Abstracts of the conferences - GRSNC

Faculté de médecine
Centre de recherche en sciences neurologiques et
Groupe de recherche sur le système nerveux central
XXVe Symposium international
Neurobiologie des troubles mentaux sévères:
de la cellule à l’humain
Neurobiology of severe mental disorders:
from cell to bedside
Abstracts of the conferences
Résumés des conférences
Faculté de médecine
Centre de recherche en sciences neurologiques et
Groupe de recherche sur le système nerveux central
XXVe Symposium international
Neurobiologie des troubles mentaux sévères:
de la cellule à l’humain
Neurobiology of severe mental disorders:
from cell to bedside
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Résumés des conférences
1
NEUROBIOLOGY OF MAJOR DEPRESSION: ROLE OF THE 5-HT SYSTEM
Artigas, Francesc
Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, CSIC (IDIBAPS),
Barcelona, Spain
Serotonergic neurons of the midbrain raphe system have been implicated in the pathophysiology and treatment of
major depression. More than 90% antidepressant treatments (SSRI, SNRI) involve the inhibition of 5-HT reuptake as
the initial pharmacological target. Unfortunately, speed and efficacy of such treatments is far from optimal and various
strategies have been developed to improve their therapeutic action. These include, among others, the use of 5-HT1A/1B
antagonists to prevent the negative feedback on cell firing and release that follows reuptake blockade, thus increasing
neurotransmitter release. Hence, 5-HT1A and 5-HT1A KO mice show greater increases in extracellular 5-HT after the
administration of SSRIs. At the clinical level, the non-selective ß-adrenoceptor/5-HT1A antagonist pindolol has been
shown to accelerate the clinical effects of SSRIs, although a definite confirmation of this hypothesis awaits the use of
selective 5-HT1A antagonists.
Another strategy is based on the combined use of atypical antipsychotics, which likely involves blockade of
cortical 5-HT2A receptors. These are particularly enriched in pyramidal neurons of he prefrontal cortex which project to
a number of subcortical structures, including the brainstem aminergic nuclei (5-HT, DA, NA). The stimulation of
medial prefrontal cortex neurons markedly affects the activity of raphe 5-HT neurons whereas stimulation of the raphe
nuclei can excite (via 5-HT2A receptors) or inhibit (via 5-HT1A receptors) the activity of pyramidal neurons in medial
prefrontal cortex, suggesting the existence of a profound reciprocal interaction between these two brain areas (mPFC-
raphe circuit). Blockade of pyramidal 5-HT2A receptors by atypical antipsychotics modulates descending prefrontal
pathways and may thus underlie their therapeutic action.
Version française
NEUROBIOLOGIE DE LA DÉPRESSION MAJEURE : RÔLE DU SYSTÈME SÉROTONINERGIQUE.
Les neurones sérotoninergiques issus des noyaux du raphé mésencéphalique sont impliqués dans la pathophysiologie et
le traitement de la dépression majeure. Plus de 90% des traitements antidépresseurs (IRSS, IRNS) impliquent
l’inhibition de la recapture de sérotonine (5-HT) comme cible pharmacologique initiale. Malheureusement, le délai
d’action et l’efficacité de ces traitements sont loin d’être optimales, et diverses stratégies ont été développées pour
accroître leur action thérapeutique. Cela inclus, entre autres, l’utilisation d’antagonistes 5-HT 1A/1B pour empêcher la
rétroaction négative sur le taux de décharge des cellules et la relâche synaptique qui résultent du blocage de la
recapture, ce qui a pour conséquence d’augmenter la relâche de neurotransmetteur. Ainsi, les souris transgéniques
(knock-out, KO) 5-HT1A et 5-HT1B montrent de plus importantes augmentations de la 5-HT extracellulaire suite à
l’administration d’IRSSs. D’un point de vue clinique, il a été montré que le pindolol, un antagoniste non sélectif aux
récepteurs ß-adrénergique/5-HT1A, accélère les effets cliniques des IRSSs, bien qu’une confirmation définitive de cette
hypothèse au moyen d’antagonistes sélectifs 5-HT1A demeure nécessaire. Une seconde stratégie consiste en une
utilisation combinée d’un agent antipsychotique atypique qui fort contribue probablement par le blocage des récepteurs
5-HT2A corticaux. Ces récepteurs sont particulièrement denses au niveau des neurones pyramidaux du cortex préfrontal
qui projettent au niveau de nombreuses structures sous-corticales, incluant les noyaux aminergiques du tronc cérébral
(5-HT, DA, NA). La stimulation des neurones du cortex préfrontal médian affecte sensiblement l’activité des neurones
5-HT du raphé, tandis que la stimulation du noyau du raphé peut exciter (via les récepteurs 5-HT2A), ou inhiber (via les
récepteurs 5-HT1A), l’activité des neurones pyramidaux dans le cortex préfrontal médian, suggérant l’existence d’une
interaction réciproque entre ces deux aires cérébrales (mPFC-circuit du raphé). Le blocage des récepteurs pyramidaux
5-HT2A par des antipsychotiques atypiques module les voies préfrontales descendantes, et pourrait ainsi être à la base
de leur action thérapeutique.
N.B. Veuillez noter que la plupart des textes français représentent la traduction des textes soumis
en version anglaise.

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Résumés des conférences
2
GLUCOCORTICOID-RESPONSIVE GENES AND DEPRESSION
Barden, Nicholas
Neuroscience, CHUL Research Centre, Université Laval, Québec, Canada G1V 4G2.
While he presence of a genetic component of affective disorders has been clearly demonstrated, other work has
indicated that the neuroendocrine system plays a major role in the initiation of depressive episodes and glucocorticoid-
regulated genes could be part of the biochemical mechanisms involved. In order to identify gene(s) responsible for the
susceptibility to bipolar affective disorders we undertook a genome-wide scan using about 400 microsatellite markers
in very large pedigrees derived from an homogeneous population in Eastern Quebec. Linkage analysis results from this
scan suggested a region of interest on the long arm of chromosome 12 and saturation analysis of this region with
additional markers and further families supported this conclusion. Analyses performed with a recessive model give
highly significant LOD scores for several markers in the 12q24.1-24.3 region. Identification of this susceptibility locus
now permits identification of bipolar spectrum disorders associated with this gene and open the possibility of
alternative therapies based on genetic cause. We have identified many genes in this area and have screened most of
them for mutations in the coding regions. we have also developed a method to identify glucocorticoid sensitive sites in
genes using a fusion-protein, GST-DBD-hGRa (glutathione-S-transferase/DNA-binding-domain of the human
glucocorticoid receptor a), coupled to sepharose 4B-glutathione to enrich genomic DNA fragments containing GRE
sequences. Identification of glucocorticoid sensitive sites in these genes may help reconcile the genetic and
neuroendocrine components of depression.
Version française
GENES RÉPONDANT AUX GLUCOCORTICOÏDES ET DÉPRESSION
Tandis que la présence d’une composante génétique a été clairement démontrée dans les désordres affectifs, d’autres
études indiquent que le système neuroendocrinien jouerait un rôle majeur dans l’initiation des épisodes dépressifs, et
que les gènes régulés par les glucocorticoïdes pourraient être parmi les mécanismes biochimiques impliqués. Afin
d’identifier le(s) gène(s) responsable(s) de la susceptibilité aux troubles affectifs bipolaires, nous avons entrepris une
vaste étude du génôme grâce à 400 marqueurs microsatellites dans de très nombreux pedigrees dérivés d’une
population homogène de l’est du Québec. Les résultats des analyses de liaison de cette étude suggèrent une région
d’intérêt sur le bras long du chromosome 12, et les analyses de saturation de cette région, réalisées avec des marqueurs
et des familles supplémentaires, appuient également cette conclusion. Les analyses effectuées avec un modèle récessif
ont donné lieu à des scores LOD significativement élevés pour divers marqueurs dans la région 12q24.1-24.3.
L’identification de ce locus de susceptibilité permet désormais l’identification de désordres de spectres bipolaires
associés à ce gène, et apporte la possibilité de thérapies alternatives basées sur une cause génétique. Nous avons
identifié de nombreux gènes dans cette zone et nous avons criblé la plupart d’entre eux pour des mutations dans les
régions codantes. Nous avons également développé une méthode pour l’identification des sites sensibles aux
glucocorticoïdes grâce à une protéine de fusion GST-DBD-hGR_ (Glutathione-S-transferase-domaine de liaison à
l’ADN du récepteur humain aux glucocorticoïdes), couplée à du sépharose 4B-Glutathion pour enrichir les fragments
d’ADN génomique contenant des séquences GRE. L’identification des sites sensibles aux glucocorticoïdes dans ces
gènes pourrait aider à la réconciliation entre les composantes génétique et neuroendocrinienne de la dépression.

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Résumés des conférences
3
IMPACT OF SUBSTANCE P ANTAGONISTS ON THE SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE SYSTEMS
Blier , Pierre,1 Gabriella Gobbi,2 Nasser Haddjeri,3 Gina Mathew,1 Luca Santarelli,4 and René Hen.4
1Dept of Psychiatry, Univ of Florida, Gainesville, USA; 2Depts of Psychiatry, Univ of Montreal and McGill, Montreal,
Canada; Univ Claude Bernard, Lyon, France; 4Dept of Psychiatry and Pharmacology, Columbia Univ, New York,
USA.
The identification of substance P (neurokinin 1; NK1) in brain regions involved in the control of emotions and
decreases in its concentration by long-term administration of antidepressant drugs have lead to the use of NK1
antagonists in the treatment of depression. To date, there are two positive randomized double-blind clinical trials
showing an antidepressant effect of NK1 antagonists. Given the crucial roles of the enhancement of serotonin (5-HT)
and norepinephrine (NE) neurotransmission in the antidepressant response and the presence of NK1 in the raphe and
the locus coeruleus, we deemed crucial to investigate the possibility that NK1 antagonists could be exerting their
psychotropic action, at least in part, via these two monoamine systems.
Acute injection of NK1 antagonists rapidly attenuated the responsiveness of cell body autoreceptors of the a2-
adrenergic subtype on NE neurons of the locus coeruleus and of the 5-HT1A subtype on 5-HT neurons of the dorsal
raphe in anesthetized rats. Short-term administration of NK1 antagonists enhanced the spontaneous firing rate of 5-HT
neurons and desensitized 5-HT1A autoreceptors. This increase in firing was prevented by a prior depletion of NE using
the neurotoxin DSP-4. Similarly in mice with a constitutional deletion of the NK1 receptor gene, the responsiveness of
5-HT1A autoreceptors, but not that of postsynaptic 5-HT1A receptors in the hippocampus, was decreased with decreased
NK1 binding site density in the raphe. Long-term, but not short-term, administration of a NK1 antagonist enhanced 5-
HT1A neurotransmission in the rat hippocampus. Studies are now ongoing to determine whether 5-HT and NE receptors
on 5-HT terminals contribute to such a change.
In summary, NK1 antagonists enhance 5-HT transmission, as other antidepressant treatments, apparently by attenuating
negative feedback inhibition on monoamine neurons. NK1 receptor antagonism therefore appears to be a strategy with
potential to treat depression effectively, especially if used in combination with drugs targeting other neuronal elements,
such as reuptake carriers, of 5-HT and NE neurons.
Version française
IMPACT DES ANTAGONISTES DE LA SUBSTANCE P SUR LES SYSTÈMES SÉROTONINERGIQUES ET
ADRÉNERGIQUES
L’identification de la substance P (neurokinine 1; NK1) dans les régions du cerveau impliquées dans le contrôle des
émotions et la diminution de sa concentration causée par l’administration prolongée d’antidépresseurs ont conduit à
l’utilisation d’antagonistes aux récepteurs NK1 dans le le traitement de la dépression. Jusqu’à présent, il y a deux
études cliniques positives randomisées et double-aveugles qui montrent un effet antidépresseur des antagonistes de la
NK1. Étant donné les rôles cruciaux du renforcement de la neurotransmission sérotoninergique (5-HT) et
norépinépinergique (NE) dans la réponse antidépressive et la présence des récepteurs NK1 dans le raphé et le locus
coeruleus, il est apparu pertinent d’étudier la possibilité que les antagonistes de la NK1 puissent exercer leur action
psychotropique, au moins en partie, par l’entremise de ces deux systèmes monoaminergiques. Les résultats obtenus
chez le rongeur anesthésié montrent que l’injection aiguë d’antagonistes NK1 atténue rapidement la sensibilité des
autorécepteurs noradrénergiques de sous-type a2 localisés sur les corps cellulaires des neurones du locus coeruleus et
des sous-types 5-HT1A localisés sur les corps cellulaires des neurones 5-HT du raphé dorsal. L’administration de
courte durée d’antagonistes NK1 accroît le taux de décharge spontané des neurones 5-HT et désensibilise les
autorécepteurs 5-HT1A. Cette augmentation de décharge est prévenue par une déplétion préalable de NE par la
neurotoxine DSP-4. Similairement chez les souris possédant une délétion constitutive du gène du récepteur NK1, la
sensibilité des autorécepteurs 5-HT1A, mais non celle des récepteurs postsynaptiques 5-HT1A de l’hippocampe, est
diminuée avec une diminution de la densité des sites de liaison de la NK1 dans le raphé. L’administration de longue-
durée, mais pas de courte-durée, d’un antagoniste de la NK1 augmente la neurotransmission 5-HT1A dans
l’hippocampe. Des études se déroulent actuellement afin de déterminer si les récepteurs 5-HT et NE sur les
terminaisons 5-HT contribuent à un tel changement.
En résumé, les antagonistes de la NK1 favorisent la transmission 5-HT, comme d’autres traitements antidépresseurs,
apparemment en atténuant l’inhibition rétroactive négative des neurones monoaminergiques. L’antagonisme aux
récepteurs NK1 apparaît conséquemment être une stratégie ayant le potentiel de traiter efficacement la dépression,
particulièrement si utilisé avec des médicaments ciblant d’autres éléments neuronaux, tel que les transporteurs de
recapture, des neurones 5-HT et NE.

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Résumés des conférences
4
NEUROIMAGING STUDIES IN DEPRESSION
Drevets, Wayne
National Institute of Mental Health, Bethesda, USA
Neuroimaging studies of mood disorders have identified abnormalities of brain function, structure, and serotonin
receptor pharmacology in areas of the prefrontal cortex, amygdala, striatum, and hippocampus that have been
implicated by other types of evidence in the modulation of emotional behavior. In depressed samples with early-onset,
recurrent mood disorders the resting neurophysiological activity is increased in many of these areas but decreased in
others in depressed relative to healthy control samples. Hemodynamic responses to emotionally-valenced stimuli are
also abnormal in many of these areas. The physiological differences measured between such depressives and controls
are influenced by abnormal reductions in grey matter volume that appear to persist across episodes, as demonstrated by
in vivo morphometric MRI assessments and/or post-mortem neuropathological studies. The latter have also
demonstrated abnormal reductions of synaptic markers and glial cells, with no corresponding loss of neurons, implying
that the grey matter volumetric reductions reflect a loss of neuropil. In contrast, depressed samples who have
neurological lesions or neurodegenerative disorders generally show reductions of metabolic activity in the same
prefrontal cortical and striatal regions relative to relevant control groups, and histopathological changes that are distinct
from those found in primary mood disorders. The neuroimaging abnormalities found in depressed samples of diverse
subtypes thus appear to converge by reflecting dysfunction within the prefrontal cortical-striatal systems that normally
modulate emotional expression and experience.
Version française
IMAGERIE CÉRÉBRALE ET DÉPRESSION.
Les études d’imagerie ont permis d’identifier dans les troubles de l’humeur des anomalies cérébrales fonctionnelles et
structurales ainsi que des anomalies au niveau de la pharmacologie des récepteurs à sérotonine dans des régions
impliquées dans la régulation de l’émotion telles que le cortex préfrontal, l’amygdale, le striatum et l’hippocampe.
Chez les sujets souffrant de dépression et plus particulièrement chez ceux souffrant d’un trouble d’humeur chronique
ayant débuté en bas âge, l’activité neurophysiologique au repos est augmentée dans certaines de ces régions et
diminuée dans d’autres en comparaison à des sujets sains. Les réponses hémodynamiques à des stimuli chargés
émotionnellement montrent aussi des anomalies dans plusieurs de ces régions. Les différences physiologiques
mesurées entre les sujets dépressifs et les sujets contrôles sont influencées par des réductions anormales du volume de
matière grise qui perdurent au fil des épisodes, comme il l’a été démontré par des évaluations morphométriques in vivo
et/ou des études neuropathologiques post-mortem. Ces dernières ont aussi démontré des réductions anormales des
marqueurs synaptiques et des cellules gliales, sans la perte de neurones correspondante, ce qui suggère que la réduction
volumétrique de matière grise reflète une perte de neuropile. Au contraire, les sujets dépressifs ayant des lésions
neurologiques ou des désordres neurodégénératifs montrent généralement une réduction de l’activité métabolique dans
les mêmes régions du cortex préfrontal et du striatum en comparaison avec leur groupe contrôle respectif, ainsi que des
changements histopathologiques qui sont distincts de ceux trouvés dans les troubles d’humeur primaires. Les anomalies
révélées par l’imagerie cérébrale chez les sujets de divers sous-types atteints de dépression semblent donc converger
vers un dérèglement au niveau des systèmes cortico-striataux qui modulent normalement l’expression et l’expérience
des émotions.