Comparaison du traitement médical, de la

RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
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ST. MICHAEL’S HOSPITAL
UNIVERSITY
OF TORONTO
Actualités scientifiques
MC
Comparaison du traitement médical, de la cardiostimulation et de
la défibrillation dans l'insuffisance cardiaque : L’étude COMPANION
Présenté initialement par : M I C H A E L R . B R I S T O W, M . D . , P H . D .
ET
M. FELDMAN, M.D., PH.D.
Présentation à la session sur les toutes dernières études de la
52e réunion scientifique de l’American College of Cardiology
Chicago, Illinois
Présenté et commenté par :
PAUL DORIAN, M.D.
Les résultats initiaux préliminaires de l’étude COMPANION
(COMParison of medicAl therapy, paciNg, and defibrillatION
in heart failure) indiquent que la cardiostimulation biventriculaire offre des avantages cliniquement et scientifiquement
importants ainsi que la cardiostimulation biventriculaire
conjointement à la défibrillation automatique comparativement au traitement pharmacologique seul, chez les
patients atteints de dysfonction ventriculaire gauche sévère et
d’insuffisance cardiaque. On a noté une réduction globale de
19 % de la mortalité toutes causes et des hospitalisations
toutes causes chez les patients ayant reçu un cardiostimulateur biventriculaire, et une réduction de 19 % de la
mortalité toutes causes et des hospitalisations toutes causes
combinées chez les patients à qui l’on a implanté un cardiostimulateur conjointement à un défibrillateur. On a également
noté une réduction de 43 % de la mortalité toutes causes chez
les patients atteints d’insuffisance cardiaque à qui l’on a
implanté un cardiostimulateur et un défibrillateur combinés.
La mortalité élevée chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque congestive chronique demeure un problème important. Malgré les progrès réalisés pendant la dernière décennie
dans la pharmacothérapie des patients atteints de dysfonction
ventriculaire gauche sévère et d’insuffisance cardiaque clinique
(p. ex. bêta-bloquant, inhibiteur de l’enzyme de conversion de
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, M.D.
Warren Cantor, M.D.
Luigi Casella, M.D.
Gordon W. Moe, M.D. (rédacteur)
Robert J. Chisholm, M.D.
David H. Fitchett, M.D. (rédacteur adjoint) Chi-Ming Chow, M.D.
Juan C. Monge, M.D. (rédacteur adjoint)
Paul Dorian, M.D.
Duncan J. Stewart, M.D. (chef)
31 mars 2003
l’angiotensine (IECA), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) ou spironolactone), la mortalité chez les patients
atteints d’insuffisance cardiaque congestive au stade avancé
demeure assez élevée. En particulier, la mortalité chez les
patients présentant une prolongation du complexe QRS peut
être aussi élevée que 20 % par année.
Une décennie d’études cliniques a démontré que chez les
patients atteints de cardiomyopathie ischémique et présentant
une fonction ventriculaire très mauvaise (mais pas nécessairement des symptômes d’insuffisance cardiaque), les défibrillateurs
cardiaques implantables (DCI) réduisaient la mortalité comparativement à l’implantation d’aucun dispositif, en prévenant la mort
d’origine arythmique1,2. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique, une mauvaise fonction ventriculaire ainsi qu’une prolongation du complexe QRS, le traitement
est axé sur l’amélioration de la fonction cardiaque. La cardiostimulation biventriculaire, appelée également resynchronisation
cardiaque (RC) – la cardiostimulation simultanée de la pointe
ventriculaire droite et du ventricule latéral gauche au moyen du
fil d’un cardiostimulateur inséré dans une veine se drainant dans
le sinus coronaire – a amélioré les symptômes et les mesures
objectives de la fonction cardiaque jusqu’à 6 mois après
l’implantation du dispositif3,4. Jusqu’à présent, il n’existe aucune
donnée concluante indiquant que la cardiostimulation biventriculaire en elle-même prolonge la vie et aucune étude clinique randomisée n’a été effectuée comparant la RC à la RC conjointement
au DCI (RC-D) dans le même dispositif, et un traitement pharmacologique optimal (TPO).
Michael R. Freeman, M.D.
Shaun Goodman, M.D.
Anthony F. Graham, M.D.
Robert J. Howard, M.D.
Stuart Hutchison, M.D.
Victoria Korley, M.D.
Michael Kutryk, M.D.
Anatoly Langer, M.D.
Howard Leong-Poi, M.D.
David Newman, M.D.
Trevor I. Robinson, M.D.
Bradley H. Strauss, M.D.
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 7049, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5941
Les opinions exprimées dans cette publication ne reflètent
pas nécessairement celles de la Division de Cardiologie,
St. Michael’s Hospital, Université de Toronto, du
commanditaire de la subvention à l’éducation ou
de l’éditeur, mais sont celles de l’auteur qui se fonde sur
la documentation scientifique existante. On a demandé
à l’auteur de révéler tout conflit d’intérêt potentiel
concernant le contenu de cette publication. La publication
de Cardiologie Actualités scientifiques est rendue possible
grâce à une subvention à l’éducation sans restrictions.
L’étude COMPANION
L’ hypothèse de l’étude COMPANION était que chez les
patients atteints d’insuffisance cardiaque au stade avancé et
présentant une prolongation du complexe QRS recevant un
traitement pharmacologique optimal, la cardiostimulation
biventriculaire réduirait le paramètre combiné (hospitalisation et
mortalité toutes causes) comparativement à l’implantation d’aucun
dispositif, et deuxièmement, que l’association de la cardiostimulation biventriculaire et de la défibrillation dans le même dispositif réduirait le taux d’hospitalisation et de mortalité toutes
causes5. Les patients admissibles ont été répartis au hasard dans
l’un des trois groupes de traitement suivants :
• TPO
• TPO plus RC et
• TPO plus RC-D combinées.
Les patients ont été stratifiés selon leur usage d’un bêtabloquant (qui n’était pas assigné au hasard) et par centre de
recherche; il y avait un intervalle de deux jours entre la randomisation et l’implantation.
Le paramètre primaire était le temps jusqu’au décès toutes
causes, ou le temps jusqu’à l’hospitalisation toutes causes. L’ hospitalisation pour la réalisation de l’intervention chirurgicale
initiale chez les patients randomisés à l’un des deux groupes de
dispositifs n’était pas incluse dans ce paramètre primaire (voir
ci-dessous). Si le patient nécessitait un traitement inotrope IV en
raison d’une admission provisoire pendant > 4 heures due à
des symptômes d’insuffisance cardiaque, son admission était
comptée comme une hospitalisation due au paramètre primaire.
Selon l’intention initiale, le paramètre unique des hospitalisations pour insuffisance cardiaque seule et la mortalité toutes
causes seule devaient être des paramètre secondaires.
Sélection des patients
Les critères d’inclusion étaient les symptômes d’insuffisance
cardiaque de la classe III ou IV de la New York Heart Association
(NYHA); un rythme sinusal avec QRS ≥ 120 msec et un intervalle PR > 150 msec; une FEVG ≤ 35 % et une dilatation ventriculaire avec un diamètre en fin de diastole ≥ 60 mm; un TPO
(à moins qu’il ne soit pas toléré) avec un bêta-bloquant (pendant
au moins trois mois), un diurétique, un inhibiteur de l’ECA ou
un ARA et la spironolactone et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 12 derniers mois, mais non au
cours du mois dernier.
Le traitement était ouvert. Les événements devaient être
comptés à partir du jour de randomisation, excepté l’hospitalisation associée à l’intervention chirurgicale qui n’était pas comptée.
La taille de l’échantillon a été calculée, afin d’obtenir une
puissance de 90 % pour détecter une réduction de 25 % du
paramètre primaire – d’un taux d’événements de 40 % pendant
Tableau 1 : Caractéristiques de base sélectionnées
(nombre total de sujets randomisés, n =1520)
Paramètres
A. TPO B. RC C. RC-D Valeurs p
N = 308 N = 617 N = 595 A/B, A/C
Âge (années)
67
65
66
0,12, 0,14
Sexe masculin (%)
69
67
67
0,70, 0,73
Classe III de
la NYHA (%)
82
87
86
0,047, 0,12
Durée de l’IC
(mois)
4,9
4,8
4,4
0,97, 0,44
FEVG (%)
22,8
22.0
22.5
0,08, 0,47
Durée du QRS (ms) 156
159
159
0,17, 0,11
CMY ischémique
59
54
55
0,16, 0,23
BBG (%)
70
69
73
0,84, 0,23
BBD (%)
9
12
10
0,10, 0,48
IECA (%)
(ou ARA)
69
(89)
70
(89)
68
(90)
0,75, 0,90
(0,93, 0,66)
Bêta-bloquant (%) 66
68
68
0,54, 0,69
Spironolactone
53
55
0,69, 0,94
55
IC = insuffisance cardiaque; TPO = traitement pharmacologique optimal;
RC = resynchronisation cardiaque (cardiostimulation biventriculaire);
RC-D = resynchronisation cardiaque plus défibrillateur cardiaque
implantable; CMY – cardiomyopathie; BBG = bloc de branche gauche;
BBD = bloc de branche droit
12 mois dans le groupe de TPO à un taux de 30 % dans l’un ou
l’autre des groupes de traitement. On estimait que mille événements étaient nécessaires pour obtenir cette puissance et on
prévoyait recruter 2200 patients.
En ce qui concerne le paramètre secondaire (mortalité toutes
causes), on prévoyait une mortalité de 24 % pendant 12 mois
avec le TPO et l’étude avait une puissance de 80 % pour détecter
une réduction de 25 % de la mortalité toutes causes avec l’un ou
l’autres des traitements.
Au total, 1634 patients dans 128 centres aux États-Unis ont
été recrutés dans cette étude. Le 21 novembre 2002, le comité
exécutif de l’étude a arrêté le recrutement des patients dans
l’étude en suivant l’avis du Data and Safety Monitoring Board
indépendant selon lequel le nombre préspécifié d’événements
pour les paramètres primaires de l’étude avait été atteint. Le
Dr Bristow a souligné que les données présentées n’étaient pas
totalement complètes et que des données additionnelles
devaient être recueillies et vérifiées avant que l’on puisse
analyser les résultats complets de l’étude. Il suggéra néanmoins
que les résultats définitifs ne seraient très probablement pas très
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 1 : Paramètre secondaire (mortalité
toutes causes)
Figure 2 : Probabilité de mortalité dans un sousgroupe (RC-D vs TPO)
Mortalité toute cause
100
En faveur de la RC-D En faveur du TPO
SOUS-GROUPE
Réduction du taux des événements
à 12 mois
RC = 23,9 %
RC-D = 43,4 %
p = 0,002, RC-D vs TPO
90
0
0,5
1,0
1,5
2,0
TOTAL
Âge
p = 0,12, RC vs TPO
≤ 65 ans
> 65 ans
80
Taux d’événements
liés au TPO à 12 mois
(1 an) = 19,0 %
70
RC-D
RC
TPO
60
Sexe
Masculin
Féminin
Étiologie
de la CM
Non ischémique
Ischémique
NYHA
50
0
120
240
360
480
600
720
840
960 1080
FEVG
Jours à partir de la randomisation
DFDVG
TPO = traitement pharmacologique optimal
RC = resynchronisation cardiaque (cardiostimulation biventriculaire)
RC-D = RC plus défibrillateur cardiaque implantable (DCI)
Classe III
Classe IV
> 20 %
≤ 20 %
≤ 67 mm
> 67 mm
CM = cardiomyopathie; NYHA = New York Heart Association
FEVG = fraction d’éjection ventriculaire gauche
DFDVG = diamètre en fin de diastole du ventricule gauche
différents de ceux présentés. Étant donné que 13 % des patients
recevant un TPO ont été retirés de l’étude, un suivi complet
nécessitera que ces patients consentent à nouveau à faire l’objet
d’un suivi.
Résultats
Les caractéristiques de base des trois groupes étaient bien
appariées (tableau 1). Au départ, les patients avaient en
moyenne environ 66 ans, 67 % étaient des hommes et 86 %
appartenaient à la classe III de la NYHA. La FEVG moyenne était
environ de 22 % et la durée moyenne du QRS était de 160 msec.
Il y avait un nombre relativement égal de cas de cardiomyopathie ischémique et non ischémique et la vaste majorité des
patients recevait un TPO pour l’insuffisance cardiaque.
Paramètre primaire
Les patients recevant un TPO présentaient un taux d’événements de 68 % à un an, avec un taux de mortalité de 19 %, les
événements restants étant l’hospitalisation pour toutes causes ou
> 4 heures de traitement inotrope IV. Dans les groupes RC et
RC-D, on a noté une réduction de 35 % et de 39 %, respectivement, de ce paramètre primaire.
Paramètres secondaires
La mort ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque
(incidence de 46,1 % dans le groupe TPO) ont été réduits dans
la même mesure de 35,8 % et de 39,5 % dans les groupes RC et
RC-D, respectivement, à un an. En ce qui concerne la mortalité,
on a noté une réduction significative (p = 0,002) de la mortalité
toutes causes chez les patients qui ont reçu une RC-D et une
tendance non significative à une réduction de la mortalité toutes
causes (p = 0,12) dans le groupe RC seulement (figure 1). Par
conséquent, le taux de mortalité globale à un an de 19 % avec le
TPO a été réduit de 24 % dans le groupe RC et de 43 % dans le
groupe RC-D.
En examinant tous les sous-groupes pertinents sur le plan
médical, on n’a noté aucun effet de sous-groupe apparent sur la
mortalité; la probabilité de mortalité dans tous les sous-groupes
de RC-D devait être à gauche de la ligne unitaire (figure 2).
En ce qui concerne les complications, on a noté un taux de
succès de 90 % pour l’implantation des dispositifs, avec une
durée moyenne de 3 heures et 20 minutes. Des événements
indésirables modérés à sévères se sont manifestés chez 5 % à
10 % des patients traités au moyen d’un dispositif.
Conclusion
Les résultats définitifs de l’étude ne sont pas disponibles au
moment de la rédaction de cette publication et devront être
examinés attentivement lorsque tous les paramètres fixés seront
complets et que l’analyse finale aura été effectuée. Cependant,
cette étude comprend certaines données importantes confirmant
les effets bénéfiques antérieurement documentés des défibrillateurs implantables sur la mortalité et indique, mais ne prouve
pas, que l’addition d’une cardiostimulation biventriculaire contribue aux avantages du traitement. L’étude MADIT II sur les DCI
Cardiologie
Actualités scientifiques
comme prévention primaire chez les patients atteints de coronaropathie suggère que les DCI sans le RC ont prolongé la vie,
mais ont entraîné des hospitalisations accrues pour insuffisance
cardiaque6. Par opposition, l’association d’un DCI et d’une RC
(RC-D) chez des patients tels que ceux étudiés dans cette étude,
a entraîné une réduction statistiquement significative et cliniquement importante de la mortalité et de la réhospitalisation.
L’effet bénéfique faible et statistiquement non significatif de la RC
seule sur la mortalité concorde avec la réduction d’environ 20 %
de la mortalité observée dans la méta-analyse des études sur la
RC publiée antérieurement4.
Il n’est pas possible d’après ces données préliminaires de
séparer clairement les avantages de la RC seule de ceux de la RCD. La stimulation seule entraîne un effet bénéfique symptomatique et réduit les hospitalisations, mais ne devrait pas avoir un
impact majeur sur la mortalité due à l’arythmie cardiaque,
excepté peut-être indirectement en réduisant la tendance aux
arythmies cardiaques avec une amélioration de la fonction ventriculaire. Cependant, il est possible que la cardiostimulation
biventriculaire réduira indépendamment la mortalité par insuffisance cardiaque.
Les limites importantes de cette étude comprennent le fait
de ne pas avoir tenu compte de l’hospitalisation initiale des
patients assignés au hasard à l’implantation d’un dispositif. Cela
signifie que l’on ne tiendrait pas compte d’une hospitalisation
prolongée due à des complications liées à l’implantation du dispositif ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque dans
le groupe chez qui l’on a implanté un dispositif suivant immédiatement ou de façon proche l’hospitalisation initiale associée à
l’implantation du dispositif. On attend d’autres données pour
résoudre ces ambiguïtés.
Cependant, l’étude représente un progrès important dans
notre compréhension des avantages potentiels des dispositifs
implantables en tant que prophylaxie de la mortalité toutes
causes et de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez les
patients atteints de dysfonction ventriculaire grave, d’insuffisance cardiaque symptomatique et de prolongation du QRS.
Conformément aux renseignements antérieurs sur les défibrillateurs utilisés comme prophylaxie primaire, il semble raisonnable
que les patients qui répondent aux critères d’inclusion pour participer à l’étude COMPANION devraient recevoir un DCI. On ne
sait pas encore exactement dans quelle mesure la RC offre un
avantage supplémentaire, bien que cette étude démontre un
avantage semblable à celui observé dans des études publiées
antérieurement, qui indiquent qu’au moins à moyen terme
(jusqu’à 1 an), la RC réduit la nécessité d’une réhospitalisation
pour insuffisance cardiaque et entraîne une amélioration des
symptômes cardiaques. L’ étude COMPANION a examiné la
qualité de vie et d’autres paramètres symptomatiques associés à
l’insuffisance cardiaque et nous attendons impatiemment les
détails sur ces paramètres secondaires.
Références
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Alter DA. Effectiveness of implantable defibrillators for preventing
arrhythmic events and death – A Meta-Analysis. JACC 2003;41:
1573-1582.
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defibrillators in primary and secondary prevention: a systematic
review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 2003;138(6):
445-52.
3. Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al, MIRACLE Study Group.
Multi-center InSync Randomized Clinical Evaluation. Cardiac Resynchronization in Chronic Heart Failure. N Engl J Med 2002;346
(24):1845-53.
4. Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure: a meta-analysis of
randomized controlled trials. JAMA 2003;289(6):730-40.
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Heart Failure (COMPANION) trial. COMPANION Steering Committee and COMPANION Clinical Investigators. J Card Fail 2000;6
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6. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al; Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II Investigators. Prophylactic implantation of a
defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346(12):877-83.
Le Dr Dorian a reçu une subvention pour des projets de recherche et
des honoraires de conférencier de Medtronic Inc., Guidant Corporation et St. Jude Medical Inc.
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202-034F
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