biologie n°2 - Faculté de pharmacie de Paris

BIOLOGIE
RENE
DESCARTES
Edité par la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Paris 5
4 avenue de l’Observatoire, 75006 Paris
avec le soutien FAIP de l’Université René Descartes.
N°2
Mai 2003

JOURNAL SCIENTIFIQUE
BIOLOGIE RENE DESCARTES
EDITORIAL
Par l’équipe du Journal
Une idée, un projet pédagogique,
son appropriation par les étudiants... ont
côtoyé "science et formation". La belle
aventure s'est poursuivie en 2002-2003
et donc, comme promis, voici le
deuxième numéro de notre…
"Journal Scientifique
Biologie René Descartes"
avec des nouveautés...
Un petit d'histoire... Ce projet a été
initié l'année dernière lors des TD
d'immunologie par Véronique Hanin-
Paulino avec les étudiants en licence de
la filière scientifique. Le point de départ
du premier numéro a été une revue de
synthèse sur le renouveau des anticorps
monoclonaux. Cette année, l'enseigne-
ment d'immunologie est optionnel. La
nouvelle promotion avait le choix entre
deux options, l'immunologie et la géo-
logie. Pas de problème ! Une nouvelle
rubrique est née : revue de synthèse…
en géologie grâce à la participation
active de Serge Lacassie, enseignant en
géologie.
Une nouvelle promotion a été
concernée par ce journal mais quelques
"anciens", étudiants en maîtrise, ont
aussi tenus à poursuivre cette aventure.
Nos étudiants ont montré un intérêt
particulier et acharné à la réalisation des
articles. Ils ont pris conscience que la
rédaction d'articles scientifiques de-
mandait rigueur et précision. Pour les
étudiants de maîtrise, nombreux étaient
ceux qui désiraient nous faire partager
leur expérience de stage. Malheureuse-
ment, des clauses de confidentialité ne
nous ont pas permis d'éditer leurs arti-
cles... Nos étudiants ont su aussi s'ap-
proprier la maquette de ce journal : une
nouvelle couverture, des changements
dans la mise en page, une nouvelle
rubrique... C'est avec joie que nous
avons vu, au cours des mois, ce journal
devenir LEUR journal. Nous ne pou-
vons que les remercier de cette partici-
pation active et chaleureuse avec un
grand merci particulier à Antoine Jarret
dont les magnifiques dessins illustrent le
journal ainsi qu’à Emilie Grass et Char-
lotte Folcher pour les superbes photos
de promotion.
Tous les étudiants ont participé à ce
journal par le biais des revues de syn-
thèse. Certains étudiants ont continué
l'aventure en présentant des articles sur
des thèmes de leur choix. Nous espérons
que vous prendrez le même plaisir que
celui que nous avons eu à découvrir leur
passion, leur sujet d'intérêt... C'est ainsi
que devant un article délicat, nous avons
demandé l'aide de notre collègue, Anne-
Judith Waligora, microbiologiste.
L'équipe du journal a donc un membre
en plus que nous remercions pour sa
collaboration.
Un petit bilan sur le premier numé-
ro... 200 exemplaires "papier" ont été
distribués grâce au soutien du Fond
d'Aide à l'Innovation Pédagogique
(FAIP) de notre Université. A chaque
exemplaire, était joint un questionnaire
d'impact et d'évaluation. Seulement 32
réponses... mais si porteuses. Nous
avons tenté de tenir compte dans ce
nouveau numéro des petites critiques
qui nous avaient été formulées. Merci
pour votre collaboration. Ce deuxième
numéro devrait être tiré à 300 exemplai-
res grâce à la participation financière de
notre composante. Bref, un bilan posi-
tif ! Nous, étudiants et enseignants,
sommes ravis d'avoir atteint notre
objectif dans un contexte scientifique
rigoureux et néanmoins dans une am-
biance si sympathique.
Un bémol... Véronique Hanin-
Paulino, initiatrice et chef d'orchestre
principal de ce projet, a obtenu une
délégation auprès du CNRS à Montpel-
lier pour travailler dans le domaine de la
valorisation de la recherche. A distance,
elle a tenu à maintenir sa collaboration.
Nous tenons à lui rendre hommage pour
son idée, sa persévérance, son énergie
fédératrice... qui ont fait naître puis
vivre ce journal. Nous, étudiants et
enseignants lui dédions ce journal.
Merci pour tout !
Rendez-vous pour le prochain
numéro prévu
pour l’année universitaire 2003/2004 !
SOMMAIRE
Editorial page 2
La revue de synthèse
en immunologie page 3
en géologie page 7
Les brèves page 8
Le futur… page 18
Le bloc-notes page 22
Sciences et loisirs page 24
La photo de promo page 26
LE COMITE
EDITORIAL
Membres étudiants
Riad ABES
Arnaud AUTRET
Emmanuelle FOURMENTRAUX,
Xavier GARCIA,
Jérôme GILLERON,
Emilie GRASS,
Tarek HASNI,
Antoine JARRET,
Héloïse LAMBERT,
Audrey LE FLOC'H,
Julien MATRICON,
Sara PAKDOUST,
Béatrice SPILUTTINI,
Astrid VALETTE.
L'équipe du Journal
Véronique HANIN-PAULINO,
Virginie LASSERRE,
Dominique MARTIN,
Anne-Judith WALIGORA.
Membres enseignants
S. LACASSIE, D. ROBIC,
C. MOINARD, T. NOËL, JP CLOT,
P. MANIVET, H. ROUACH.
Membre d'honneur
Pr Dominique DURAND, Doyen de
la faculté des Sciences Pharmaceuti-
ques et Biologiques.

REVUE DE SYNTHESE en immunologie
Page 3
DES LYMPHOCYTES T "NON CONFORMISTES" :
LES CELLULES NKT
Par les étudiants de licence, option immunologie
LES CELLULES NKT : NATURE ET CARACTERISTIQUES
Les cellules NKT sont considé-
rées comme une sous-population parti-
culière de lymphocytes T, cellules spé-
cialisées de la défense immunitaire dite
adaptative. La première particularité
d'une cellule NKT par rapport au lym-
phocyte T est d'exprimer à sa surface
deux récepteurs spécifiques chacun d'un
type de cellules : le récepteur TCR (T
Cell Receptor de type α,β) des lympho-
cytes T et le récepteur NKR des cellules
NK (Natural Killer cells), cellules tueu-
ses de la défense immunitaire dite natu-
relle. Ce récepteur NKR, correspondant
au marqueur membranaire CD161 dans
le système de nomenclature internatio-
nale, est appelé NK1.1 chez la souris et
NKR P-1 chez l'homme. La deuxième
particularité est que, à la différence des
lymphocytes T qui reconnaissent essen-
tiellement des antigènes de nature pro-
téique, la majorité des cellules NKT
reconnaissent par leur TCR des antigè-
nes de nature glycolipidique présentés
par des molécules spécifiques de la
famille des CD1 à la surface des cellules
présentatrices d'antigènes (CPA). Parmi
ces molécules de la famille des CD1, on
retrouve surtout la molécule CD1d
spécialisée dans la présentation de gly-
colipides au TCR de ces cellules NKT.
Cette interaction avec le TCR active des
signaux intracellulaires induisant la
production spécifique de cytokines, en
particulier l'interféron γ (IFNγ) et l'inter-
leukine-4 (IL-4).
Les cellules NKT sont majoritaire-
ment retrouvées dans le foie, la rate, la
moelle osseuse et le thymus. Elles sont
classées en cinq types, différenciés
principalement par leur localisation, la
spécificité du TCR exprimé, et leurs co-
récepteurs. De plus, parmi ces 5 classes,
on distingue les cellules NKT CD1-
dépendantes et CD1-indépendantes.
A titre d'exemple, nous décrirons le
prototype NKT (souris), appelé type 1+
ou Vα14+TCR, retrouvé dans le thy-
mus, le foie, la rate et la moelle osseuse.
Le TCR exprimé est une chaîne α inva-
riante Vα14/Jα18 produite à partir d’un
réarrangement du gène variable Vα14
avec le gène Jα18, formant ainsi une
région invariante CDR3α (Complemen-
tarity Determining Region 3α). Pour
cette cellule prototype, la chaîne α inva-
riante s'associe à une chaîne β de type
Vβ8.2, Vβ7 ou Vβ2 pour former un
TCR spécifique de ligands antigéniques
glycolipidiques de type α-galactose-
céramide ou α-GalCer. Ce dernier est
un glycolipide de synthèse présenté par
CD1d, qui a permis d’identifier expéri-
mentalement ce type cellulaire, les li-
gands naturels n’étant pas encore identi-
fiés. Les co-récepteurs exprimés sur le
type 1+ sont CD4+, mais les cellules
peuvent être aussi double négatives (DN
= CD8-/CD4-). La cellule exprime éga-
lement le récepteur NK1.1.
Les spécificités des quatre autres
types de cellules NKT sont décrites
dans le tableau ci-dessous. ¦
Type cellulaire
I + I - II III IV
Répertoire
du TCR
α invariant :
Vα14/Iα18
β invariant :
Vβ8.2/7/2
α invariant :
Vα14/Iα18
β invariant :
Vβ8.2/7/2
Semi-divers :
Vα3.2
Jα9
Vα8, Vβ8
Vα divers
Vβ divers Vα divers Vβ divers
Co-Récepteur CD4+ ou DN CD4+ ou DN CD4+ ou DN CD4+, CD8+ ou
DN CD4+, CD8+
Spécificité
du TCR α-GalCer α-GalCer Autre glycolipide Agoniste du soi Non déterminé
Récepteur
des cellules
NK
DX5-
NK1.1+ DX5(?) NK1.1- DX5(?) NK1.1+/- DX5+/- NK1.1+ DX5+ NK1.1+/-
Localisation Thymus, foie, rate,
moelle osseuse
Thymus, foie,
rate,
moelle osseuse
Thymus (?), foie,
rate,
moelle osseuse (?)
Foie, rate,
moelle osseuse (?)
Thymus (?), foie,
rate,
moelle osseuse
CD1 dépendant
CMH dépendant
Sont notées en rouge les principales différences.
(?) indique une localisation incertaine.
Il est à noter que le groupe IV a été
mis en évidence grâce à l’anticorps
DV5, dirigé contre une intégrine sp
é-
cifique de ce type cellulaire.

REVUE DE SYNTHESE en immunologie
Page 4
Pré
NKT
TCR
-
Pré
NKT
TCR+
DP
TCR -
DP
TCR+
NKT TCR
+
Vα14+
CD4+, CD8-, DN
CPA
CPA
CPA
CPA
ou
Thymocyte
NKT TCR
+
Vα14+
CD4 -, CD8+
CMH I ou II
CD1d +Ag
glycolipidique
CMH I
CMH II
CD8
+
TCR+
CD4
+
TCR+
Modèle de
pré-engagement
Modèle
conventionnel
Activation
V
α
J
α
VαJα
DEVELOPPEMENT ET SELECTION DES CELLULES NKT
Les cellules précurseurs des NKT
prennent naissance dans la moelle os-
seuse puis rejoignent le thymus pour y
subir les premières étapes de leur matu-
ration. A la fin de ce processus de matu-
ration, ces cellules quittent le thymus et
migrent vers les organes lymphoïdes
secondaires, où elles acquièrent le mar-
queur NK1.1.
Deux modèles théoriques sont ac-
tuellement proposés concernant le mode
de maturation des NKT CD1d-
dépendantes (Cf. figure). Le modèle du
pré-engagement propose un précurseur
NKT distinct du précurseur des cellules
T4 et T8. Après réarrangement du TCR,
l’interaction avec un thymocyte expri-
mant le CMH I ou une CPA exprimant
le CMH II est fatale pour le pré-NKT.
Seule l’interaction avec une CPA ex-
primant le CD1d permet aux pré-NKT
de se différencier en NKT. Le modèle
conventionnel propose un précurseur
commun double positif (DP = CD4+,
CD8+) pour les NKT, les lymphocytes
T4 et les lymphocytes T8. Ainsi, dans le
thymus, l'interaction avec des cellules
exprimant le CMH I ou le CMH II per-
met une différenciation du précurseur en
lymphocyte T8 ou T4, respectivement.
En revanche, l’interaction avec une
CPA présentant le CD1d, couplé à un
antigène glycolipidique, induit la diffé-
renciation du précurseur en NKT.
Ces cellules NKT de type Vα14+
ayant une haute affinité pour les antigè-
nes de type glycolipidique présentés par
les molécules CD1d, sont sélectionnées
positivement pour continuer leur déve-
loppement, en NKT double négatives
CD8-/CD4- ou CD4+. L’expression de
CD8 à la surface des cellules augmente
l’affinité du TCR de ces cellules pour le
CD1d. Cette forte affinité entraîne alors
la destruction des NKT exprimant le
CD8. Les cellules NKT présentant un
TCR d’affinité très élevée pour des
auto-antigènes présentés dans le CMH
(I ou II) sont aussi éliminées par une
sélection négative.
Les cellules NKT vont ensuite être
acheminées vers différents tissus sui-
vant une sélection périphérique liée à
l’expression différentielle de molécules
d’adhésion cellulaire, intervenant par
exemple pour leur recrutement sur les
lieux d’inflammation. Dans le thymus,
l’antigène n’induit ni la synthèse de
cytokines, ni la mort cellulaire. De plus,
les cellules NKT ne s’y divisent pas.
Dans le foie, l’antigène spécifique re-
connu induit la synthèse de cytokines
par les NKT puis leur mort cellulaire.
Dans la rate, la situation est intermé-
diaire entre ce qui se passe dans le thy-
mus et le foie. ¦
LES FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES DES CELLULES NKT
La cellule prototype NKT est activée
lors de la présentation d’un antigène
glycolipidique (α-GalCer-like) par une
molécule CD1d ancrée dans la mem-
brane plasmique d’une CPA (principa-
lement une cellule dendritique) (Cf.
figure). Le récepteur TCR de la cellule
NKT (TCR NKT) reconnaît ce com-
plexe CD1d-Ag. C'est le signal principal
d'activation intracellulaire. Simultané-
ment, une co-stimulation est donnée par
l'interaction entre les molécules mem-
branaires CD40 et CD40L puis entre B7
et CD28, et enfin entre le CD161
(NK1.1 chez la souris et NKR-P1 chez
l’homme) et son ligand. Les marqueurs
CD40, B7 et le ligand de CD161 sont à
la surface des CPA tandis que les mar-
queurs CD40L, CD28 et CD161 sont à
la surface des cellules NKT. La trans-
duction du signal à l'intérieur de la cel-
lule est déclenchée en réponse à ces
interactions.
D'autres signaux intercellulaires
activent la cellule NKT. La CPA sécrète
les interleukines IL-12 et IL-18, qui
réagissent sur des récepteurs spécifi-
ques, inductibles, de la cellule NKT. La
fixation de IL-18 sur son récepteur
induit la transcription des gènes codant
pour IL-4 et IL-13. Il a été montré que
IL-7 a le même effet. D’autre part, la
fixation de IL-12 et IL-18 entraîne la
transcription et la synthèse de
l’interféron α (IFNα). De plus, la cel-
lule NKT synthétise également IL-10 et
l’interféron ? (IFN?).
La caractéristique principale des

REVUE DE SYNTHESE en immunologie
Page 5
cellules NKT est une production mas-
sive et très rapide de ces cytokines. La
sécrétion de cytokines caractérise les
deux types de réponse immune :
(i) La réponse à médiation humo-
rale : les cytokines IL-4 et IL-13 acti-
vent les lymphocytes T4 auxiliaires de
type Th2, orientés vers cette réponse à
médiation humorale. Ces lymphocytes
activés synthétisent IL-13, IL-5 et IL-4,
qui stimulent les lymphocytes B pour la
production d’anticorps. En contrepartie,
IL-4 et IL-13 inhibent l'activation des
lymphocytes T8.
(ii) La réponse à médiation cellu-
laire : l’IFNα active les lymphocytes T8
cytotoxiques (LcT8), les macrophages,
les cellules NK ainsi que les lymphocy-
tes auxiliaires de type Th1 (LcTh1). Ces
derniers, en retour, peuvent activer les
LcT8. L’interféron IL-10 active les
cellules dendritiques qui sécrètent alors
IL-12, qui pourra poursuivre la stimula-
tion et active à nouveau la cellule NKT.
¦
CELLULES NKT ET MALADIES
Des études ont été conduites chez la
souris sur les cellules NKT exprimant
l’invariant TCR Vα14 qui reconnaît
l’α-galactosyl-céramide.
Chez l’homme, il existe un TCR
invariant, Vα24, qui montre une spéci-
ficité similaire pour l’αGalCer. Les
cellules NKT sont impliquées dans
différents processus pathologiques tels
que les infections par les pathogènes, les
tumeurs et les maladies auto-immunes.
Lors du mécanisme général de lutte
contre les pathogènes, la cellule dendri-
tique (qui a préalablement ingéré et
digéré ce pathogène) peut présenter,
associé à la molécule CD1d, un glycoli-
pide endogène spécifique de la cellule
NKT. Celle-ci reconnaît ce complexe
membranaire par son TCR invariant
Vα14. La cellule NKT est alors activée
et inhibe le développement du patho-
gène par une sécrétion importante et très
rapide d’interféron γ (IFNγ), connu pour
inhiber la réplication de nombreux pa-
thogènes (Cf. schéma 1). Par exemple,
pour Plasmodium falciparum (parasite
responsable du paludisme) ou pour le
virus de l’hépatite B, l’IFNγ inhibe leur
développement au niveau du foie. Pour
Cryptococcus neoformans (pathogène
fongique, agent d’infection opportuniste
potentiellement mortelle chez les pa-
-
⊕
IFN
α
⊕
) -
CPA
NKT
IFN
γ
=
LTh1
NK
IFN
γ
pathogènes
α
GalCer
⊕
Schéma 1 :
Action directe de l'IFN
γ
-