UNIVERSITE PARIS XI FACULTE DE MEDECINE PARIS

UNIVERSITE PARIS XI
FACULTE DE MEDECINE PARIS-SUD
2011
N° attribué par la bibliothèque
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THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PARIS XI
Champ disciplinaire : Médecine
Ecole doctorale de rattachement : Cancérologie (418)
Présentée et soutenue publiquement
par
Amédée Renand
Le 23 Juin 2011
La neuropiline 1 et le récepteur alpha à l’IL-2 (CD25) :
Expression et implication dans l’homéostasie des lymphocytes T chez
l’homme dans un contexte normal ou pathologique.
Directeur de thèse : Olivier HERMINE
JURY
Jean KANELLOPOULOS – Président du Jury
Claire HIVROZ – Rapporteur
Vassili SOUMELIS – Rapporteur
Frédéric RIEUX-LAUCAT – Examinateur
Marc BONNEVILLE – Examinateur
Olivier HERMINE – Directeur de thèse
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Thèse préparée dans l’unité du CNRS UMR 8147 « Cytokines, hématopoïèse et
réponse immune », à l’hôpital Necker, Paris.
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Résumé
Des études récentes ont montré une implication de la neuropiline 1 (Nrp1)
dans le contrôle de l’activation des lymphocytes T. Son invalidation s’accompagne
d’une aggravation de l’encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). La
sémaphorine 3A (Sema-3A), ligand principal de la Nrp1, semble participer à une
boucle autocrine de rétro contrôle négatif de la prolifération des lymphocytes T.
Cependant, peu d’études ont été réalisées chez l’homme pour déterminer dans
quelle(s) situation(s) la Nrp1 est exprimée par les lymphocytes T. Notre travail a
consisté à étudier l’expression de la Nrp1 par les populations lymphocytaires T
humaines afin de comprendre à quel niveau peut avoir lieu ce rétro contrôle. Nous
montrons que les lymphocytes T régulateurs (Treg) chez l’homme n’expriment pas la
Nrp1, contrairement aux Treg murins. En revanche, la Nrp1 est exprimée par les
lymphocytes T effecteurs après engagement avec l’antigène, soit au niveau des
organes lymphoïdes secondaires pour les lymphocytes T folliculaires helper (Tfh) en
interaction avec les lymphocytes B, soit au niveau des sites d’inflammations
périphériques pour les lymphocytes T effecteurs mémoires (TEM). Dans les deux
cas, cette expression survient en fin d’activation et pourrait servir de frein à une
activation incontrôlée des lymphocytes T.
D’autre part, nous avons abordé le rôle du récepteur alpha à l’IL-2 (CD25)
dans l’homéostasie des lymphocytes T. L’étude chez la souris il2ra-/- a révélé un rôle
important du CD25 pour la survie des Treg in vivo, mais aussi pour l’acquisition de
lymphocytes T mémoires. Seulement deux cas de déficience en CD25, associés à
des maladies auto-immunes, ont été décrits chez l’homme. Cependant, ces études
n’ont pas abordé à quel niveau le CD25 intervient sur l’homéostasie des lymphocytes
T. Nous complétons ces études par la présentation de trois nouveaux cas de
déficience en CD25 développant des maladies auto-immunes de type IPEX. Nous
montrons que le CD25 intervient activement dans le maintien des populations Treg
naïves et effectrices, mais aussi dans celui des populations lymphocytaires
effectrices mémoires.
Mots-clés : neuropiline - récepteur alpha à l’IL-2 - lymphocyte T – homéostasie -
lymphocyte T folliculaire auxiliaire - lymphocyte T régulateur.
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Abstract
Neuropilin 1 and IL-2 receptor alpha (CD25): expression and implication in normal or
pathologic human T cell homeostasis.
Recent studies have shown the involvement of neuropilin 1 (Nrp1) in the
control of T cell activation, and disruption of this receptor promotes aggravation of
experimental autoimmune encephalitis (EAE). Through its principal ligand,
semaphorin 3A (Sema-3A), Nrp1 appears to participate in an autocrine negative
feedback of T cell proliferation. However, few studies have been conducted in
humans to determine when Nrp1 is expressed by T cells. Here we show that
regulatory T cells (Treg) in humans do not express Nrp1, unlike murine Treg cells. In
contrast, we show that Nrp1 is expressed by effector T cells after engagement with
antigen, either in secondary lymphoid organs for follicular helper T cells (Tfh)
interacting with B cells, either in peripheral inflammation for effector memory T cells
(TEM). We conclude that this expression corresponds to a level of late activation in
both cases and may control T cell activation.
The study in mice il2ra-/- revealed a significant role of IL-2 receptor alpha
(CD25) for the survival of Treg in vivo, but also for the differentiation of memory T
cells. Only two cases of CD25 deficiency associated with autoimmune diseases have
been described in humans. However, these studies do not assess at what level
CD25 is involved in T cell homeostasis. Here we provide further insight of these
studies by presenting three new cases of CD25 deficiency developing autoimmune
diseases like IPEX. We show that CD25 plays an active role to maintain naive and
effector Treg cell populations of, and effector memory T cell populations.
Keywords: neuropilin, IL-2 receptor alpha, T cell, homeostasis, follicular helper T cell,
regulatory T cell.
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