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Communiqué de presse
Bruxelles, le 9 décembre 2014
Tumeur cérébrale : avancée à l’ULB Neuroscience Institute
Des chercheurs du ULB Neuroscience Institute, Université libre de Bruxelles,
identifient un facteur-clé de la suppression du médulloblastome, la tumeur cérébrale
la plus fréquente chez l'enfant. Leur étude est publiée dans la revue Cancer Cell.
Le médulloblastome est la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'enfant et son
traitement reste trop peu efficace. Le travail d'une équipe de chercheurs menée par Luca
Tiberi et Pierre Vanderhaeghen (Université libre de Bruxelles (ULB), WELBIO, IRIBHM
et ULB Neuroscience Institute (UNI), Faculté de Médecine) ouvre de nouvelles
perspectives sur le diagnostic et le traitement de ces tumeurs cérébrales. Ils ont
découvert un facteur-clé, appelé BCL6, capable de supprimer l'apparition et la
croissance des médulloblastomes chez la souris et dans des cellules tumorales
humaines en culture. Ce travail est publié ce 8 décembre 2014 dans la prestigieuse revue
Cancer Cell 1.
Les chercheurs ont tout d'abord découvert que le gène BCL6, un facteur de contrôle de
l'expression génique, contrôle la conversion de cellules souches neurales en cellules
nerveuses différenciées dans une partie du cerveau appelée cervelet. Les chercheurs ont
ensuite investigué comment BCL6 agissait pour promouvoir la neurogenèse dans le cervelet:
ils ont ainsi révélé que BCL6 agit comme un "interrupteur" épigénétique de la
différenciation, en "éteignant" l'expression de certains gènes d'une voie de
signalisation très importante appelée "Sonic Hedgehog", qui normalement pousse les
cellules souches neurales à proliférer davantage plutôt que se différencier. Ces données
apportent des informations importantes sur les mécanismes du développement cérébral,
mais elles ont aussi poussé les chercheurs à examiner le rôle de BCL6 dans la
tumorigenèse du cerveau.
En effet, la voie de signalisation "Sonic Hedgehog' avait précédemment été impliquée en
clinique dans l'initiation et la croissance d'une tumeur du cervelet appelée médulloblastome
(forme de cancer du cerveau la plus fréquente chez l'enfant). Cette voie 'Sonic' est une cible
thérapeutique et des médicaments antagonistes de Sonic ont déjà été développés contre
ces tumeurs, mais les tumeurs développent rapidement des résistances à ces traitements.
Les chercheurs ont donc eu l'idée de tester si le même facteur BCL6 pouvait agir
comme répresseur de la voie Sonic dans le médulloblastome du cervelet.
Tout d'abord, ils ont testé l'effet de BCL6 sur des cellules en culture issues de
médulloblastomes: ceci a révélé un effet drastique de suppression de la croissance de
ces cellules tumorales humaines, via la blocage de la réponse de ces cellules au signal
tumorigénique "Sonic Hedgehog".
Ensuite, les chercheurs ont testé l'effet de BCL6 dans un modèle de médulloblastome chez
la souris. De façon remarquable, ceci a révélé que la surexpression de BCL6 dans les
cellules à l'origine de ces tumeurs était suffisante pour bloquer leur croissance
tumorale, et ainsi prolonger largement la survie des souris (Illustration).
Par ailleurs, les chercheurs ont étudié des souris dans lesquelles le gène BCL6 est invalidé,
et ont ainsi révélé que des médulloblastomes apparaissaient après quelques mois, indiquant
que BCL6 est un gène 'suppresseur 'de tumeur.
Enfin, les chercheurs ont étudié plus finement les mécanismes d'action moléculaire de BCL6
et ont identifié que le facteur agit sur ses gènes cibles au sein d'un complexe comprenant
plusieurs protéines, et singulièrement le facteur BCOR, pour lequel des travaux récents
ont montré qu'il est justement lui aussi muté dans de nombreux cas de
médulloblastomes humains.
Ces travaux de recherche fondamentale, au départ focalisés sur le développement normal
du cerveau, ont des implications importantes pour la compréhension, le diagnostic et le
traitement des cancers. D'une part ils identifient BCL6, ainsi que le complexe répresseur
qu'il forme avec BCOR, comme une cible attractive à activer pour supprimer la
croissance des médulloblastomes dépendant des signaux 'Sonic Hedgehog'.
D'autre part, ces travaux montrent que BCL6 est un suppresseur 'naturel' des
médulloblastomes, alors que des travaux plus anciens ont montré que BCL6 est aussi un
facteur pro-cancéreux dans plusieurs formes de cancer du sang (leucémies, lymphomes).
Ainsi le même facteur est un oncogène dans le sang, et un anti-oncogène dans le
cerveau, illustrant la complexité de la génétique du cancer, ce qui peut avoir d'autres
implications cliniques. En effet, des drogues ont été récemment développées pour inhiber
BCL6 afin de freiner la croissance de certaines tumeurs du sang. A la lueur des données de
Tiberi et coll., il conviendra donc de tester si l'inhibition de BCL6, bénéfique contre les
tumeurs du sang, pourrait être dangereuse par ailleurs en provoquant l'apparition de
médulloblastomes, voire d'autres tumeurs cérébrales.
Ce travail a été réalisé à l'Université libre de Bruxelles (IRIBHM et UNI) grâce au soutien du
Fonds National de la Recherche Scientifique, de Télévie, de la Fondation Médicale Reine
Elisabeth, de la Région Wallonne (WELBIO et Programme d’Excellence CIBLES), des
Services Fédéraux belges de la Recherche (IUAP/SSTC), de la Fondation Roger de
Spoelberch, de EMBO et de la Fondation ULB
1
Tiberi et al., A BCL6/BCOR/SIRT1 Complex Triggers Neurogenesis and Suppresses
Medulloblastoma by Repressing Sonic Hedgehog Signaling, Cancer Cell (2014),
http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2014.10.021
Contact scientifique :
Pierre Vanderhaeghen, IRIBHM, ULB
+ 32 (0)2 555 41 85 ou 86
E mail : [email protected]
http://dev.ulb.ac.be/pvdhlab/
Figure: BCL6 supprime la croissance tumorale dans un modèle expérimental de
médulloblastome chez la souris. Cellules en « prolifération » en rouge;
Médulloblastome marqué par une étoile.