5
0.0
-1.0
Mean Change from Baseline in rTOSS
Variation moyenne du score STSOp vs score de départ
-0.5
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
-5.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
7
Day
8
Placebo
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du score STSOp
quotidien pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de
traiter portant sur les 299 patients de l’étude FFR104861)
Figure 6
Mean Change from Baseline in rTOSS
Variation moyenne du score STSOp vs score de départ
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
BL
1
2
3
4
Treatment:
5
6
7
Day
Placebo
8
9
10
11
12
13
14
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Page 28 de 51
De plus, on a évalué individuellement les trois symptômes oculaires regroupés dans le
STSOp (voir le tableau 9).
Tableau 9
Symptôme
oculaire
Résultats des essais cliniques de base chez des patients atteints de rhinite
allergique saisonnière – Scores quotidiens des symptômes oculaires
individuels fondés sur une évaluation a posteriori
Numéro de
l’étude
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée
au placebo
(É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
Prurit /
sensation
de brûlure
des yeux
FFR30003
-0,70 (0,06)
-0,51 (0,06)
-0,195
p = 0,007
FFR103184
-1,04 (0,06)
-0,79 (0,05)
-0,258
p < 0,001
FFR104861
-0,74 (0,06)
-0,59 (0,06)
-0,159
p = 0,033
Larmoiement
FFR30003
-0,76 (0,06)
-0,60 (0,06)
-0,157
p = 0,032
FFR103184
-0,99 (0,05)
-0,75 (0,05)
-0,245
p < 0,001
FFR104861
-0,79 (0,06)
-0,54 (0,06)
-0,247
p = 0,001
FFR30003
-0,69 (0,06)
-0,49 (0,06)
-0,198
p = 0,006
FFR103184
-0,96 (0,05)
-0,73 (0,05)
-0,238
p = 0,001
FFR104861
-0,70 (0,06)
-0,51 (0,06)
-0,190
p = 0,013
Rougeur
des yeux
É-T : écart-type
Dans les essais cliniques FFR30003, FFR103184 et FFR104861, l’écart entre les
traitements a été significatif pour chaque symptôme oculaire (prurit∕sensation de brûlure,
larmoiement et rougeur des yeux). Dans l’essai FFR20001, les symptômes oculaires n’ont
pas été analysés individuellement.
Début d’action
On a évalué le début d’action au cours de quatre essais cliniques réalisés auprès de patients
atteints de rhinite allergique saisonnière. Le début d’action a été observé aussi tôt que
8 heures après l’administration de la première dose chez des sujets de deux essais
cliniques. Dans les quatre essais cliniques, on a constaté une amélioration significative des
symptômes dès le premier jour (après 8 à 24 heures), ainsi qu’une amélioration soutenue
sur plusieurs jours dans trois des quatre essais.
Réponse globale au traitement
À la dernière visite de l’étude, les patients ont évalué leur réponse globale au traitement.
Un plus grand nombre de patients traités par AVAMYS® ont signalé une amélioration
modérée à importante de leurs symptômes, comparativement aux patients ayant reçu le
placebo (52 et 30 %, respectivement, p < 0,001) au cours de ces essais cliniques sur la
rhinite allergique saisonnière.
Page 29 de 51
Qualité de vie
Pour évaluer la perception des patients de leur qualité de vie associée à la rhinite, on a
utilisé le Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (RQLQ). Cet
instrument évalue les répercussions du traitement de la rhinite allergique dans sept
domaines (activités, sommeil, symptômes autres que les symptômes nasaux et oculaires,
problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires, émotions) à l’aide d’une
échelle d’appréciation en 7 points (0 correspondant à l’absence de dysfonctionnement et 6
à un dysfonctionnement grave). Les patients adultes et adolescents souffrant de rhinite
allergique saisonnière traités par AVAMYS® ont présenté des améliorations significatives
tant sur le plan statistique que clinique (écart absolu ≥ 0,5 de la variation moyenne par
rapport au score de départ) pour le score total RQLQ, dans les quatre essais cliniques
(écart du score total RQLQ comparativement au placebo : -0,57 à -1,0; p < 0,001).
Enfants (2 à < 12 ans)
Organisation de l’essai et aspects démographiques
L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS® administré à raison de 55 µg et de 110 µg une fois
par jour ont été évaluées au cours d’une étude d’une durée de 2 semaines réalisée auprès
d’enfants de 2 à < 12 ans souffrant de rhinite allergique saisonnière. Un sous-groupe
d’enfants âgés de 6 à < 12 ans au moment de la répartition aléatoire formait la population
d’intérêt principal sur laquelle portait l’analyse selon l’intention de traiter visant à évaluer
l’efficacité du médicament. L’étude regroupait au total 554 sujets dont 448 enfants (81 %)
avaient de 6 à < 12 ans et 105 (19 %) étaient âgés de 2 à < 6 ans.
Dans cette étude, le critère d’évaluation principal était fondé sur l’évaluation, faite par le
sujet lui-même ou un parent/tuteur, des symptômes individuels (rhinorrhée, congestion
nasale, prurit nasal et éternuements) à l’aide d’une échelle d’appréciation à 4 points
(0 [aucun] à 3 [sévère]), appelée « score total des symptômes nasaux fondé sur une
évaluation a posteriori » (STSNp). Le critère principal était la variation moyenne, tout au
long de la période de traitement, du STSNp, par rapport au score de départ dans le sousgroupe des sujets de 6 à < 12 ans (intention de traiter).
Page 30 de 51
Tableau 10
Résumé de l’organisation et des aspects démographiques des essais cliniques
de base portant sur l’emploi d’AVAMYS® chez des patients de 2 à < 12 ans
atteints de rhinite allergique saisonnière
Numéro de
l’étude
Organisation de
l’essai
Médicament à l’étude dans
les groupes de traitement
Nombre
de sujets
Durée du
traitement
Sexe
(garçons/
filles)
FFR100010
Phase III
Répartition
aléatoire
Placebo en vaporisateur nasal
186
2 semaines
108/78
AVAMYS® 55 µg 1 f.p.j.
184
104/80
AVAMYS 110 µg 1 f.p.j.
184
111/73
Double insu
Groupes
parallèles
®
Résultats d’études
Symptômes nasaux
Seuls les patients traités à l’aide d’AVAMYS® à 110 µg une fois par jour ont obtenu une
réduction plus grande et statistiquement significative du STSNp comparativement aux
patients ayant reçu le placebo.
Tableau 11
Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique
saisonnière – Score quotidien total des symptômes nasaux fondé sur une évaluation
a posteriori (population en intention de traiter : enfants de 6 à < 12 ans)
Dose
d’AVAMYS®
Valeur associée
(É-T)
Valeur associée au placebo
(É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
110 µg
-3,1 (0,19)
-2,5 (0,20)
-0,616
0,025
55 µg
-2,7 (0,21)
-2,5 (0,20)
-0,161
0,553*
É-T : écart-type
* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 55 µg.
Seul AVAMYS® à 110 µg a entraîné une amélioration significativement plus importante
des paramètres secondaires prurit nasal et éternuements comparativement au placebo.
Page 31 de 51
Tableau 12
Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique
saisonnière – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur une
évaluation a posteriori (population en intention de traiter : enfants de 6 à < 12 ans)
Symptôme
nasal
Dose
d’AVAMYS®
Valeur associée à
AVAMYS® 1 f.p.j.
(É-T)
Valeur associée
au placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
Rhinorrhée
110 µg
2,1 (0,05)
2,1 (0,05)
-0,128
0,108*
55 µg
2,1 (0,05)
2,1 (0,05)
-0,002
0,982**
Congestion
nasale
110 µg
2,5 (0,03)
2,5 (0,03)
-0,119
0,119*
55 µg
2,5 (0,03)
2,5 (0,03)
0,015
0,842**
Prurit nasal
110 µg
2,0 (0,05)
2,0 (0,06)
-0,181
0,014
55 µg
2,1 (0,05)
2,0 (0,06)
-0,079
0,279**
110 µg
1,9 (0,06)
1,8 (0,06)
-0,178
0,022
55 µg
1,9 (0,06)
1,8 (0,06)
-0,078
0,309**
Éternuements
É-T : écart-type
* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 µg pour la rhinorrhée et la congestion nasale.
** Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 55 µg.
Réponse globale au traitement
À la dernière visite de l’étude, les sujets (ou un parent/tuteur) ont évalué leur réponse
globale au traitement. Un plus grand nombre de patients traités par AVAMYS® à 110 µg
ont fait état d’une atténuation modérée à importante de leurs symptômes, comparativement
aux patients ayant reçu le placebo (62 et 43 %, respectivement). Le taux d’atténuation
modérée à importante enregistré chez les patients traités à l’aide d’AVAMYS® à 55 µg
était de 46 %.
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Rhinite allergique apériodique
Adultes et adolescents (12 ans et plus)
Organisation de l’essai et aspects démographiques
Tableau 13
Résumé de l’organisation et des aspects démographiques des essais cliniques
de base et de soutien portant sur l’emploi d’AVAMYS® chez des patients
atteints de rhinite allergique apériodique
Numéro de
l’étude
Organisation de
l’essai
Médicament à l’étude
dans les groupes de
traitement
Nombre
de sujets
Durée du
traitement
Sexe
(hommes
/ femmes)
FFR30002
Phase III
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupe parallèle
Placebo en vaporisateur
nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
153
149
4 semaines
69/84
44/105
FFR106080
Phase III
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupe parallèle
Placebo en vaporisateur
nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
151
151
6 semaines
65/86
66/85
FFU111439
Phase III
Placebo en vaporisateur
nasal
AVAMYS® 110 µg 1 f.p.j.
155
4 semaines
45/110
Répartition aléatoire
Double insu
Contrôle par placebo
Groupe parallèle
160
57/103
L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS® chez des patients de 12 ans et plus souffrant de
rhinite allergique apériodique ont été évaluées dans le cadre de trois essais cliniques
multicentriques à répartition aléatoire et à double insu, avec groupe parallèle et contrôle
par placebo. Ces deux essais ont évalué un large spectre d’allergènes (squames d’animaux,
acariens de la poussière de maison, blattes et moisissures) connus pour provoquer la rhinite
allergique apériodique. Ils regroupaient 919 patients (346 hommes et 573 femmes), dont
460 ont été traités à l’aide d’AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour, soit
deux vaporisations dans chaque narine.
Le paramètre d’évaluation principal de ces études était le même que dans les études sur la
rhinite allergique saisonnière réalisées chez des adultes et des adolescents décrites cidessus (STSNp).
Les analyses statistiques des données de ces trois études ont été corrigées pour tenir
compte des comparaisons de multiples critères. Ces corrections ont porté sur les résultats
d’efficacité principaux et des résultats d’efficacité secondaires clés.
Page 33 de 51
Résultats d’études
Aperçu
Dans l’ensemble, les résultats de ces essais cliniques ont montré que les sujets traités par
AVAMYS® à raison de 110 µg une fois par jour ont présenté des réductions supérieures et
significatives sur le plan statistique du score STSNp par rapport aux sujets ayant reçu le
placebo. Pour ces études, les écarts entre les groupes de traitement au regard du critère
principal STSNp concordent avec les écarts observés sur le plan des critères secondaires
individuels pour les symptômes nasaux et la qualité de vie. L’atténuation des symptômes
nasaux observée chez les sujets traités par AVAMYS®, par rapport aux sujets recevant le
placebo, a persisté durant 24 heures, comme en témoignent les scores STSN 24 heures
après l’administration d’une dose d’AVAMYS® (STSNp) et immédiatement avant la prise
de la dose suivante (STSNi).
Symptômes nasaux
Tableau 14
Résultats des études FFR30002, FFR106080 et FFU111439 chez des patients
atteints de rhinite allergique apériodique – Critère principal : score total des
symptômes nasaux fondé sur une évaluation a posteriori
Numéro de
l’étude
Critère
principal
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée au
placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
FFR106080
STSNp
-4,0 (0,19)
-2,6 (0,18)
-1,256
p < 0,001
FFR30002
STSNp
-3,0 (0,18)
-2,3 (0,18)
-0,706
p = 0,005
FFU111439
STSNp
-3,0 (0,19)
-2,2 (0,19)
-0,741
p = 0,004
É-T : écart-type
La figure 7 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp
quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFR106080.
Page 34 de 51
Figure 7
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien
pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant
sur les 302 sujets de l’étude FFR106080)
Variation
moyenne
du from
score Baseline
STSNp quotidien
score de départ
Mean
Change
in DailyvsrTNSS
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
-3.5
-4.0
-4.5
-5.0
-5.5
BL
7
Treatment:
14
21
Day
Placebo
28
35
42
FF 110mcg QD
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
La figure 8 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp
quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFR30002.
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Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien
pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant
sur les 302 sujets de l’étude FFR30002)
Variation moyenne du score STSNp vs score de départ
Figure 8
Jour
Traitement : Placebo
GW685698X 100 µg 1 f.p.j.
La figure 9 illustre la variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp
quotidien pendant la période de traitement dans l’étude FFU111439.
Variation moyenne, par rapport au score de départ, du STSNp quotidien
pendant la période de traitement (analyse selon l’intention de traiter portant
sur les 315 sujets de l’étude FFU111439)
Variation moyenne du score STSNp quotidien vs score de départ
Figure 9
Jour
Traitement : Placebo
FF 110 µg 1 f.p.j.
Page 36 de 51
En outre, les chercheurs ont évalué individuellement les quatre symptômes nasaux compris
dans le STSNp (voir le tableau 15).
Tableau 15
Résultats des études réalisées chez des patients atteints de rhinite allergique
apériodique – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur
une évaluation a posteriori
Symptôme
nasal
Numéro de
l’étude
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée au
placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
Rhinorrhée
FFR106080
-0,94 (0,05)
-0,67 (0,05)
-0,277
p < 0,001
FFR30002
-0,72 (0,06)
-0,52 (0,06)
-0,199
p = 0,007
FFU111439
-0,73 (0,06)
-0,57 (0,07)
-0,162
p = 0,019
FFR106080
-0,97 (0,05)
-0,69 (0,05)
-0,277
p < 0,001
FFR30002
-0,70 (0,06)
-0,58 (0,06)
-0,124
p = 0,092
FFU111439
-0,80 (0,06)
-0,63 (0,06)
-0,173
p = 0,009
FFR106080
-0,98 (0,05)
-0,65 (0,05)
-0,331
p < 0,001
FFR30002
-0,69 (0,06)
-0,53 (0,06)
-0,160
p = 0,024
FFU111439
-0,82 (0,06)
-0,63 (0,07)
-0,193
p = 0,006
FFR106080
-1,07 (0,05)
-0,68 (0,05)
-0,390
p < 0,001
FFR30002
-0,68 (0,06)
-0,45(0,06)
-0,232
p = 0,001
FFU111439
-0,84 (0,06)
-0,63 (0,07)
-0,207
p = 0,003
Congestion
nasale
Prurit nasal
Éternuements
E-T : écart-type
Dans ces études, l’écart entre les traitements a été significatif pour chacun des quatre
symptômes nasaux (rhinorrhée, congestion nasale, prurit nasal et éternuements), exception
faite de la congestion nasale dans l’étude FFR30002.
Symptômes oculaires
La variation moyenne, par rapport au score de départ, du score total quotidien des
symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori durant toute la période de
traitement a été significativement plus importante chez les patients traités par AVAMYS®
à 110 µg que chez les sujets recevant le placebo uniquement dans l’étude FFR106080.
Page 37 de 51
Tableau 16
Résultats des essais cliniques de base et de soutien chez des patients atteints
de rhinite allergique apériodique – Symptômes oculaires : score total des
symptômes oculaires fondé sur une évaluation a posteriori
Numéro de
l’étude
Critère
Valeur associée à
AVAMYS® 110 µg
1 f.p.j. (É-T)
Valeur associée
au placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres carrés)
Valeur de p
FFR106080
STSOp
-2,0 (0,15)
-1,3 (0,14)
-0,506
p = 0,004
FFR30002
STSOp
-1,5 (0,14)
-1,4 (0,15)
-0,149
p = 0,428*
FFU111439
STSOp
-2,0 (0,15)
-1,9 (0,16)
-0,240
p = 0,243*
É-T : écart-type
* Le seuil de signification statistique par rapport au placebo n’a pas été atteint dans les études FFR30002 et FFU111439.
Début d’action
On a évalué le début d’action au cours de trois essais cliniques réalisés auprès de patients
atteints de rhinite allergique apériodique. Dans l’étude FFR106080, le début d’action a été
observé aussi tôt que 24 heures après l’administration de la première dose, dans l’étude
FFR30002, à la 4e journée et dans l’étude FFU111439, à la 9e journée.
Réponse globale au traitement
À la dernière visite des études FFR30002 et FFR106080, les patients ont évalué leur
réponse globale au traitement. Dans les deux études, un plus grand nombre de patients
traités par AVAMYS® ont signalé une atténuation modérée à importante de leurs
symptômes, comparativement aux patients ayant reçu le placebo (FFR30002 : 44 et 33 %
respectivement, p = 0,005; FFR106080 : 37 et 14 % respectivement, p < 0,001).
Qualité de vie
Pour évaluer la perception des patients de leur qualité de vie associée à la rhinite, on a
utilisé le Questionnaire sur la qualité de vie liée à la rhinoconjonctivite (RQLQ). Cet
instrument évalue les répercussions du traitement de la rhinite allergique dans sept
domaines (activités, sommeil, symptômes autres que les symptômes nasaux et oculaires,
problèmes pratiques, symptômes nasaux, symptômes oculaires, émotions) à l’aide d’une
échelle d’appréciation en 7 points (0 correspondant à l’absence de dysfonctionnement et 6
à un dysfonctionnement grave).
Dans les études FFR106080 et FFU111439, les patients adultes et adolescents souffrant de
rhinite allergique apériodique traités par AVAMYS® durant 6 et 4 semaines,
respectivement, ont présenté des améliorations significatives tant sur le plan statistique que
clinique (écart absolu ≥ 0,5 de la variation moyenne par rapport au score de départ) pour le
score total RQLQ (l’écart moyen selon la méthode des moindres carrés était de –0,646,
p < 0,001 dans l’étude FFR106080 et de -0,537, p = 0,028 dans l’étude FFU111439). Dans
l’étude FFR30002, le seuil de signification statistique (par rapport au placebo) n’a pas été
atteint pour le score total RQLQ.
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Enfants (2 à < 12 ans)
Organisation de l’essai et aspects démographiques
L’efficacité et l’innocuité d’AVAMYS® administré à raison de 55 et de 110 µg une fois
par jour ont été évaluées au cours d’une étude d’une durée de 12 semaines réalisée auprès
d’enfants de 2 à < 12 ans souffrant de rhinite allergique apériodique. Un sous-groupe
d’enfants âgés de 6 à < 12 ans au moment de la répartition aléatoire formait la population
d’intérêt principal sur laquelle portait l’analyse visant à évaluer l’efficacité du médicament
à l’étude. L’étude regroupait au total 558 sujets, dont 434 enfants (78 %) avaient de
6 à < 12 ans et 120 (22 %) étaient âgés de 2 à < 6 ans.
Dans cette étude, le critère d’évaluation principal était le même que celui de l’étude
présentée ci-dessus réalisée chez des enfants souffrant de rhinite allergique saisonnière
(STSNp), à savoir la variation moyenne, entre le début de l’étude et les 4 premières
semaines de traitement, du STSNp dans le sous-groupe de sujets de 6 à < 12 ans.
Tableau 17
Résumé de l’organisation et des aspects démographiques des essais cliniques
de base portant sur l’emploi d’AVAMYS® chez des patients de 2 à < 12 ans
atteints de rhinite allergique apériodique
Numéro de
l’étude
Organisation
de l’essai
FFR30008
Phase III;
Répartition
aléatoire;
Double insu;
Groupes
parallèles
Médicament à l’étude
dans les groupes de
traitement
Placebo en vaporisateur
nasal
Nombre
de sujets
Durée du
traitement
Sexe
(garçons/
filles)
188
12 semaines
107/81
AVAMYS® 55 µg 1 f.p.j.
185
AVAMYS 110 µg 1 f.p.j.
185
®
101/84
102/83
Résultats d’étude
Symptômes nasaux
Seuls les patients traités à l’aide d’AVAMYS® à 55 µg une fois par jour ont obtenu une
réduction significativement plus grande sur le plan statistique du STSNp comparativement
aux patients ayant reçu le placebo pendant les quatre premières semaines.
Page 39 de 51
Tableau 18
Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique
apériodique – Score quotidien total des symptômes nasaux fondé sur une
évaluation a posteriori au cours des semaines 1 à 4 (enfants de 6 à < 12 ans)
Dose
d’AVAMYS®
Valeur
associée (É-T)
Valeur associée au placebo
(É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres
carrés)
Valeur de
p
110 μg
-3,86 (0,24)
-3,41 (0,24)
-0,452
0,073*
55 μg
-4,16 (0,24)
-3,41 (0,24)
-0,754
0,003
É-T = écart-type
* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 μg.
Seul AVAMYS® à 55 μg a entraîné une amélioration significativement plus importante de
tous les scores de symptômes nasaux individuels comparativement au placebo.
AVAMYS® à 110 μg a seulement entraîné une amélioration significativement plus
importante de la congestion nasale comparativement au placebo.
Tableau 19
Résultats de l’étude réalisée chez des enfants atteints de rhinite allergique
apériodique – Score quotidien des symptômes nasaux individuels fondé sur
une évaluation a posteriori au cours des semaines 1 à 4 (enfants de
6 à < 12 ans)
Symptôme
nasal
Dose
®
d’AVAMYS
Valeur associée à
®
AVAMYS 1 f.p.j.
(É-T)
Valeur associée au
placebo (É-T)
Écart moyen
(méthode des
moindres
carrés)
Valeur de p
Rhinorrhée
110 μg
2,2 (0,05)
2,2 (0,04)
-0,108
0,132*
55 μg
2,2 (0,05)
2,2 (0,04)
-0,175
0,014
Congestion
nasale
110 μg
2,5 (0,03)
2,5 (0,03)
-0,189
0,011
55 μg
2,4 (0,03)
2,5 (0,03)
-0,230
0,002
Prurit nasal
110 μg
2,1 (0,05)
2,0 (0,05)
-0,076
0,286*
55 μg
2,1 (0,05)
2,0 (0,05)
-0,160
0,024
110 μg
1,9 (0,06)
1,9 (0,05)
-0,089
0,211*
55 μg
1,9 (0,06)
1,9 (0,05)
-0,190
0,007
Éternuements
É-T = écart-type
* Le seuil de signification statistique n’a pas été atteint avec la dose de 110 μg pour la rhinorrhée, le prurit nasal et les
éternuements.
Page 40 de 51
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Animaux
Pharmacodynamie primaire
Dans le modèle d’inflammation due à une éosinophilie pulmonaire induite par
l’ovalbumine chez le rat, le furoate de fluticasone a exercé de manière évidente un puissant
effet anti-inflammatoire relié à la dose. Le furoate de fluticasone a procuré une efficacité
semblable dans le modèle de réaction d’hypersensibilité tardive de la peau de l’oreille
induite par l’oxazolone, chez la souris et le rat. Comparativement au propionate de
fluticasone, le furoate de fluticasone a manifesté une activité anti-inflammatoire
comparable ou supérieure dans ces modèles animaux.
Pharmacodynamie secondaire
Comparativement au propionate de fluticasone, le furoate de fluticasone a manifesté une
tendance moins grande à causer une involution du thymus chez le rat, un marqueur de
substitution documenté des effets indésirables généraux des glucocorticoïdes.
Pharmacologie d’innocuité
Lorsque le furoate de fluticasone a été administré par voie sous-cutanée à des doses
atteignant 10 mg/kg, on n’a pas observé d’effets sur la fonction respiratoire du rat ni sur les
paramètres centraux ou périphériques manifestes chez le rat et le chien.
Chez le chien, on n’a pas observé d’effet cardiovasculaire attribuable au furoate de
fluticasone après une perfusion intraveineuse unique atteignant 0,1 mg/kg, ni d’effet sur la
durée du potentiel d’action dans les fibres de Purkinje isolées au cours d’études in vitro à
une concentration atteignant 2 200 pg/mL. Les effets cardiovasculaires observés chez le rat
après l’administration sous-cutanée de 4 mg/kg de furoate de fluticasone (légères
élévations de la tension artérielle et ralentissement de la fréquence cardiaque) concordaient
avec les réactions pharmacologiques déjà observées en présence de fortes concentrations
de corticostéroïdes.
Humains
Pharmacodynamie primaire
In vitro, le furoate de fluticasone manifeste une forte affinité de liaison pour le récepteur
des glucocorticoïdes humain; cette affinité est significativement plus puissante que celle du
propionate de fluticasone. Les analyses cellulaires humaines qui permettent de mesurer la
fonction du récepteur des glucocorticoïdes, y compris l’inhibition de la libération de
cytokines, montrent que le furoate de fluticasone a exercé une activité comparable ou plus
grande que celle des agents de référence cliniques, soit le propionate de fluticasone et le
furoate de mométasone. Le principal métabolite du furoate de fluticasone (GW694301X) a
été relativement inactif lors de plusieurs essais portant sur le récepteur des
glucocorticoïdes, puisqu’il a été au moins 6 000 fois moins actif que le furoate de
fluticasone.
Page 41 de 51
Le furoate de fluticasone a procuré une protection cellulaire très efficace, avec une affinité
plus grande que celle observée avec le propionate de fluticasone, le furoate de mométasone
et d’autres stéroïdes employés à des fins cliniques.
Le furoate de fluticasone a exercé une action fortement sélective pour le récepteur des
glucocorticoïdes humain, par rapport à son action avec les autres sous-types de récepteurs
stéroïdiens humains. La sélectivité a été environ 32 à plus de 300 000 fois plus grande, et a
été semblable à celle manifestée par le propionate de fluticasone et substantiellement plus
grande que celle du furoate de mométasone et de l’ingrédient actif du ciclésonide.
Étude ouverte sur les biopsies nasales
Dans une étude clinique multicentrique ouverte et bien contrôlée avec répartition aléatoire
des patients et groupe parallèle, on a évalué les effets d’un traitement d’une durée de
52 semaines par AVAMYS® à raison de 110 μg 1 f.p.j. (n = 56) ou par le furoate de
mométasone en vaporisateur nasal (FMVN) à raison de 200 μg 1 f.p.j. (n = 60) sur la
muqueuse nasale de patients de 18 ans ou plus. Un groupe témoin de patients en santé non
traités et ne souffrant pas de rhinite (n = 30) a également subi une biopsie nasale au début
et à la fin de l’étude. Les différences notées au chapitre de la muqueuse nasale avant et
après le traitement étaient fondées sur l’épaisseur et l’histologie de l’épithélium,
l’abondance de cellules caliciformes et l’infiltration des cellules inflammatoires (p.ex.,
éosinophiles, basophiles) et objectivées par des analyses morphologiques et
immunocytochimiques à l’insu des échantillons prélevés par biopsie.
La population chez laquelle une biopsie nasale a été effectuée comprenait tous les patients
chez qui des échantillons biopsiques avaient été prélevés et analysés au début de l’étude et
à la semaine 52 : AVAMYS® (n = 37), FMVN (n = 42) et témoins en santé (n = 17). Dans
l’ensemble, les biopsies nasales effectuées chez les patients sous traitement actif n’ont
révélé aucun signe d’atrophie de la muqueuse. Dans les deux groupes, l’épaisseur de
l’épithélium était semblable au début de l’étude et à la semaine 52. La variation moyenne
(selon la méthode des moindres carrés) par rapport aux valeurs initiales était de 0,0045 mm dans le groupe sous AVAMYS® et de -0,0053 mm dans le groupe sous
FMVN, la différence moyenne entre les traitements (selon la méthode des moindres carrés)
étant de -0,0008 mm (p = 0,802; IC à 95 % : -0,0075, 0,0058). Dans les deux groupes, on a
observé une amélioration globale de l’histologie de l’épithélium. En outre, le nombre
d’éosinophiles et de basophiles présents dans l’épithélium et la couche sous-épithéliale a
diminué entre le début et la fin de l’étude.
Pharmacocinétique de population
La concentration du furoate de fluticasone plasmatique n’est généralement pas quantifiable
après l’administration par voie intranasale de 110 µg une fois par jour. Aucune donnée ne
permet de croire que la présence ou l’absence de concentrations décelables du furoate de
fluticasone est reliée au sexe, à l’âge ou à la race.
Page 42 de 51
TOXICOLOGIE
Le furoate de fluticasone (FF) a été soumis à une évaluation toxicologique approfondie,
dont les principaux résultats sont résumés au tableau 20. Dans la plupart des études, le
furoate de fluticasone a été administré par inhalation pour obtenir une forte exposition
générale au produit; les principaux résultats concordent avec les observations faites au
sujet de l’exposition générale aux glucocorticoïdes et couramment décrites dans le cas
d’autres stéroïdes pour la voie intranasale sur le marché. De façon caractéristique, les
concentrations plasmatiques du furoate de fluticasone n’ont pas été quantifiables chez les
patients après l’administration de doses intranasales répétées de 110 µg par jour (voir
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). Par
conséquent, les effets observés chez l’animal par suite d’une forte exposition générale au
furoate de fluticasone ne sont pas considérés pertinents sur le plan clinique pour
l’administration intranasale d’AVAMYS®.
Page 43 de 51
Tableau 20
Résumé des principaux résultats des études de toxicologie
Type et durée de
l’étude
Dose unique1
Dose répétée2
1 mois
Voie
Espèce
orale,
intraveineuse
et inhalation
souris, rat
inhalation
rat, chien
3 mois
souris, rat,
chien
6 mois
rat
9 mois
chien
Dose répétée3
14 jours
intranasale
rat (mâle)
1 mois
chien
6 mois
chien
Génotoxicité4
In vitro
intraveineuse
S.O.*
rat
Résultats importants
Après l’administration de fortes doses uniques, on
a observé une réduction du poids corporel et la
déplétion des cellules lymphoïdes. On a noté une
irritation gastrique après l’administration d’une
forte dose orale chez le rat.
Après l’administration répétée de FF par
inhalation, on a observé une inhibition du gain de
poids, une lymphocytopénie, une réduction du
poids des surrénales et une atrophie corticale, une
hypocellularité des tissus lymphoïdes, et une
hypocellularité et/ou une hypercellularité des
adipocytes dans la moelle osseuse. Chez le chien,
on a noté une baisse de la cortisolémie, un taux
accru du glycogène hépatique et une infection
secondaire à l’immunosuppression, ainsi que la
survenue d’un syndrome cushingoïde durant le
traitement prolongé. Chez toutes les espèces
d’animaux, on n’a pas observé d’effets
significatifs reliés au traitement sur l’appareil
respiratoire, notamment aucun effet indésirable
sur les tissus des voies nasales.
Au cours des études portant sur la voie
intranasale, le FF a été bien toléré après avoir été
administré durant 14 jours à des rats et pendant 1
et 6 mois à des chiens; les effets ont été
semblables à ceux observés après l’inhalation du
produit. Au cours d’une étude de 6 mois réalisée
chez le chien, le seul effet local a été un nombre
accru de cellules caliciformes dans l’épithélium
nasal; cet effet est considéré comme une réaction
d’adaptation à l’administration topique de doses
suprathérapeutiques de FF. On n’a constaté aucun
signe d’inflammation ni d’irritation nasale chez le
rat et le chien.
Au cours d’études in vitro, le FF n’a pas causé de
mutation génétique chez les bactéries ni
d’anomalies chromosomiques dans des cellules de
mammifères. On n’a pas observé de signes de
génotoxicité au test du micronoyau in vivo chez le
rat.
Page 44 de 51
Type et durée de
l’étude
Carcinogénicité5
Toxicité de
reproduction6
Voie
Espèce
Inhalation
Souris, rat
inhalation
Fertilité du mâle et
de la femelle
rat
DEF**
rat,
lapin
CPPN***
rat
Tolérance locale
Propriété irritante
dermique
topique
lapin
lapin
Propriété irritante
oculaire
Autre
toxicité
Hypersensibilité
inhalation
respiratoire
cobaye
Résultats importants
Des études menées pendant deux ans sur
l’administration par inhalation chez le rat et la
souris n’ont pas révélé de fréquence accrue de
tumeurs reliée au traitement.
Le FF n’a pas causé d’effets sur la performance
durant l’accouplement ni sur la fertilité chez le rat
ou la rate. Chez le rat, le seul signe de toxicité du
développement a été une fréquence accrue
d’ossification incomplète des sternèbres associée
à un poids fœtal faible. Chez la lapine, des doses
fortes ont causé l’avortement. On n’a pas observé
d’anomalies squelettiques ou viscérales
importantes chez le rat ni chez le lapin; chez des
rates traitées par le FF durant la gestation et la
lactation, on n’a pas observé d’effets sur la
croissance prénatale ou postnatale des ratons.
Après l’application d’une dose unique sur la peau,
le FF n’a pas causé d’irritation; de même, après
l’application de la préparation clinique pour la
voie intranasale sur l’œil, le produit n’a presque
pas causé d’irritation.
On n’a pas observé de signes d’hypersensibilité
des voies respiratoires après l’inhalation de FF.
Légende :
* S.O. : Sans objet ** DEF : Développement embryofœtal *** CPPN : Croissance prénatale et postnatale
Doses administrées au cours des études de base :
1 ≤ 2 000 mg/kg p.o., ≤ 30 mg/kg i.v. et ≤ 7,1 mg/kg par inhalation. 2 < 76,9, 20,3 et 59,6 µg/kg/jour respectivement chez la souris
(3 mois), chez le rat (6 mois) et chez le chien (9 mois). 3 ≤ 160 et 2 640 µg/jour respectivement chez le rat (14 jours) et chez le chien
(6 mois). 4 ≤ 40 mg/kg chez le rat durant le test du micronoyau. 5 ≤ 18,8 et 8,6 µg/kg/jour respectivement chez la souris et le rat.
6 ≤ 29,4 µg/kg/jour dans l’étude sur la fertilité du mâle, ≤ 91 µg/kg/jour dans l’étude sur la fertilité de la femelle et le DEF chez la rate,
≤ 8,1 µg/kg/jour dans l’étude sur le DEF chez la lapine et ≤ 27,2 µg/kg/jour dans l’étude sur la croissance prénatale et postnatale chez le
rat.
RÉFÉRENCE
1.
Daley-Yates PT, Richards DH. Relationship between systemic corticosteroid
exposure and growth velocity: Development and Validation of a
Pharmacokinetic/pharmacodynamic model. Clinical Therapeutics 2004:1905-1919.
Page 45 de 51
IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Pr
AVAMYS®
furoate de fluticasone en vaporisateur nasal
POUR ADMINISTRATION INTRANASALE
SEULEMENT
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de
la « monographie de produit » publiée à la suite de
l’approbation d’AVAMYS® pour la vente au Canada, et
s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le
présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas
tous les renseignements pertinents au sujet d’AVAMYS®.
Pour toute question au sujet de ce médicament,
communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien. Ce
médicament vous est destiné. Seul un médecin peut vous le
prescrire. N’en donnez jamais à d’autres personnes, même si
leurs symptômes ressemblent aux vôtres, car il pourrait leur
être nocif.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
Les raisons d’utiliser ce médicament :
Chez les adultes, les adolescents et les enfants de 2 ans et
plus, AVAMYS® sert à traiter les symptômes de :
• rhinite allergique saisonnière, également appelée
« rhume des foins »;
• rhinite allergique apériodique (allergies pendant
toute l’année).
Les effets de ce médicament :
Lorsque vous le vaporisez dans votre nez, AVAMYS® aide à
réduire les symptômes des allergies saisonnières, tels que la
congestion, l’écoulement nasal, les démangeaisons du nez,
les éternuements, la rougeur et les démangeaisons des yeux
ainsi que le larmoiement.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
N’utilisez pas AVAMYS® si vous êtes allergique à ce
médicament ou à l’un des ingrédients entrant dans sa
préparation (voir plus loin les sections L’ingrédient
médicinal est : et Les ingrédients non médicinaux sont :).
L’ingrédient médicinal est :
le furoate de fluticasone
Les ingrédients non médicinaux sont :
chlorure de benzalkonium à 0,015 % p/p, dextrose anhydre,
édétate disodique, cellulose et carboxyméthylcellulose
sodique sous forme microcristalline, polysorbate 80 et eau
purifiée.
La présentation :
Vaporisateur nasal; 27,5 mcg/vaporisation dosée
AVAMYS® peut administrer 30 ou 120 doses.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Ce médicament doit être administré uniquement par voie
nasale. Ne le vaporisez pas dans les yeux ni dans la bouche.
Avant d’utiliser AVAMYS®, consultez votre médecin ou
votre pharmacien si :
• vous êtes enceinte (ou si vous prévoyez le devenir).
• vous allaitez.
• vous êtes allergique à AVAMYS® ou à tout autre
corticostéroïde.
• vous êtes atteint d’une maladie du foie.
• vous êtes exposé à la varicelle ou à la rougeole.
• vous vous rétablissez d’une chirurgie nasale ou
d’ulcères du nez récents.
• vous êtes atteint de tuberculose ou de toute infection
fongique, bactérienne ou virale non traitée.
• vous avez une infection oculaire non traitée causée
par l’herpès.
Des médicaments comme AVAMYS® peuvent causer des
troubles oculaires :
• Cataractes : opacité du cristallin, vision floue,
douleur aux yeux
• Glaucome : augmentation de la pression dans l’œil;
douleur oculaire. S’il n’est pas traité, le glaucome
peut entraîner une perte de la vue permanente.
Par conséquent, vous devriez faire examiner vos yeux
régulièrement.
Ce médicament vous a été prescrit par votre médecin. N’en
donnez pas à quelqu’un d’autre.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Assurez-vous que votre médecin sait quels autres
médicaments vous prenez (contre les allergies, la nervosité,
la dépression, la migraine, etc.), y compris ceux que vous
pouvez acheter sans ordonnance ainsi que les produits
utilisés en phytothérapie et en médecine douce.
Il est particulièrement important de préciser à votre médecin
si vous prenez ou avez pris récemment l’un des médicaments
suivants :
• corticostéroïdes en comprimés ou en injection
• crèmes stéroïdiennes
• médicaments contre l’asthme
• ritonavir, médicament utilisé pour traiter l’infection
par le VIH
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
•
kétoconazole, médicament utilisé pour traiter les
infections fongiques
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Bien agiter le flacon avant d’utiliser le médicament.
Dose habituelle :
Pour les patients de 12 ans et plus, la dose habituelle est de
2 vaporisations dans chaque narine, une fois par jour.
Vous pouvez administrer la dose au moment de votre choix,
mais vous devez la prendre à la même heure chaque jour.
Oubli d’une dose :
Si vous avez oublié une dose et que plusieurs heures se sont
écoulées depuis le moment où vous deviez la prendre, prenez
simplement la prochaine dose à l’heure habituelle. Ne prenez
pas de dose supplémentaire.
Pièces du vaporisateur AVAMYS®
AVAMYS® est présenté dans un flacon de verre logé dans un
vaporisateur nasal facile à utiliser.
Capuchon
Embout
nasal
Pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans, la dose de
départ habituelle est de 1 vaporisation dans chaque
narine, une fois par jour. Chez certains enfants, l’emploi de
deux vaporisations dans chaque narine, une fois par jour,
pourrait s’avérer nécessaire jusqu’à ce que leurs symptômes
soient bien maîtrisés; le médecin pourra alors réduire la dose.
Suivez toujours les recommandations de votre médecin.
Bouton
déclencheur de
jet
Il importe que vous utilisiez AVAMYS® conformément aux
directives de votre médecin. Ne dépassez pas le nombre de
vaporisations et de prises prescrit. L’étiquette d’ordonnance
indique généralement combien de vaporisations et de prises
sont nécessaires. Si cette information est absente ou si vous
avez des doutes, consultez votre médecin ou votre
pharmacien.
Ne dépassez pas le nombre de vaporisations indiqué sur
l’étiquette d’AVAMYS® même si le flacon n’est pas
complètement vide. Cependant, une fois que le nombre de
doses indiqué sur l’étiquette a été administré, la quantité de
médicament libérée par vaporisation peut varier.
Ne prenez pas de doses supplémentaires d’AVAMYS® sans
en avoir parlé à votre médecin. Si votre état s’aggrave après
24 heures d’utilisation, consultez votre médecin.
AVAMYS® peut commencer à agir dans les 8 à 24 heures
suivant la prise de la première dose. Cependant, plusieurs
jours de traitement sont parfois nécessaires avant que le
médicament n’exerce son effet maximal. Vous obtiendrez de
meilleurs résultats en utilisant AVAMYS® dans le cadre d’un
traitement quotidien régulier, sans sauter de dose. Si vos
symptômes ne s’atténuent pas, consultez votre médecin.
Fenêtre
AVANT
ARRIÈRE
Le capuchon empêche l’actionnement du bouton
déclencheur de jet par erreur. Il protège également l’embout
nasal contre la saleté. Ne jetez pas le capuchon. Laissez-le
toujours en place lorsque vous n’utilisez pas le vaporisateur.
L’embout nasal est petit et court. Il a été conçu pour
s’insérer confortablement dans la narine. Le médicament sort
par l’embout nasal.
Lorsque vous appuyez sur le bouton déclencheur de jet, le
vaporisateur libère une quantité déterminée de médicament
par l’embout nasal sous forme d’un jet fin et doux. Comme le
bouton est situé sur le côté du vaporisateur, il est facile de
maintenir l’embout nasal à la bonne place dans la narine
lorsque vous actionnez le vaporisateur.
Surdose :
Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité
d’AVAMYS®, communiquez immédiatement avec votre
médecin, le pharmacien, le service des urgences d’un hôpital
ou le centre antipoison de la région, même si vous ne
présentez pas de symptômes.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
AVAMYS® est présenté dans un flacon de verre brun logé
dans un boîtier en plastique. La fenêtre du boîtier en
plastique permet de voir la quantité restante de médicament
dans le flacon. Pour ce faire, tenez le vaporisateur nasal à
la verticale contre la lumière vive; vous pourrez voir le
liquide si le niveau est bas. Les flacons de 30 doses n’ont pas
l’air d’être pleins lorsqu’on vous les remet.
• le capuchon n’a pas été replacé sur le flacon durant
5 jours ou plus.
5.
Si vous échappez le vaporisateur, assurez-vous qu’il est
en bon état, puis amorcez-le de nouveau. Ne l’utilisez
pas s’il est endommagé ou s’il libère autre chose qu’un
fin brouillard (p. ex., un jet de liquide) ou si vous
ressentez de l’inconfort en l’utilisant. Consultez votre
pharmacien.
Comment amorcer le vaporisateur (c.-à-d. que faire avant
de l’utiliser pour la première fois) :
Vous devez amorcer le vaporisateur avant de l’utiliser pour la
première fois. Cette étape contribue à la libération de la
totalité de la dose chaque fois que vous prenez votre
médicament :
Mode d’emploi d’AVAMYS®
Suivez les instructions ci-dessous. Si vous avez des
questions, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
1.
Agitez bien le vaporisateur avant d’enlever le capuchon.
Agitez bien le flacon avant chaque utilisation.
2.
Tirez le capuchon vers
le haut en pressant de
chaque côté avec le
pouce et l’index. Évitez
d’appuyer sur le bouton
déclencheur de jet
pendant que vous
enlevez le capuchon.
AVAMYS® est présenté sous la forme d’un vaporisateur
nasal facile à utiliser. Avant de prendre une dose
d’AVAMYS®, mouchez-vous doucement pour dégager vos
narines. Puis, suivez les trois étapes faciles de son mode
d’emploi : Placer, Appuyer, Répéter.
3.
4.
Tenez le vaporisateur en
orientant l’embout nasal
vers le haut et loin de
vous. Appuyez
fermement sur le bouton
situé sur le côté en
prenant soin de
l’enfoncer
complètement afin de
libérer une vaporisation
par l’embout nasal. Si
vous avez de la
difficulté à appuyer sur
le bouton avec votre
pouce, vous pouvez
utiliser les deux mains.
Appuyez puis relâchezle 6 fois ou jusqu’à ce
qu’un jet fin sorte de
l’embout nasal.
AVAMYS® est
maintenant prêt à être
utilisé.
1. Placer
Inclinez légèrement la tête
vers l’avant. Tenez le
vaporisateur à la verticale.
Placez l’embout dans une de
vos narines.
Pointez l’extrémité de
l’embout vers le côté
extérieur de votre narine.
Cette position aide le
médicament à se rendre au
bon endroit dans votre nez.
2. Appuyer
Appuyez fermement sur le
bouton 1 fois pour vaporiser
le médicament dans votre
nez pendant que vous
inspirez par le nez.
Faites attention de ne pas
vaporiser le médicament
dans vos yeux. Si vous
recevez du médicament dans
les yeux, rincez-les bien
avec de l’eau.
N’oubliez pas d’amorcer le vaporisateur quand :
• vous utilisez un nouveau flacon pour la première fois.
• vous ne l’avez pas utilisé durant 30 jours ou plus.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Retirez l’embout de votre
narine. Expirez par la
bouche.
2.
Une fois par semaine,
nettoyez l’intérieur du
capuchon avec un
mouchoir en papier
propre et sec. Cela
empêchera l’obstruction
de l’embout nasal.
3. Répéter
Répétez les étapes 1 et 2
pour l’autre narine.
Suivez les directives de
votre médecin concernant le
nombre de vaporisations
nécessaires dans chaque
narine.
Replacez le capuchon sur le
vaporisateur une fois que
vous avez fini de prendre
votre dose du médicament.
Nettoyage du vaporisateur
1.
Après chaque usage,
essuyez l’embout nasal
avec un mouchoir en
papier propre et sec. En
cas d’obstruction, ne
tentez jamais de
nettoyer l’embout nasal
avec une épingle ou
tout autre objet pointu,
car cela pourrait
endommager le
mécanisme de
vaporisation. Si le
vaporisateur ne
fonctionne plus,
consultez votre
pharmacien.
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
Effets secondaires possibles :
• saignements de nez, ulcères du nez; douleur,
sensation de brûlure, irritation ou sécheresse à
l’intérieur du nez;
• mal de gorge, infection des voies respiratoires
supérieures, fièvre, bronchite, toux, congestion
nasale;
• maux de tête;
• nausées;
• mal de dos;
• étourdissements;
• essoufflement;
• battements cardiaques rapides.
Les effets secondaires pouvant survenir durant l’emploi de
corticostéroïdes en vaporisateur nasal sont les suivants :
•
•
•
Ralentissement de la cicatrisation des plaies. Si vous
avez une lésion de la muqueuse du nez, si vous avez
subi une chirurgie du nez ou une blessure au nez,
n’utilisez pas AVAMYS® avant que votre nez soit
guéri.
Aggravation des symptômes d’infection comme la
tuberculose, une infection fongique, bactérienne ou
parasitaire ou l’herpès oculaire.
Ralentissement de la croissance survenu chez des
enfants (de 5 à 9 ans) qui prenaient AVAMYS®. Un
ralentissement de la croissance chez les adolescents (12
à 17 ans) est possible avec l’emploi de corticostéroïdes
en vaporisateur nasal. Si vous appartenez à ces groupes
d’âge, votre médecin doit surveiller régulièrement votre
croissance.
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
Si vous êtes fortement incommodé par l’un ou l’autre de ces
effets secondaires, informez-en votre médecin, votre
infirmière ou votre pharmacien.
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Rare
Très
rare
Réactions
allergiques :
éruption cutanée,
urticaire, enflure
du visage, des
lèvres, de la
langue ou de la
gorge, difficulté à
avaler ou à
respirer
Infection fongique
touchant le nez
Diminution de la
fonction
surrénalienne :
fatigue, faiblesse,
nausées et
vomissements,
baisse de la
tension artérielle
Ralentissement de
la croissance des
enfants et des
adolescents
Hyperglycémie
(élévation du taux
de sucre dans le
sang) : soif
excessive,
mictions
fréquentes, peau
sèche, vision floue
et fatigue
Hypertension :
maux de tête,
troubles de la
vision, nausées et
vomissements
Perforation de la
cloison nasale :
petits trous dans la
paroi séparant les
deux narines
Dans
tous
les
cas
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez
une aide
médicale
d’urgence







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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
SIGNALEMENT
SOUPÇONNÉS
DES
EFFETS
SECONDAIRES
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme / effet
Consultez votre
médecin ou votre
pharmacien
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Inconnu
Syndrome de
Cushing :
gain de poids
rapide localisé
surtout autour de
la taille et au
visage; visage en
forme de lune,
transpiration
excessive,
amincissement de
la peau avec
tendance aux
ecchymoses et à la
sécheresse,
faiblesse
musculaire et
osseuse
Glaucome :
augmentation de
la pression dans
l’œil, douleur
oculaire
Cataracte :
opacité du
cristallin, vision
floue et/ou
douleur oculaire
Dans
tous
les
cas
Cessez de
prendre le
médicament
et obtenez
une aide
médicale
d’urgence

Vous pouvez déclarer tout effet indésirable présumé,
associé aux produits de santé, au programme Canada
Vigilance de l’une des trois façons suivantes :
•
•
•
en ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
en remplissant un Formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et
- en l’acheminant par télécopieur au numéro
sans frais 1-866-678-6789 ou
- en l’envoyant au Programme Canada
Vigilance
Santé Canada
Indice de l’adresse : 0701E
Ottawa (Ontario) K1A 0K9
Des étiquettes préaffranchies, les formulaires de
déclaration et les lignes directrices sur le signalement
des effets indésirables de Canada Vigilance sont
disponibles sur le site MedEffetMC Canada au
www.santecanada.gc.ca/medeffet.


Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Si
AVAMYS® cause un effet inattendu, veuillez communiquer
avec votre médecin ou votre pharmacien.
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
Rangez AVAMYS® dans un endroit sûr auquel les
enfants n’ont pas accès. Votre médicament peut être
dangereux pour eux.
Conservez le vaporisateur à une température se situant entre
4 et 30 °C, en position verticale, avec son capuchon bien en
place. Ne le mettez pas au réfrigérateur ni au congélateur.
REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements
concernant la prise en charge des effets secondaires,
veuillez communiquer avec votre professionnel de la santé.
Le programme Canada Vigilance ne fournit pas de
conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
On peut trouver ce document et la monographie complète du
produit, rédigée pour les professionnels de la santé, à
l’adresse suivante :
http://www.gsk.ca ou en communiquant avec le promoteur,
GlaxoSmithKline Inc.
7333 Mississauga Road
Mississauga (Ontario)
L5N 6L4
1-800-387-7374
GlaxoSmithKline Inc. a rédigé ce dépliant.
Dernière révision : 31 août 2015
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AVAMYS est une marque déposée de Glaxo Group Limited,
utilisée sous licence par GlaxoSmithKline Inc.
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