Modélisation coalescente pour la détection précoce d`un cancer

Mod´elisation coalescente pour la d´etection
pr´ecoce d’un cancer
Mathieu Emily
27 Novembre 2007
Bioinformatics Research Center - Universit´e d’Aarhus
Danemark
Mathieu Emily Coalescence et cancer 1

Introduction - Contexte m´edicale et biologique
Instabilit´e g´en´etique et tumeurs
•Th´eorie introduite par Loeb et al. en 1974
•Les tumeurs sont caract´eris´ees par un nombre anormalement
´elev´e de mutations
•Une perte de stabilit´e du g´enome intervient au d´ebut du
d´eveloppement d’un cancer
•“L’instabilit´e g´en´etique comme ´ev´enement initiateur” reste
encore aujourd’hui tr`es controvers´ee (Loeb et al., 2003). Les
hypoth`eses alternatives sont :
•Aneuploidie (Duesberg et al., 1998)
•S´election clonale (Tomlinson and Bodmer, 1999)
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Introduction - Contexte m´edicale et biologique
Perte de MMR (Mismatch Repair)
•Plus de 130 g`enes sont impliqu´es dans la r´eparation de l’ADN
(Anderson et al., 2001)
•Alt´eration de g`enes au niveau de :
•la fid´elit´e de la replication de l’ADN
•l’efficacit´e de la r´eparation de l’ADN
•Cons´equence : hausse du taux de mutation d’un facteur 103
(Bhattacharyya et al. 1994, Tomlinson et al., 1996).
•Taux de mutation pour les cellules somatiques humaines:
1.4×10−10 nucl´eotides par cellule par division (Loeb, 1991)
•Instabilit´e g´en´etique 10−10 →10−7
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Mod´elisation - Hypoth`eses
Perte de MMR
•Deux taux de mutation affectent l’´echantillon de g`enes.
Certaines cellules subissent un taux de mutation normal et les
autres un taux de mutation ´elev´e
•Le nombre de cellules affect´ees est inconnu
•La g´en´ealogie des cellules se mod´elise par un processus de
coalescence (Moran 1962, Kingman 1982)
•Neutralit´e : le processus de mutation est ind´ependant de la
g´en´ealogie
•Objectif : d´etecter (tester) la perte de MMR
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Mod´elisation - Contexte statistique
Coalescent neutre (Kingman 1982, Hein et al. 2005)
•Soit Ti(i= 2, . . . , n) les temps inter-coalescence tels que les
Tisoient des variables exponentielles ind´ependantes de
param`etres λi=i(i−1)
2.
Exemple d’arbre coalescent avec n = 5
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