digit aurore
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• Historique ▫ Découverts par William Withering, médecin et botaniste britannique du XVIIIème siècle ▫ Feuilles de digitales utilisées initialement en mélange pour traiter un patient porteur d’oedèmes ▫ En 1867 Nativelle découvre et expose le principe actif cristallisé de la digitale à l’exposition universelle • Synthèse ▫ Substances d’origine végétale ▫ Groupe des tonicardiaques ▫ Effet inotrope positif et chronotrope négatif ▫ Module également l’activité du système nerveux autonome ▫ Faible index thérapeutique avec risque important d’effets secondaires, d’interactions médicamenteuses et d’intoxication ▫ Nécessite une surveillance régulière Bioch Glycosides cardiaques ▫ Possèdent un noyau stéroïde commun substitué par un ou plusieurs résidus glycosides en C3 1 • Présentation ▫ Digoxine= Digoxine®, Hémigoxine® Elimination rénale, demi vie 2 à 3j Le seul à être commercialisé ▫ (Digitoxine= Digitaline® Elimination hépatique, demi vie 7j) Indication ▫ Ralentissement des troubles du rythme supraventriculaires FA, flutter à réponse ventriculaire rapide (pas d’effet antiarythmique direct mais amélioration de la tolérance hémodynamique par ralentissement de la fréquence ventriculaire) ▫ Ancien traitement de l’insuffisance cardiaque (améliore les symptômes, pas la mortalité) • Propriétés ▫ Effet inotrope et bathmotrope positif ▫ Effet chronotrope et dromotrope négatif ▫ Effet parasympathomimétique (vagomimétique) • Effets électrophysiologiques ▫ Puissant et très sélectif inhibiteur du transport transmembranaire actif de Na+ et K+ ▫ Liaison réversible à la pompe NA/K/ATPase qui permet de faire sortir le Na+ ▫ Donc élévation des concentrations sodiques intracellulaires ▫ Et donc diminution du gradient sodique transmembranaire ce qui tend à faire accumuler le calcium, (alors qu’il continue à rentrer dans la cellule à chaque dépolarisation) ▫ Par conséquent plus de Ca++ est recapté dans le reticulum sarcoplasmique et donc il y a plus de calcium disponible lors de la dépolarisation suivante, d’où l’augmentation de la contractilité myocardique et de l’automaticité 2 • En résumé • Inhibition de la pompe Na/K ATPase sur la membrane plasmique des ¢ cardiaques • Augmentation du [Na]i et donc diminution de l’activité de l’antipompe Na/Ca • Entrée de calcium ▫ contractilité myocardique ▫ potentiel membranaire de repos taux de dépolarisation spontanée automatisme cardiaque • Effet de régulation du tonus sympathique ▫ Effet direct sur la réponse baroréflexe carotidienne aux variations de pressions (sensibilité diminuée dans l’insuffisance cardiaque, restaurée peut-etre par inhibition de l’ATPase des barorécepteurs) • Réduction de l’activation neurohormonale = part importante de l’action des digitaliques • Posologie ▫ Traitement d’entretien: 0.25mg/j (Digoxine 1cp) ▫ Sujet âgé: 0.125 mg/j (Hemigoxine 1 cp) ▫ Traitement d’attaque par voie intraveineuse: 1 à 2 ampoules/j (0.50 mg/j) ▫ ▫ • Caractéristiques pharmacocinétiques de la digoxine ▫ Se prend en une prise quotidienne ▫ Présente sous forme libre dans le sang, non liée aux protéines plasmatiques (80%), ce qui explique sa rapidité d’action: début d’activité 10 à 30 min par voie IV, 1 à 2h PO ▫ Principal réservoir tissulaire= muscle squelettique avec un large volume de distribution expliquant la mauvaise efficacité de l’hémodialyse en cas d’intoxication 3 Biodisponibilité 60 à 85 % Délai du pic 1,5 à 6 h Volume de distribution Voie d’excrétion Fixation protéique • Interactions médicamenteuses ▫ Augmentation des taux de digoxine Alprazolam Indométacine Vérapamil Amiodarone Quinidine Spironolactone Macrolides Tétracyclines Itraconazole 4 5 à 7,5 L/kg Rénale 20 – 30 % Taux thérapeutiques : Digoxine 0,8 à 2 ng/mL Taux toxiques : Digoxine > 2 ng/mL Digoxine ng/mL x 1,28 = nmol/L • Dosage biologique Dosage à faire au moins 6 h après injection • En cas de surdosage aigu ou subaigu • Diagnostic positif = dosage sérique élevé + signes de toxicité • Attention, les dosages peuvent être très élevés juste après l ’ingestion ou avant la distribution tissulaire (ex : injection IVD) ▫ Faux négatifs : Réactions croisées avec différents glycosides Traitement par spironolactone ▫ Faux positifs : Nouveaux-nés Grossesse Maladie hépatique avancée Maladie rénale avancée • Urée / créatinine : surtout en cas de surdosage (élimination rénale) • ECG ▫ Cupule digitalique ▫ Raccourcissement du QT ▫ Onde U ▫ Bradycardie ▫ Rythme jonctionnel ▫ BAV de tous degrés ▫ Troubles du rythme ventriculaires • ECG ▫ Cupule digitalique: témoin d’une imprégnation digitalique (mais pas forcément d’une intoxication) • Contre-indications formelles ▫ Intoxication digitalique 5 ▫ Cardiomyopathies hypertrophiques, rétrécissement aortique serré ▫ BAV haut degré non appareillé ▫ Tachycardie ventriculaire ▫ Syndrome de Wolf Parkinson White (risque d’accélération de la conduction par la VA) ▫ Infarctus en phase aigue ▫ Calcithérapie par voie IV ▫ Hypokaliémie (augmente la toxicité myocardique des digitaliques et favorise les troubles du rythme ventriculaires) ▫ Cardiothyréose • • Contre-indications relatives ▫ BAV 1: surveillance stricte (clinique+ECG) à l’instauration du traitement ▫ Insuffisance rénale sévère: nécessité de diminuer les doses et de vérifier la digoxinémie ▫ Age: sujets âgés, avec amaigrissement et fonction rénale altérée= terrain propice à l’intoxication digitalique (surveillance +++) ▫ Hypercalcémie, favorisant les troubles du rythme ventriculaires • Intoxication digitalique ▫ Très grave ++. Met en jeu le pronostic vital ▫ Signes cardiaques: tous les troubles du rythme et de la conduction peuvent exister Bradycardie (pouvant être extrême) Tachycardie atriale (piège car les digitaliques sont bradycardisants) ESV, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire+++ ▫ Signes extracardiaques Troubles digestifs: premiers signes de surdosage (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée) Troubles visuels: troubles de la vision des couleurs (dyschromatopsie jaune-vert avec éclairs lumineux , quasi pathognomonique), hallucinations visuelles Troubles neurologiques: céphalées, confusion, vertiges, convulsions ▫ En général toxicité pour des seuils supérieurs à 2 ng/ml mais seuil relativement arbitraire ▫ 6 ▫ Bigénisme ventriculaire + trigeminisme +bloc de branche alternant = très évocateur de l’intoxication aux digitaliques ▫ Retard de conduction et majoration de l’automatisme = intoxication aux digitaliques ▫ Facteurs pronostiques Age Sexe Présence d’un bloc auriculo-ventriculaire Kaliémie Cardiopathie sous jacente ▫ Traitement ▫ Hospitalisation en réanimation, arrêt de tout traitement digitalique ▫ Décontamination digestive Lavage gastrique à faire en dehors d’arythmies ventriculaires sévères et après administration d’atropine Le charbon adsorbe bien les glycosides Mais nausées/vomissements ++ ▫ L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’augmentent pas la clairance de la digoxine • Antidote: anticorps Fab ▫ Développés dans les années 1970 ▫ début de l’effet en 1 heure ▫ maximum de l’effet en 4 à 6 heures ▫ réversion rapide en cas d’intoxication aigue ▫ réversion partielle et lente en cas d’intoxication chronique ▫ Se fixe à une molécule de digitalique circulante ou fixée sur son récepteur et forme un complexe Fab-digitalique incapable de se fixer ultérieurement sur l’ATPase ▫ Indication: arythmie ventriculaire sévère, bradycardie sévère résistante à l’atropine, hyperkaliémie, choc cardiogénique, infarctus mésentérique 7 ▫ Effets secondaires: Rares Réactions allergiques: oedème, érythéme ou urticaire au point d’injection Hypokaliémie (espérée en général) apparaissant vers ème la 4 heure Insuffisance cardiaque Récurrence de signes toxiques après élimination des Fab volontiers annoncée par des nausées et vomissements surveillance d’au moins trois jours en secteur intensif • Antiarythmiques ▫ Atropine si bradycardie: 0,5 à 1 mg en titration, jusqu’à 3 mg IV ▫ +/- Dihydan si arythmie ventriculaire et pas d’antidote disponible (mais inotrope négatif) ▫ Magnésium (ESV), 2 à 4g, à renouveler ▫ +/- Xylocaine IV dose de charge puis d’ entretien, si arythmie ventriculaire ▫ +/- Cordarone ▫ Antiarythmiques à éviter sauf nécessité extrême car risque accru de troubles du rythme ventriculaire ▫ Pas d’Isuprel ▫ Traitement de l’insuffisance rénale et de l’hyperkaliémie • CEE si FV/TV syncopale • Sonde d’entrainement électrosystolique externe ▫ Si troubles conductifs persistants sous Atropine ▫ Risque important de troubles du rythme ventriculaire à la pose • Synthèse ▫ Substances d’origine végétale ▫ Groupe des tonicardiaques ▫ Effet inotrope positif et chronotrope négatif ▫ Module également l’activité du système nerveux autonome 8 ▫ Faible index thérapeutique avec risque important d’effets secondaires, d’interactions médicamenteuses et d’intoxication ▫ Nécessite une surveillance régulière 9
