Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature
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SYNTHÈSE Med Pal 2004; 3: 277-284 © Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature Sébastien Salas, Véronique Tuzzolino, Florence Duffaud, Cédric Mercier, Eric Dudoit, Roger Favre, Service d’Oncologie Médicale, Hôpital de la Timone, Marseille. Summary Use of ketamine in palliative care: review of the literature Résumé Over the last ten years, ketamine has been found to be a useful antalgesic agent. Given at doses below those used in anesthesiology, ketamine increases the antalgesic effect of opioids. Ketamine belongs to the family of N-methyl-D-asparatate (NMDA) receptor antagonists. Its implication in neuropathic pain has been demonstrated. The drug can be used as an adjuvant for opioids in patients with refractory cancer pain. The purpose of this review of the literature is to provide a summary of current knowledge on the use of this anti-NMDA agent in palliative care: indications, efficacy, administration routes, dosage, adverse effects, complications. At the present time, the level of proof is insufficient to confirm the formal efficacy of ketamine in palliative care. Studies should be conducted to establish a consensus necessary for widespread use of ketamine in this indication. La kétamine a montré depuis ces dix dernières années son intérêt comme antalgique. À des doses inférieures à celles utilisées en anesthésiologie, la kétamine augmente l’antalgie induite par les opioïdes. Elle appartient à la famille des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Son implication dans les douleurs neuropathiques a été démontrée. Il s’agit d’un traitement adjuvant aux opioïdes dans la prise en charge des douleurs cancéreuses réfractaires. Cette revue de la littérature a pour but de déterminer l’état actuel des connaissances concernant l’utilisation de cet anti-NMDA dans le domaine des soins palliatifs : indications, efficacité, voies d’administration, posologies, effets secondaires, complications. Actuellement, il n’existe pas de niveau de preuve suffisant pour pouvoir affirmer de façon formelle l’efficacité de la kétamine en soins palliatifs. Des études amenant à des consensus nous paraissent indispensables pour permettre la diffusion de cette pratique. Key-words: ketamine, palliative care, neuropathic pain, review of the literature. Mots clés : kétamine, soins palliatifs, douleurs neuropathiques, revue de la littérature. Adresse pour la correspondance : Salas S et al. Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littéra- Sébastien Salas, Unité Mobile de Soutien et de Soins Palliatifs, Service d’Oncologie ture. Med Pal 2004; 3: 277-284. Médicale du Professeur Favre, Hôpital de la Timone, 24, rue Saint-Pierre, 13385 Marseille Cedex 05. e-mail : [email protected] Introduction La kétamine, produit connu depuis une trentaine d’années, a été très largement utilisée en anesthésiologie vétérinaire et reste un produit de référence en anesthésie pédiatrique. Cette molécule a montré depuis ces dix dernières années son intérêt comme antalgique. À des doses inférieures à celles utilisées en anesthésiologie, la kétamine augmente l’antalgie induite par les opioïdes. Elle est disponible en France sous forme de solution injectable en ampoules de 5 ml à 50 mg et 250 mg, commercialisées par les laboratoires Pfizer (Kétalar®), et en ampoules de 50 et 250 mg, distribuées par le Laboratoire Panpharma (Kétamine Panpharma®.). Il s’agit d’une molécule de courte durée d’action, très liposoluble. Elle est principalement distribuée dans les organes richement vascularisés. Sa demi-vie d’action par voie intraveineuse est de 7 à 11 minutes et sa demi-vie d’élimination est de 1 à Médecine palliative 277 2 heures. Essentiellement métabolisée par le foie et en particulier par le cytochrome P450, son principal métabolite est la norkétamine qui est ensuite hydroxylée et conjuguée avant d’être éliminée dans les urines. La kétamine appartient à la famille des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Son implication dans les douleurs neuropathiques a été démontrée par l’expérimentation animale, par des essais sur volontaires sains et de petits essais cliniques [1-5]. L’activation neuronale répétée induit une hyperexcitabilité diffusant vers les neurones voisins et réalisant une sensibilisation en tache d’huile. Cette amplification de l’activation des neurones nociceptifs spinaux est appelée « wind-up ». Ce phénomène est responsable de l’allodynie. Plus la douleur persiste ou s’intensifie, et plus ce mécanisme conduit à des modifications durables des neurones et des synapses réalisant une mémorisation des phénomènes douloureux. Le récepteur NMDA a un rôle important d’activation cellulaire et de phénomène de mé- N° 6 – Décembre 2004 SYNTHÈSE Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature morisation. La kétamine, en tant qu’antagoniste des récepteurs NMDA, peut diminuer les effets de sensibilisation centrale secondaires au « wind-up ». C’est par ce phénomène que les anti-NMDA seraient actifs sur l’hyperalgésie. De plus, les récepteurs NMDA semblent jouer un rôle dans les phénomènes de tolérance aux opioïdes [6]. La kétamine à faible dose peut partiellement rendre réversibles ces phénomènes. Son utilisation en association avec la morphine semble donc augmenter l’antalgie au prix d’effets secondaires modérés [7, 8]. Actuellement, la kétamine est utilisée dans quelques pays dont les pays scandinaves, l’Angleterre, l’Italie, la Belgique, le Japon et l’Australie. En France, la kétamine a fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché comme agent anesthésique unique, comme inducteur d’anesthésie avant l’administration d’autres agents anesthésiques et comme potentialisateur d’agents anesthésiques de faible puissance. Par ailleurs, il s’agit d’un traitement adjuvant aux opioïdes dans la prise en charge des douleurs cancéreuses réfractaires. Les modalités Ainsi cette indication est avancée dans la littérature bien qu’elle ne soit d’administration pas documentée par des essais cliniet les posologies ques de qualité, randomisés, avec un de la kétamine ne sont, grand nombre de patients inclus [9]. Les modalités d’administration ainsi pour le moment, que les posologies de la kétamine ne pas standardisées. sont pas pour le moment standardisées lorsque celle-ci est employée à faible dose et comme traitement adjuvant des morphiniques dans les douleurs cancéreuses [9]. Cette revue de la littérature a pour but de déterminer l’état actuel des connaissances concernant l’utilisation de cet anti-NMDA dans le domaine des soins palliatifs : indications, efficacité, voies d’administration, posologies, effets secondaires, complications. Méthodologie La recherche bibliographique s’est faite à partir de la base de données MEDLINE sur National Library of Medicine (Pubmed) et Embase sur l’utilisation de la kétamine comme antalgique en soins palliatifs. Les études fondamentales chez l’homme ou chez l’animal n’ont donc pas été retenues. Les mots clés ont été Kétamine, Kétalar, palliative care et seuls les articles en langue anglaise ont été cités. Les articles recensés s’échelonnent entre 1990 et décembre 2003. Les patients concernés par cette revue sont dans la majorité des cas âgés de plus de 18 ans. Il existe cependant un compte rendu du cas d’une enfant de douze ans. Médecine palliative 278 Résultats (tableau I) Nous avons retrouvé 11 articles en langue anglaise. Cependant, un seul de ces articles est publié dans une revue de soins palliatifs [10]. Nous n’avons pas retrouvé d’articles en langue française selon cette méthodologie. Certains articles sont publiés dans des revues spécialisées dans la prise en charge de la douleur, comme le Journal of Pain and Symptom management et Pain [6]. On note également des publications dans des revues de cancérologie comme l’European Journal of cancer [2]. Un autre article est publié dans une revue d’anesthésie. Certains auteurs se sont donc intéressés aux molécules qui pourraient augmenter l’effet antalgique et modifier les phénomènes de tolérance aux opioïdes. Compte rendus de cas La majorité des articles sont des comptes rendus de cas. L’un d’eux concerne un homme porteur d’un carcinome épidermoïde du sinus maxillaire inopérable, avec métastases osseuses crâniennes et cervicales [11]. Des opioïdes par voie intraveineuse, transdermique et épidurale, avaient été utilisés sans succès sur des douleurs sévères de la face. En revanche, un épisode d’accès douloureux a pu être immédiatement contrôlé par l’administration de kétamine associée à un corticoïde et de la lidocaine. Par la suite le patient a bénéficié de perfusions de kétamine à des doses comprises entre 100 et 200 milligrammes par heure, perfusions qui ont permis de le soulager jusqu’à son décès. Les auteurs concluent que cette molécule aurait une action co-analgésique sur les accès douloureux des patients porteurs d’un cancer à un stade avancé. Une lettre publiée en 2000 dans Journal of Pain and Symptom management rapporte l’histoire d’un jeune homme de 20 ans porteur d’un neurofibrosarcome [12]. Ce patient présente des douleurs mal calmées malgré un traitement par opiacé, anti-inflammatoire non stéroïdien et anticonvulsivant. Le patient étant toujours algique après une perfusion épidurale de bupivacaine, morphine, clonidine et fentanyl, puis de morphine, gabapantine et dexaméthasone, un protocole de kétamine orale de 50 à 100 mg toutes les 4 heures avec des doses de secours en sous cutanée est mis en place. Seule la perfusion sous cutanée a permis une sédation des douleurs et ainsi le patient a pu quitter l’hôpital avec une perfusion de 1,8 gramme par 24 heures. La kétamine a été associée à un morphinique et au midazolam. La dose initiale a été portée à 3,2 grammes par 24 heures dans les jours qui ont précédé le décès. L’importance de la voie d’administration de l’anti-NMDA est ainsi suggérée. Un autre article publié dans une revue d’anesthésiologie évoque une cause particulière de cépha- N° 6 – Décembre 2004 SYNTHÈSE Sébastien Salas et al. Tableau I : Liste des articles faisant état de l’utilisation de la kétamine en soins palliatifs. Table I: Publications on the use of ketamine in palliative care. Titre Compte-rendus de cas Revues de la littérature en cancérologie Année Auteurs Revue Posologie et voie d’administration 1995 Effective treatment of severe cancer pain of the head using low-dose ketamine in an opioidtolerant patient Clark, J.L. and J Pain Symptom 50 mg bolus IV suivi G.E. Kalan Manage de100mg/h puis 200 mg/h en perfusion IV continue Ketamine for cancer pain. 2000 LloydWilliams, M. J Pain Symptom 50 à 100 mg per os toutes Manage les 4 heures avec bolus SC puis 1,8 g /24 h puis 3,2 g/24 h en Perfusion SC 2001 Retro-orbital tumour--an uncommon cause of headache in pregnancy Roberts, L.J. and C.R. Goucke Anaesth Intensive Care Topical ketamine in the treatment of mucositis pain. Slatkin, N.E. Pain Med and M. Rhiner 2003 Bains de bouche 2001 Long-term treatment with ketamine in a 12-year-old girl with severe neuropathic pain caused by a cervical spinal tumor Klepstad, P., et al J Pediatr Hematol Dose test de 7,5 mg IV Oncol puis 36-410 mg/ 24 h IV New approaches to pain control 1997 in patients with cancer Ahmedzai, S. Eur J Cancer Advances in cancer pain management Curr Pain McDonnell, Headache F.J., J.W. Sloan, and S.R. Hamann 2001 Ketamine as adjuvant to opioids 2003 for cancer pain. A qualitative systematic review Bell, R.F., C. Eccleston, and E. Kalso, J Pain Symptom 4 études : 0,5 mg/kg Manage 2 fois/j Per os 1 mg/kg/j SC 600 mg/j IV 67,2 mg/j Intrathécal Correspondances The need for ketamine. Clinical experience with oral ketamine Ketamine and problems Publications with advanced palliative care issue de revue de soins palliatifs in the community setting Med Pal 2004; 3: 277-284 2000 Lawlor, P.G. J Pain Symptom and Y. Tarumi Manage 2000 J Pain Symptom 2 mg 3 fois/24 h Per os Vielvoyeà 8 mg/ 24 h Per os Kerkmeer, A.P., Manage M. van der Weide, and C. Mattern, 2000 Baumrucker, S.J. © Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés 279 Am J Hosp Palliat Care, www.e2med.com/mp SYNTHÈSE Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature lées. Une femme enceinte de 31 ans, chez laquelle on découvre une tumeur rétro-orbitaire, présente une recrudescence de ses symptômes au décours du troisième trimestre de grossesse. La plupart des médicaments des douleurs neuropathiques étant contre-indiquée, un traitement à base de morphine, de paracétamol, d’amitryptilline, de kétamine associé à un support psychologique est mis en place avec de bons résultats. Les auteurs insistent sur la difficulté qu’a représentée ce cas, compte tenu des contre-indications liées à l’état gestationnel de la patiente [13]. Une autre étude de cas concerne un mode d’utilisation particulier de la kétamine. Une femme de 32 ans atteinte d’un carcinome épidermoïde de la langue a réalisé des bains de bouche à la kétamine dans le cadre d’une mucite radio-induite. Bien entendu, l’efficacité de cette thérapeutique reste à évaluer, y compris dans le cadre d’autres étiologies de douleurs buccales [14]. Une observation a été rapportée chez l’enfant. Une fillette de douze ans porteuse d’un glioblastome responsable de douleurs neuropathiques sévères a été calmée L’utilisation par une dose test de 7,5 mg de kétamine en intra veineux puis par l’asde la kétamine sociation de morphine en sous cutan’a donc pas été validée née et de kétamine en perfusion intra par des études randomisées. veineuse. Les doses utilisées ont été croissantes, de 36 à 410 mg par vingt-quatre heures. Elle a bénéficié de soixante-sept jours de ce traitement avant de décéder. La conclusion de cet article est qu’il s’agit d’un traitement qui peut être efficace chez l’enfant présentant des douleurs neuropathiques ne répondant pas aux autres antalgiques. On peut remarquer que la durée de ce traitement a été relativement longue, poursuivie au domicile et s’inscrit bien dans un contexte de soins palliatifs [15]. tastases osseuses. La kétamine à petite dose fait partie de son arsenal thérapeutique pour traiter les douleurs réfractaires et neuropathiques [16]. Un autre auteur en 2001 analyse les différents traitements antalgiques en oncologie et en soins palliatifs, dont les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la méthadone, la kétamine et les biphosphonates, et souligne l’importance de la balance entre les influences excitatrices et inhibitrices du système nerveux central [17]. Une revue systématique de la littérature a été publiée en septembre 2003 dans Journal of Pain and Symptom Management. L’auteur, à l’aide d’une méthodologie rigoureuse, étudie les différents articles portant sur l’utilisation de la kétamine comme traitement adjuvant des opioïdes dans les douleurs réfractaires en cancérologie [9]. Son travail sur Medline, Embase, Cancerlit, The Cochrane Library analyse quatre études randomisées. Dans ces études, la population est définie comme présentant des douleurs cancéreuses résistantes à la morphine ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, des douleurs liées à la pathologie cancéreuse en phase terminale ou des douleurs réfractaires aux opiacés chez des patients présentant un Karnofsky supérieur à 50 %. Un autre critère d’utilisation de la kétamine dans ces essais est le caractère neuropathique ou mixte de la douleur. Le mode d’administration de la molécule diffère selon l’étude : orale, épidurale, intrathécale, sous-cutanée ou intraveineuse. Les doses utilisées diffèrent également d’une étude à l’autre : 0,5 mg/kg 2 fois par jour per os, 1 mg/kg/j en sous cutanée, 600 mg/j en intraveineux et 67,2 mg/j par voie intrathécale. Deux essais sont des études en cross over [18, 19]. Sur les quatre essais, un seul compare la kétamine à un placebo, les trois autres comparent la kétamine à la morphine. Deux essais sont considérés dans cette revue comme non fiables au niveau méthodologique [20, 21]. Les deux autres concluent que la kétamine permettrait de réduire l’intensité des douleurs cancéreuses d’origine neuropathique et la conEssais sommation de morphine [18, 19]. Cependant, ces études Aucun essai clinique n’a été mené en soins palliatifs. concernent un faible effectif de patients, le type de douleur L’utilisation de la kétamine dans ce domaine n’a donc pas n’est pas décrit et la stratégie de prise en charge des accès douloureux n’est pas exposée. Pour l’auteur, il est donc néété validée par des études randomisées. cessaire de faire des études contrôlées randomisées sur un plus grand nombre de patients en homogénéisant le mode Revue de la littérature en cancérologie d’administration de la kétamine. On retrouve également dans ce travail des revues de la littérature sur l’utilisation de la kétamine en cancéro- Correspondances logie. Ahmadzai, dans l’European Journal of Cancer de juillet 1997, passe en revue les différents traitements de On trouve également deux lettres questions-réponses. la douleur cancéreuse et leurs effets secondaires : mor- Dans la première, qui correspond à un commentaire d’un phine, méthadone, hydromorphone, patch de fentanyl, compte rendu de cas, Peter Lawlor rappelle l’importance strontium 89 et biphosphonate dans les douleurs de mé- d’une prise en charge globale et multidisciplinaire et met Médecine palliative 280 N° 6 – Décembre 2004 SYNTHÈSE Sébastien Salas et al. en garde contre l’augmentation systématique des doses de morphiniques comme réponse à toute douleur. L’auteur fait remarquer également que la mise en place de protocoles utilisant la kétamine n’est pas une solution exclusive et que la douleur peut avoir de multiples facettes. Dans sa réponse, Perry G. Fine reconnaît la nécessité d’une prise en charge globale de la douleur, mais refuse d’attribuer les douleurs intenses à la somatisation d’une détresse psychologique et trouve donc tout à fait justifiée l’introduction de petites doses de kétamine [22]. Cet échange est assez proche des questionnements qui existent en soins palliatifs. Dans une autre lettre, Ans P.E.Vielvoye-Kerkmeer parle de son expérience de l’utilisation de la kétamine orale chez des patients cancéreux, douloureux malgré les opioïdes, ou chez ceux qui présentent des effets secondaires morphinoinduits. Il débute à petites doses 2 mg 3 fois par jour en augmentant progressivement si besoin à 6 puis à 8 mg 3 à 4 fois par jour. Le but est de trouver une dose efficace sans entraîner d’effets secondaires neuropsychiques pouvant entraver la relation du patient avec son entourage. L’auteur se demande si la différence des doses de kétamine utilisées (faibles dans son expérience et élevées chez H. Hayes) pourrait venir de la différence de populations : patients cancéreux douloureux et patients douloureux chroniques non cancéreux [23]. Dans sa réponse, Helen Hays confirme que sa série concernait des patients présentant une douleur chronique non cancéreuse chez lesquels la kétamine orale a été utilisée à fortes doses et poursuivie chez 4 de ces patients. Tous ont reçu une dose test de kétamine IV de 0,4 mg/kg après un bolus de midazolam de 0,05 mg/kg pour prévenir les effets secondaires. S’il existait une diminution des douleurs, la kétamine était passée sous forme orale. H. Hays reprend aussi les différentes posologies de kétamine utilisées ainsi que les différentes voies d’administration selon les auteurs. Sa conclusion est que les patients douloureux non cancéreux demandent une approche différente et que d’autres études doivent être faites dans les deux populations pour cibler les doses efficaces et les effets secondaires pour chacune d’elle. Publication issue d’une revue de soins palliatifs Baumrucker, dans American Journal of Hospice and Palliative Care, parle des difficultés rencontrées pour faire accepter à la communauté médicale les avancées thérapeutiques en soins palliatifs. Cet article est la seule publication parue dans une revue de soins palliatifs sur ce sujet. Pour Baumrucker, la kétamine a une multitude d’indications et représenterait un produit révolutionnaire en soins palliatifs. Med Pal 2004; 3: 277-284 © Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés Toutefois, dans son institution, son utilisation est réservée à l’anesthésie. Il est primordial pour l’auteur d’éduquer la communauté médicale sur l’utilisation de tous les traitements qui pourraient améliorer les patients en soins palliatifs et vaincre les résistances qui entourent la fin de vie [10]. Discussion Malgré les convictions de nombreux auteurs, dans l’état actuel de nos connaissances, il est impossible de conclure de façon formelle à l’efficacité de la kétamine en soins palliatifs. La kétamine est un antagoniste des récepteurs NMDA. De nombreux travaux pré-cliniques, chez l’animal et le volontaire sain, ont permis de le prouver [15]. Cette molécule est déjà utilisée dans les douleurs cancéreuses dans de nombreux pays et il existe un très grand nombre de publications sur l’utilisation de la kétamine en algologie [9]. Toutefois, il y en a peu concernant La mise en place son utilisation de façon spécifique en de protocoles utilisant soins palliatifs. Ces publications sont en effet pour la plupart des rapports la kétamine de cas et il n’existe pas pour le mon’est pas une solution ment d’essai clinique randomisé de bonne qualité avec une puissance exclusive. suffisante, issu de services de soins palliatifs. Les populations actuellement étudiées correspondent à des patients, suivis dans des services de cancérologie qui diffèrent par leur pathologie, leur prise en charge et leur stade. On se heurte aux difficultés d’évaluation sur une population hétérogène en raison de l’âge, des pathologies très différentes et de la poly-médication. Très souvent, ces patients présentent une insuffisance rénale, hépatique, respiratoire ou des troubles des fonctions supérieures et ne forment donc pas des groupes réellement homogènes. De plus, faut-il utiliser la voie orale, la voie sous-cutanée, la voie intraveineuse ? Faut-il utiliser la perfusion continue ? Les bolus sont-ils efficaces ? La posologie à utiliser reste elle-même à discuter, même si les faibles doses semblent plus souvent utilisées. Les effets secondaires ainsi que l’efficacité ne sont également pas évalués. Si l’action de la kétamine sur les douleurs neuropathiques ne peut se discuter, le gain qu’elle pourrait apporter sur le confort et la qualité de vie des malades en soins palliatifs reste un mystère. Par ailleurs, une question encore plus fondamentale persiste : quelle est l’indication exacte de la kétamine ? Dans notre expérience, nous l’utilisons pour les patients au stade terminal d’une pathologie cancéreuse présentant des douleurs réfractaires au traitement morphini- 281 www.e2med.com/mp SYNTHÈSE Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature que et aux traitements actuellement validés dans les 67,2 mg/24 heures en intrathécal. Tous les auteurs s’acdouleurs neuropathiques. cordent pour utiliser la kétamine à doses infra-anesthésiques sans qu’il y ait de véritable consensus. Les faibles doses de 0,5 mg/kg/24 heures à 1 mg/kg/24 heures sont Voies d’administration Notre voie d’administration préférentielle reste la voie des posologies que nous adoptons. intraveineuse, ceci parce que nos patients sont tous porteurs d’une voie centrale. Notre choix ne s’est pas fait en Indications fonction du mode d’administration le plus efficace mais Les indications même de l’utilisation de la kétamine du plus pratique. Cependant, les patients de services de ne sont pas formalisées. Elle a été utilisée avec succès dans soins palliatifs n’ont pas toujours un accès veineux aussi les douleurs post-opératoires, dans les douleurs chroniconfortable. La voie orale et la voie sous-cutanée restent ques, et les douleurs cancéreuses. Mais il semblerait que à explorer [7, 24, 25]. D’autres voies comme la voie in- les doses efficaces soient différentes selon qu’il s’agisse trathécale, la voie transdermique méritent une attention d’une douleur cancéreuse ou non [23]. Il est donc légitime particulière [26, 27]. Pour mémoire, citons l’utilisation de de se demander si la prise en charge des douleurs en serla kétamine par voie intra-rectale et intra-nasale. Il vice d’oncologie médicale est la même qu’en unité de n’existe pas actuellement d’études comparatives permet- soins palliatifs, et de s’interroger sur le type de populatant de privilégier l’une ou l’autre de ces voies. La voie tions concernées en fonction du recrutement de ces sersous-cutanée est facilement accessible, semble peu dou- vices respectifs. Ces populations sont-elles semblables ? loureuse, mais les doses utilisées par cette voie ne sont N’existe-t-il pas des différences qui pourraient entraîner pas définies. La forme orale permettrait d’élargir les pres- des variations d’efficacité et d’effets secondaires ? criptions. Cette voie est possible avec une solution réalisée De plus, il semble difficile actuellement d’affirmer le à partir de la préparation à destination systémique. Et rôle propre de la kétamine comme antalgique en soins comme le souligne le docteur Jean Vibes, dans la première palliatifs. En effet, elle a toujours été utilisée en associaédition de l’Abrégés Masson sur les douleurs neuropathi- tion avec d’autres molécules en cas d’échec thérapeutique ques de 2002 [28], elle nécessite des ou en cas d’effets secondaires morphino-induits trop gêdoses beaucoup plus élevées –300 à nants. Selon les études, elle a été associée à tous les mor360 mg/jour, en partie à cause d’un phiniques dont la méthadone, mais aussi avec les antiLa forme transdermique index thérapeutique faible. Les effets inflammatoires, les antidépresseurs, les antiépileptiques, secondaires sont donc ici très majo- les biphosphonates dans les douleurs de métastases osseuserait une voie idéale. rés, contraignant, une fois sur deux, ses. Par ailleurs, dans plusieurs séries, des traitements acà l’arrêt du traitement. La voie intra-thécale reste une voie tifs tels que radiothérapie, chimiothérapie, radio-isotopes d’exception, mais pourrait avoir des indications pour les ont été poursuivis. On voit donc toutes les difficultés qui patients présentant de volumineuses tumeurs sous- existent pour affirmer l’exclusivité du rôle de la kétamine diaphragmatiques responsables de douleurs neuropathi- dans l’amélioration des douleurs. On peut donc raisonnaques. La forme transdermique serait une voie idéale, mais blement placer la kétamine comme co-antalgique en soins elle est loin d’être d’utilisation courante. Enfin, la voie palliatifs, la prescrire pour les patients présentant à la fois intramusculaire ne paraît pas vraiment adaptée à un pa- une douleur neuropathique sous opiacés et une douleur tient en fin de vie car il s’agit d’une voie particulièrement réfractaire aux antiépileptiques et/ou aux antidépresseurs. douloureuse et les patients sont souvent porteurs de troubles de la coagulation. Contre-indications Il existe peu de contre-indications à l’utilisation de la kétamine hormis l’hypersensibilité reconnue et la porphyModes d’administration De notre point de vue, l’administration continue sans rie. bolus semble la plus adaptée [11]. Son utilisation en bolus est sans fondement théorique Effets secondaires même si certains praticiens peuvent initier le traitement En soins palliatifs, les effets secondaires pourraient par des flashs de 0,25 mg/kg [18]. être relativisés par rapport aux avantages qu’elle procurerait. En anesthésiologie, on retrouve fréquemment tachycardie, hypo ou hypertension artérielle, phénomènes Posologies Les doses utilisées varient de 0,5 mg/kg 2 à 3 fois par d’arythmie, de dépression respiratoire en cas d’injection jour jusqu’à 60 mg 6 fois par jour per os, de 0,05 mg/kg/h intraveineuse rapide. On peut également noter des mouà 4,8 grammes/24 heures en sous-cutanée, de 0,1 mg/kg vements anormaux et des phénomènes de diplopie et nysà 500 mg par 24 heures en intraveineux, et jusqu’à tagmus. En fait, l’effet le plus problématique aux doses Médecine palliative 282 N° 6 – Décembre 2004 SYNTHÈSE Sébastien Salas et al. utilisées en soins palliatifs est la psychodyslepsie, responsable de perturbations des sensations visuelles et auditives, de sensation de mort imminente, de troubles de l’humeur et de l’image corporelle. Des épisodes d’anxiété, de délire aigu, de sensation de flottement, de dépersonnalisation, de rêves éveillés voire d’hallucinations sont possibles. Il semblerait que les facteurs favorisants soient le sexe féminin et l’injection intraveineuse rapide. La majorité des auteurs sont d’accord pour dire que ces effets sont doses-dépendants et que l’utilisation de midazolam ou de diazépam, ou encore d’halopéridol, les fait nettement diminuer voire disparaître. Dans notre expérience, nous n’avons pas eu d’effets secondaires nous obligeant à interrompre la perfusion de kétamine. fragilisés, présentant des cancers et des stades différents. Ils peuvent être porteurs de pathologies autres que des pathologies cancéreuses, comme l’insuffisance cardiaque par exemple. Les groupes de patients sont donc très souvent hétérogènes, les traitements antalgiques utilisés avant la kétamine différents par leur nature, leur posologie et leur voie d’administration. Ce type d’essai sur un grand nombre de patients en phase terminale est bien entendu difficile à mettre en œuvre et à conduire. Pourtant, pour pouvoir réellement conclure à l’efficacité de la kétamine, il serait indispensable de faire des études randomisées à grande échelle sur ce type de patients avec des groupes le plus homogène possible. Kétamine et législation Conclusion En raison de ses effets psycho-actifs, la kétamine a été détournée à des fins toxicomaniaques. Elle fait donc l’objet depuis l’arrêté du 16.08.2001 d’un classement à la famille des stupéfiants ; mais les conditions de détention de la kétamine ne diffèrent en rien des autres médicaments d’anesthésie non classés comme tels. L’utilisation de la kétamine n’est pas plus contraignante que celle de la morphine et la législation ne doit pas être un frein à son utilisation. Essais cliniques et kétamine Il n’existe pas de niveau de preuve suffisant dans la littérature pour pouvoir affirmer de façon formelle l’efficacité de la kétamine en soins palliatifs. Tous les articles concluent de façon prudente à la probable efficacité de la kétamine en association aux opioïdes dans les douleurs cancéreuses. Ce sont pour la plupart des « case reports » ou comptes rendus de cas décrivant une amélioration de l’analgésie avec l’association de ces molécules. Il existe peu de contreIl est primordial de mener des esindications à l’utilisation sais randomisés contrôlés de qualité, sur des groupes de patients nomde la kétamine hormis breux et homogènes. Pour pouvoir l’hypersensibilité. progresser, la médecine palliative a besoin, comme les autres disciplines, de l’étude de nombreux médicaments dans un cadre scientifique. Il ne faut pas perdre de vue que le confort des patients reste la priorité absolue. Tous les essais qui respectent ce principe éthique sont à notre sens autorisés. Nous utilisons la kétamine chez des patients en soins palliatifs et présentant des douleurs non calmées par l’arsenal thérapeutique existant. Son utilisation en deuxième intention nous semble licite, mais des essais amenant à des consensus sur les indications, les posologies, les voies d’administration et la prévention des effets secondaires nous paraissent indispensables pour permettre la diffusion de cette pratique en soins palliatifs. Comme nous l’avons vu, la grande majorité des articles concluent à l’efficacité de la kétamine sur la douleur cancéreuse. Toutefois la qualité méthodologique est souvent critiquable. En effet, il n’existe que peu d’études contre placebo ; la plupart des procédés de randomisation ne sont pas décrits et il y a très peu de descriptions des caractéristiques de la douleur ; celle-ci est qualifiée de « cancéreuse », « rebelle », « neuropathique », « à composante franchement neuropathique » ou encore « réfractaire ». L’intensité de la douleur n’est pas toujours évaluée par une échelle. Il est dit que la douleur diminue, s’améliore ou disparaît, mais elle est très rarement quantifiée. Il est difficile de suivre l’évolution et l’évaluation d’une douleur quand les composantes de celle-ci ne sont pas clairement définies. De plus, les conclusions des différentes études peuvent être discordantes. Certains auteurs concluent à l’efficacité de la kétamine en tant que co-antalgique ; d’autres affirment qu’elle diminue de façon significative la tolérance aux morphiniques ainsi que les douleurs induites par les morphiniques ; mais il est difficile d’éliminer dans ces cas-là une augmentation des dou- Références leurs due à l’évolution de la pathologie cancéreuse. 1. Fisher K, Coderre TJ, Hagen NA. Targeting the N-methylD-aspartate receptor for chronic pain management. PrecliD’autre part, aucune étude ne mesure la qualité de vie nical animal studies, recent clinical experience and future des patients sous kétamine et le bénéfice réel ressenti par research directions. J Pain Symptom Manage 2000 ; 20 : le patient. Nous mesurons toutes les difficultés à mener 358-73. des études sur des patients en soins palliatifs, c’est-à-dire Med Pal 2004; 3: 277-284 © Masson, Paris, 2004, Tous droits réservés 283 www.e2med.com/mp SYNTHÈSE Utilisation de la kétamine en soins palliatifs : revue de la littérature 2. Kissin I, Bright CA, Bradley EL Jr. The effect of ketamine on opioid-induced acute tolerance: can it explain reduction of opioid consumption with ketamine-opioid analgesic combinations? Anesth Analg 2000 ; 91: 1483-8. 3. Reeves M, et al. Adding ketamine to morphine for patientcontrolled analgesia after major abdominal surgery: a double-blinded, randomized controlled trial. Anesth Analg 2001 ; 93 : 116-20. 4. Laulin JP, et al. The role of ketamine in preventing fentanylinduced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance. Anesth Analg 2002 ; 94 : 1263-9. 5. Bossard AE, et al. Interaction of a combination of morphine and ketamine on the nociceptive flexion reflex in human volunteers. 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