Facteurs pronostiques et prédictifs

Carcinomes infiltrants :
Facteurs pronostiques et prédictifs pour la prise
de décisions thérapeutiques
en 2012
Anne Vincent-Salomon
Département de Biologie des Tumeurs et INSERM U830
Différents types de facteurs
• Facteurs pronostiques : utiles après chirurgie première pour
- définir le risque de rechute locale ou métastatique
- définir le risque de décès
• Facteurs prédictifs : capacité de réponse tumorale
-à
un traitement médical d'induction NEOADJUVANT
- à un traitement médical ADJUVANT
sur la survie des patientes opérées d'emblée,
au moment des métastases
Pourquoi des facteurs pronostiques ?
• 50 % de récidives dans les 10 ans :
¼ locorégionales
¾ métastatiques
• 80 % des récidives dans les 5 ans
• Rechute possible à très long terme > 20 ans
• Facteurs pronostiques :
Classer le carcinome du sein
Proposer un traitement
Quels outils pour la définition du pronostic ?
 Des outils complémentaires :
 Cliniques
 Anatomiques
 Biologiques:
- Histologiques (type histologique, grade)
- Phénotypiques (KI67, RO, RP, ERBB2)
- Signatures moléculaires (ADN, ARN)

Traitement des carcinomes infiltrants de pronostic intermédiaire
• Eviter le surtraitement
• Reduire la taille de ce groupe
Octobre 2011
Paramètres anatomo-cliniques
• Anatomie :
• Taille de la tumeur
T
• Statut ganglionnaire
• Invasion lymphatique et vasculaire
N
• Age de la patiente
EV
Facteurs pronostiques cliniques
Age :
. Femme < 35 ans : risque récidive locale 4 x /> 55 ans
.
Risque décès + important :
femmes < 35 ans, femmes > 70 ans
Ganglions axillaires (N)
Facteur pronostique +++
- : ~ 75 %
N
Survie globale à 10 ans
N+ : ~ 50 %
Survie à 10 ans : N- : 74 %
N1-3 : 58 %
N ³ 4 : 29 %
Micrométastases ganglionnaires (pN1mic)
• Définition:
• > à 0.2mm et < 2mm
• en HES ou IHC (coupes macroscopiquement sériées)
• quelque soit le nombre de ganglions atteints.
• Fréquence:
• 9 à 13% des cancers N- (Coupes HES microscopiquement sériées)
• 15 à 20% des cancers N- (Détection IHC)
• 10% des CCI, 41% des CLI (Coupes macroscopiquement sériées + IHC)
•Signification pronostique controversée:
•Colleoni (1959 CI) et Ludwig group (600 CI): valeur pronostique
•Institut Bergonié (129 CCI, 89 CLI): pas de valeur pronostique
Détection de micrométastases par IHC pas d’indication de traitement
adjuvant (collège des Pathologistes Américains)
Atteinte ganglionnaire
•
Signification des ruptures capsulaires :
Signification pronostique controversée ?



•
Augmentation du nombre de récidive locale ?
Utilisé par certains radiothérapeutes pour la décisions
d’irradiation complémentaire de l’aisselle
A préciser dans le compte rendu
Influence de la taille des métastases et traitement
adjuvant
•
pN0i+ < 0.2 mm pN1mic < 2 mm ????
•
pN1a > 2 mm
Taille tumorale : Taille et taux de N+
T < 10 mm
20 % N+
T < 20 mm
30 % N+
T > 50 mm
70 % N+
La taille est liée à la survie globale à 5 ans de façon
indépendante
20
T <
20 mm
91 %
T
50 mm
80 %
T >
50 mm
60 %
Pour le pTNM
• tumeur macroscopiquement identifiable :
taille macroscopique vérifiée sur coupes histologiques
• tumeur non identifiable macroscopiquement
mesure effectuée à partir des coupes histologiques
• pour le pT :
la taille histologique est celle qui prévaut
Taille : classification pT
la taille de la tumeur = composante infiltrante
UICC, 4eme édition,1997
Tumeurs multicentriques
• définition =
lésions situées dans des quadrants différents
• dans le compte-rendu :
préciser la taille de chaque nodule
le caractère multicentrique,
• pour le TNM : T= taille de la plus grande tumeur
Emboles vasculaires péritumoraux
•
•
•
Définition : présence de structures carcinomateuses dans les lumières de
vaisseaux lymphatiques ou sanguins péritumoraux.
Lumières vasculaires : cellules endothéliales
Vaisseaux péritumoraux ou à distance :
faire le tour de la tumeur pour rechercher ces emboles
Ne tenir compte images évidentes
Emboles vasculaires tumoraux
Facteur pronostique +++
N- : prédiction :
rechutes métastatiques
survie globale
N+ : prédiction :
rechutes locales
Certains auteurs proposent une quantification des emboles en
fonction de
la présence ou non de mitose et
d’apoptose au sein de ces emboles
(Hasebe et al Human Path 2008)
Paramètres biologiques
Types histologiques associés à une survie > 80% à 10 ans
Tubuleux
Cribriforme
Mucineux de type A
Papillaire
Adénoïde kystique
Sécrétant juvénile
RO + RP+ ERBB2 Li, Horm, Cancer 2010, Ellis et al WHO Breast carcinomas classification 2003, Duprez et al J Pathology 2011
RO- RP- ERBB2 -
Grade histopronostique selon Elston et Ellis :
Compte Mitotique
Réduire le délai entre exérèse et fixation
Fixation de la tumeur OUVERTE
Technique : qualité du fixateur, coupes fines,
coloration HES optimisées
Au microscope :
Choisir la zone la plus mitotique au grandissement
g x 25
puis compter au g x 400
Compter 10 champs consécutifs
Reconnaître les mitoses (critères de Van Diest)
Grade histopronostique selon Elston et Ellis (EE)
Formations glandulaires
> 75%
10 - 75%
< 10%
1
2
3
Pléomorphisme nucléaire
noyaux petits, réguliers
noyaux modérément irréguliers
noyaux volumineux, irréguliers
1
2
3 (sur ¼ de la surface tumorale)
Mitoses (sur 10 champs au gx400)
fonction du diamètre du champ
1
2
3
Chromosomes sur 1 plan ( métaphase)
Chromosomes sur 2 plans ( télophase)
Mitose anormale tripolaire
Chromosomes en boule
(début de métaphase)
Définition du pronostic des carcinomes infiltrants
le grade histopronostique (Elston et Ellis)
Différenciation (score 1 à 3)
+
Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3)
+
Compte des mitoses
sur 10 champs (score 1 à 3)
Somme des scores :
3 à 5 = grade I
6-7 = grade II
8-9 = grade III
grade I
grade II
grade III
29%
41%
30%
Blamey et al, Oncopool Eur J Cancer 2007
> 16
Entre 9 et 16 mitoses
< 9 mitoses
Valeur pronostique du grade selon Elston et Ellis
Courbes de survie globale
en fonction du grade pour 2500 patientes, suivies plus de 20 ans
« Histological grade » Chapitre 19 page 231 par Ellis and Elston
dans le livre Breast Pathology de S Pinder et F O’Malley
Editions Elsevier
Valeur pronostique du score de Nottingham
Anatomie + biologie tumorale
Score Nottingham = Grade + (Taille en cm x 0,2) + stade N (1 à 3)
EPG : Excellent Pronostic Group
GPG : Good Prognosis Group
MGP : Moderate Prognosis Group
PPG : Poor Prognosis Group
VPG : Very Poor Prognosis Group
Blamey et al, Eur J Can July 2007
Mesure de la prolifération par le KI67
 Ki67:
 Protéine nucléaire
 Exprimée pendant toutes les phases du cycle cellulaire sauf G0
 Antigénicité à préserver : importance de la phase pré-analytique
 Responsabilité partagée de la fixation
 Biopsie : radiologues
pathologistes
 Pièces opératoires :
 chirurgiens, personnels de bloc opératoire
pathologistes
Ki67 : pourquoi? Valeur pronostique
•
Facteur pronostique de niveau d’évidence 1B
•
Pour identifier les carcinomes de mauvais pronostic et poser les
indications de chimiothérapie en adjuvant
•
Etudes rétrospectives avec suivis, traitements, sélections
hétérogènes des patientes et différents seuils
• > 15 000 patientes N+ et N• HR : 1,73 [95%CI: 1,37-2,17]
•
Intérêt de l’intégration d’autres paramètres RO, RP, ERBB2 pour la
définition du pronostic
•
comme dans le score IHC4 (Cuzick et al JCO 2011)
Urruticoechea et al, JCO, 2005, Goldhirsch et al, Annals of Oncology, 2011
Cuzick et al, JCO 2011, Luporsi et al Br Can Res TTT, 2011, Stuart-Harris Breast 2008
Ki67 : pourquoi? Valeur prédictive en néoadjuvant
• Pour la chimiothérapie néoadjuvante de première génération
• Pour l’hormonothérapie néoadjuvante

Mesure du Ki67 après deux semaines d’hormonothérapie :
 même valeur pronostique que la mesure avant traitement
 Confirmation en cours en Angleterre par l’essai « POETIC » (4000
patientes)

Valeur prédictive de la diminution sous traitement
Dowsett et al, JNCI 2011, Dowsett et al Br Can Res 2009, Macgrogan et al Br J cancer 1996,
Penault-Llorca et al Oncologist 2008, Vincent-salomon et al Eur J Can 2004,
Ki67: Valeur prédictive en adjuvant :
bénéfice des taxanes pour les carcinomes avec Ki67 fort (>20%)
699 carcinomes RO+ du PACS01
Penault-Llorca et al JCO 2009
Conclusions à confirmer
Toutes les patientes du PACS01
Jacquemier et al Br Can Res 2011
Yerushalmi et al Lancet 2010
Ki67 : Valeur prédictive en adjuvant à l’hormonothérapie
•
•
Essai du BIG 1-98 comparant le letrozole et le tamoxifène
Plus de 4900 patientes
•
•
Seuil 11%
Clone MIB1; 1/200; Autostainer Dako; évaluation sur 2000 noyaux en
périphérie de la tumeur évalués à fort grandissement sur des champs
choisis au hazard)
•
Bénéfice en faveur du traitement par Létrozole pour les patientes RO+
et Ki67 fort
(HR [Let:Tam] 0.53; 95% CI, 0.39 à 0.72)
Viale et al JCO 2008
Grade histopronostique (Elston et Ellis)
Grade II
Différenciation (score 1 à 3)
Somme des scores :
3 à 5 = grade I
Pléomorphisme nucléaire (score 1 à 3)
6-7 = grade II
+
8-9 = grade III
Compte des mitoses
sur 10 champs (score 1 à 3)
+
grade I : 29%
Blamey et al, Oncopool Eur J Cancer 2007
grade II: 41%
76% des carcinomes
lobulaires
grade III : 30%
Ki67 pour diminuer le groupe des grades II
•
•
1550 carcinomes en majorité T2, RO+
Seuil 10% Ki67 (MIB1) mesuré sur 1000 noyaux à fort grandissement
Aleskandaramy et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 sépare en deux groupes de pronostic différent
les tumeurs de grade II
Univariate analysis
Aleskandarany et al Br Cancer Res and TTT 2011, 127: 591-599
Multivariate analysis
Transposition en pratique clinique de la classification
moléculaire des carcinomes mammaires
Luminal A
Luminal B
RO+
Bas grade
Ki67<14%
1q+, 16qBCL2 +
ERBB2-
RO+ Ki67 >14%
Haut grade
CCND1 , chr 8p, 17q, 20q
Mutations TP53
ERBB2 + possible
Cheang et al JNCI 2009
Cheang et al CCR 2008
ERBB2
ROERBB2 3+
Haut
Grade
Amplicons
Chr 17q
Mutations
TP53
Triple-zéro/ basal-like
RO- RP- ERBB2Proliferation Ki67 haut
Haut grade
Alterations chromosomiques
Alterations BRCA1
Mutations TP53
Ki67: quand?
• Au diagnostic
• sur biopsie :
• indications de traitement néoadjuvant (chimio ou hormono)
• quand surface tumorale ne permet pas d’établir le grade
histopronostique avec le compte des mitoses sur 10 champs.
• Sur pièce opératoire :
• indications de traitement adjuvant
• classer la tumeur en fonction de son type moléculaire.
• diviser les grades 2 en deux groupes de bon et de mauvais
pronostic
Ki67: quand?
• Après deux cycles de traitement néoadjuvant (chimio ou
hormono)

Sur biopsie
 Pour évaluer l’efficacité du traitement et l’adapter
• Après traitement néoadjuvant :

pour déterminer le pronostic
 à évaluer sur le même type de prélèvement (micro-biopsies)
• Sur la métastase : pour évaluer la possibilité de réponse au
traitement
Dowsett et al JNCI, 2011; Yerushalmi et al Lancet 2010
Ki67 : comment ? méthodes de détermination
• Sur matériel fixé:
•
Par immunohistochimie sur coupes tissulaires : procédure diagnostique
à faible coût (Biopsie, pièce opératoire)
• Par RT PCR quantitative
• Immunohistochimie :
•
•
•
•
•
•
Standardisation indispensable
Maitrise de la fixation des biopsies et pièces opératoires : Formol
tamponné
Automatisation de l’immunohistochimie
Controle de qualité répandu en France (>1/3 des structures d’anapath,
AFAQAP)
Utilisation de témoins positifs
Sur coupes tissulaire faites moins de 15 jours avant l’IHC
Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010
Luporsi et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : détermination par immunohistochimie
•
Démasquage antigénique par la chaleur
•
Nombreux clones d’anticorps : MKI67, SP6, MM1, KiS5, MIB1
•
Le clone recommandé: MIB1
• Détecte l’épitope unique de Ki67 (spécificité++)
• Répété 16 fois dans la protéine (sensibilité ++)
•
Témoin positif de réaction à inclure : tissu amygdalien positivité des
cellules des centres germinatifs , positivité des mitoses.
•
Bonne contre coloration pour ne pas sous-estimer le marquage
Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010, Luporsi et al Br Can Res TTT 2011
Dowsett et al, Br Can Res , 2009, Urruticoechea et al JCO, 2005
Dowsett et al JNCI 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués
•
Evaluation semi-quantitatifve au microscope
•
Marquage nucléaire
•
Score = % de noyaux positifs/ nombre total de noyaux de cellules
tumorales
•
Trois champs dans les zones cellulaires de la tumeur, choisis au hasard
• marquage homogène (2 périphériques + 1 central)
• marquage hétérogène (hotspots ) : score moyen à considérer.
•
Toutes les intensités (faible à forte) prises en compte, non précisées
• En recherche : comptage plus quantitatif : compter 500 à 1000 noyaux
Yerushalmi et al Lancet Oncol 2010
Luporsi et al Br Can Res TTT 2011
Ki67 : Méthode de comptage des noyaux marqués
 Comptage automatisé:
 Par analyseur d’image

Risque de prise en compte des noyaux non tumoraux
marqués

Clone SP6 serait plus adapté
Ki67 : seuil
•
Variable continue de distribution normale
•
Seuil peut être différent si utilisé pour sa valeur pronostique ou
prédictive
• Seuils les plus utilisés : entre 10 et 20%
Recommandation pragmatique : un seul seuil (20%)
(seuil en majorité retenu par les pathologistes
du groupe GEFPICS /UNICANCER)
Sahebjam et al, Br J Cancer 2011
Luporsi et al, Br Can Res TTT 2011
Dowsett et al, JNCI 2011
Grade Génomique (MapQuant®, Ipsogen) et le Ki67
Ki67
Grade G
Reyal et al in press
De plus, 30% des grades II
(70 cas dans cette série
de 163 T1T2N0)
ne sont pas classés par le
grade génomique
Ki67 : méthodes de détermination
•
•
Sur matériel fixé : par biologie moléculaire : RT PCR quantitative
Test commercial Oncotype DX®
Le RS Oncotype DX® comparé au score IHC4 : même pouvoir pronostique
Score IHC4:
• RO (intensité x% /30)
• RP
• ERBB2
• Ki67 (SP6 et analyse d’image)
Cuzick et al JCO, 2011
Oncotype DX®
•
Manque de fiabilité de la détermination du statut de ERBB2
•
Cout élevé (3180 euros/test)
•
Externalisation et centralisation de la détermination du phénotype,
du pronostic des tumeurs de nos patientes
Dabbs et al JCO, 2011
Expression des récepteurs aux œstrogènes (RO)
20 à 40 % RO-
60 à 80 % RO+
Récepteurs Hormonaux
Avantages de la méthode IHC
Recherche de RH sur matériel fixé même pour les
petites tumeurs
Localisation précise des RH :
. Carcinome infiltrant
. Carcinome in situ
. Bénin
Coût plus faible
Supériorité de l’IHC (Allred et al Modern Pathol 1998)
Récepteurs Hormonaux
Règles techniques
• Technique IHC RH :
- qualité du laboratoire
- méthodes de fixation
- expérience du technicien
• Témoin externe : suivre qualité du marquage sur plusieurs
semaines
• Témoin interne : validation de la technique si tumeur RH• Attention à l’apparition de faux positifs (SP2)
• Contrôle de qualité :
- UKNEQAS
- AFAQAP
Détection IHC négative des récepteurs
estrogéniques
Témoins internes positifs
Récepteurs hormonaux
Règles d'interprétation
•
•
•
•
Analyse de la composante infiltrante
Marquage des noyaux
Pourcentage des cellules positives
Appréciation intensité de marquage de 1 à 3
• Seuil de positivité : 10 %
• Si 0 % de cellules + rechercher témoin interne positif
75% des noyaux sont
marqués
50% des noyaux sont
marqués
25% des noyaux sont
marqués
25% des noyaux sont
marqués
(permet d’expliquer
les discordances
Biopsies/ Pièces op)
10% des noyaux sont
marqués
0% des noyaux sont
marqués
Problème des faux négatifs
Rhodes et al en 2000 rapportent que sur 200 laboratoires de
26 pays le taux de faux négatifs est toujours important.
Une tumeur RE faibles est trouvée :
négatif par 1/3 des labo
entre 1 et 10% par 1/3 des labo
> à 10% par 1/3 des labo.
NB : les RH faibles sont rares
Tout dépend du cut off utilisé !!!
Rôle du temps de fixation
Importance du
prétraitement suffisant
Exemple d’un cas RE
faibles
Importance du pH de
la solution de
prétraitement
Exemple d’un cas RE
avec tampon citrate
Rôle du temps de fixation et du temps de prétraitement
Fixation minimum
6-8 heures
Prétraitement
suffisant
Sur quel prélèvement faire l’analyse ?
Sur 13 publications de 1996-2005 :
discordance de 0 à 38% entre biopsie et pièce op
(Surtout Faux – sur PO)
Hodi et al J Clin Pathol 2007 (338 cas)
Concordance 98.8% (Surtout Faux – sur PO)
Préférer les biopsies que PO
Retester sur PO si – sur biopsie !!!
L’expression hétérogène de RH
Macgrogan et al,1996 ; Zafrani et al., 2000
Analyses rétrospectives tumeur primaires/ métas
• > 30 études entre 1988 et 2012
• N+, métastases viscérales ou rechutes loco-régionales
Number of cases
Changement of marker status between primary and
secondary sites
ER
PR
HER2
Toutes patientes
(>3000)
17.5%
38.5%
7.7%
Patientes avec
metastases viscérales
(> 800)
14.6%
37.6%
7.1%
Quel anticorps choisir ?
Monoclonal de lapin Cheang et al sur 4150 cas (JCO 2006)
Meilleur prédiction des rechutes
Meilleur prédiction de la réponse au Tamoxifen
Meilleur concordance avec ELISA
SP1 + : 69%
1D5 + : 62%
Attention : apparition récente de faux positifs
(avec le monoclonal de lapin sp2) Dr Arnould, Dijon, France
Problème de définition et de validation du cut off !
• Nombreuses valeurs utilisées par les différents
laboratoires (enquêtes UK-NEQUAS)
• Nombreux valeurs publiées 1% ; 5%; 10%
• Il y aurait un gain de survie sans récidive de 10% en
situation adjuvante pour les tumeurs entre 1 et 10%
(Allred 1998)
•
Cut off utilisé en France : 10%
Analyse des résultats du Centre G François Leclerc (Dijon,
Dr Arnould) sur les 5 dernières années (3386 tumeurs)
RE +
80.6 %
RE-
17.1 %
RE entre 1 et 10%
2.3 %
RP +
65.2 %
RP-
28.8 %
RP entre 1 et 10 %
6%
Que sont nos tumeurs RE entre 1 et 10 % ?
23 % RP entre 1 et 10 %
0% RP +
77 % RP Essentiellement des tumeurs RP –
(peu ou pas d’induction des RP)
Centre G François Leclerc (Dijon,
Dr Arnould)
Que sont nos tumeurs RP entre 1 et 10 % ?
79.5 % de RE +
9.5 % RE entre 1 et 10%
11 % RE Essentiellement des tumeurs RE + .
Les tumeurs RE et RP
entre 1 et 10 % représentent 6/1000 de l’ensemble.
Centre G François Leclerc (Dijon,
Dr Arnould)
Allred et al 1999
Allred et al 1999
Pour schématiser
% de chance de répondre à
l’hormonothérapie en
fonction du score
Le score 2 n’est pas
reconnu comme positif par
tous
2-3
20%
4-6
50%
7-8
75%
Récepteurs Hormonaux
• Faible valeur pronostique :
+ bon pronostic (pas à long terme)
- moins bon pronostic (rechute plus précoce pas
forcément plus fréquente )
• Pratiquement plus de série possible car si RH +,
il y a traitement par hormonothérapie
• Fortes valeurs prédictives
Tumeurs RH+ répondent mieux à l'hormonothérapie.
Tumeurs RH- répondent mieux à la chimiothérapie
Réel intérêt d’associer l’étude des RP ?
• Les RP sont induits par les RE donc seraient le reflet
de RE fonctionnels
• Pas toujours de prise en compte dans les décisions
thérapeutiques
• Intérêts du statut RP :





triple négatif
RE- RP+ HER2- , rare et mal connu
Valeur pronostique
Critère pour le groupe luminal B ?
Pas de valeur prédictive IA vs TA
(Rakha et al, JCO; 2007)
Cut-off de 10%
Si on prend un cut off de 1%
RE+ : 71 %
RP+ : 59%
RE+ et RP+ 55.3%
RE+ et RP-
15.6 %
RE- et RP-
25.7%
RE- et RP+
3.4%
Débat sur l’existence réelle de tumeurs RP+ et REMaeyer et al, lettre dans JCO
RE- / RP+ : 1.5%
Analyse rétrospective de 32 cas
Relecture :
20 cas sont en fait RE+ (cut off 1%)
Re-technique des 12 autres cas :
7 cas sont des faux - pour RE
5 cas sont des faux + pour RP
Baehner et al 2006
En RT-PCR toutes les tumeurs RP+ sont aussi RE +
Dans cette étude la valeur des RE est continue alors qu’elle est maintenant
quasi bimodale en IHC
Analyse des résultats du CGFL (Dr Arnould) sur les 5 dernières
années (3386 tumeurs)
Tumeurs RP + associé aux RE -
Utilisation du seuil à 10 %
RP + et RE -
9/1000 de nos tumeurs
Il y en a de moins en moins
(qualité des Ac anticorps)
S’en servir comme indicateur de
qualité +++
Statut de ERBB2/HER2
Score 0/1+
70 à 80%
Score 3+
15% (9 à 30%)
Score 2+
5 à 15%
Pas d’amplification
Pas d’amplification
Amplification
70 -85 %
Cas 2+
Faible niveau
d’amplification
15-30%
Cas 2+
Apport des signatures moléculaires ARN et ADN
à la définition du pronostic
et à la réduction du nombre des grades 2
Aide des signatures génomiques pour réduire le groupe de
grade 2, par ex avec Oncotype DX
•
191 patientes
•
40 patientes
•
Canalaire infiltrant, N-
•
•
grade II
•
•
EV- (90%)
Taille médiane 1,3cm
•
Lobulaires, Ngrade I : 22,5%
grade II : 70%
grade III : 7,5%
Taille médiane 1,6cm
•
RO +, HER2-
•
Oncotype DX :
- 67,5% bas risque
- 32,5% risque intermédiaire
- 0% haut risque
•
RO +, HER2- (189/191 cas)
Oncotype DX :
- 56% bas risque
- 40% risque intermédiaire
- 3% haut risque
Kelly et al, Cancer Nov 2010
Insérer l’âge, la taille , le grade dans le Récurrent Score d’Oncotype DX
Tang et al JCO 2011
réduit la catégorie de pronostic intermédiaire
Analyse sur 1444 carcinomes infiltrants N0 et RO+
Le RS Oncotype DX comparé au score IHC4 même pouvoir
pronostique
RO (intensité x% /30)
RP
ERBB2
Ki67 (SP6), analyse d’image
Cuzick et al 2011 JCO
Intérêt de l’analyse des anomalies chromosomiques (ADN)
Signature CGH (ADN) des cancers du sein
Mesure du nombre de cassures chromosomiques
Profil simple
Profil complexe
Gravier E, Pierron G, Vincent-Salomon A et al Gene Chromosome and Cancer 2010
Signature ADN pronostique pour 168 cas de T1T2N0
RR=5.7
P<0.001
Univariate analysis*
Odds ratio (95% CI)
p
Age <=50 vs >50 years
Size T2 vs T0/T1
Grade II/III vs I (EE)
ER status Negative vs Positive
(IHC)
PR status Negative vs Positive
(IHC)
Vascular invasion Yes vs No
HER2 Positive vs Negative
CGH signature HR vs LR
Multivariate analysis
Odds ratio (95% CI)
p
Confrontation model**
Odds ratio (95% CI)
p
1.16 (0.49-2.77)
0.7304
2.77 (1.11-6.95)
0.0295
9.39 (2.89-30.53)
0.0002
4.17 (1.14-15.27)
0.0312
3.35 (0.88-12.8)
0.0771
9.92 (2.89-34.07)
0.0003
5.85 (1.5-22.83)
0.011
4.12 (0.99-17.24)
0.0524
4.61 (1.79-11.88)
0.0016
3.33 (1.03-10.83)
0.0453
1.85 (0.49-6.97)
0.3621
10.39 (3.75-28.78)
6.36*10e-6
3.34 (1.01-11.02)
0.0478
Gravier E, Pierron G, Vincent-Salomon A et al Gene Chromosome and Cancer 2010
Validation sur une série indépendante (214 patientes)
T1T2 N0 RO+ RP+ HER2Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts)
(cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts )
< 34 breakpoints
RR = 3,7
Vincent-Salomon et al SABCS 2011, poster session n°4
T1T2N0 RO+ RP+HER2-:
Valeur pronostique du nombre de breakpoints (bkpts)
(cassures dans les chromosomes; seuil à 34 bkpts )
Variables
Age <=50 vs >50 years
Pathological size >20mm vs <=20mm
Grade II/III vs I (EE)
PR status Negative vs Positive (IHC)
Vascular invasion Yes vs No
ki67 >20 vs >=20 (IHC)
Number of Breakpoints >34 vs <=34
Univariate analysis
Multivariate analysis
Relative Risk (95% CI)
p
Relative Risk (95% CI)
p
0.94 (0.45-1.98)
0,873
1.15 (0.52-2.58)
0.727
1.11 (0.42-2.92)
0,827
1.16 (0.41-3.30)
0.774
2.12 (0.99-4.5)
0,052
1.35 (0.54-3.40)
0.518
0.9 (0.38-2.1)
0,805
0.77 (0.32-1.90)
0.583
1.36 (0.55-3.36)
0,512
1.13 (0.45-2.87)
0.795
1.59 (0.76-3.35)
0.218
0.81 (0.34-1.95)
0.637
3.7 (1.73-7.92)
<0.001
3.80 (1.39-10.35)
0.009
Vincent-Salomon et al SABCS 2011, poster session n°4
Conclusions :
Ki67 et cancers du sein
 Standardisation : anticorps largement utilisé MIB1
 Contrôle de qualité indispensable (tests nationaux AFAQAP, témoins)
 Importance du pré-analytique : maitrise de la préparation des blocs de parrafine
 Seuil reste à valider mais le plus utilisé est 20%
 Mesure semi-quantitative
• En %
• moyenne sur toute la tumeur des noyaux marqués / noyaux comptés
• Sans prendre en compte l’intensité.
 Paramétre pronostique et prédictif à intégrer en routine :
 Diminuer le nombre de patientes de grade 2
 Pour un traitement personnalisé des cancers du sein
Conclusions
 Diminuer le nombre de patientes de grade 2 en intégrant le Ki67
 Signatures moléculaires
ARN : Oncotype DX :
- Poids fort de la prolifération
- Diminue le nombre de grade 2
- Fiabilité remise en cause pour ERBB2 score 2+
- Valeur pronostique équivalente au score IHC4; à valider en multicentrique
- Résultats des essais cliniques en cours
- Coût élevé
(ADN) pan génomique :
- Mesure de l’instabilité génomique (cassures chromosomiques)
- Renseigne dans la même expérience sur toutes les amplifications /
cibles potentielles (ERBB2 , FGFR1, ….)
- Matériel tumoral congelé; matériel fixé en cours d’évaluation
- Validation multicentrique indispensable
Indication des traitements adjuvants
Chimiosensibilité des carcinomes mammaires
Bedard and Cardoso, Nat Rev Clin Oncol 2011
KI67 fort
KI67 bas