Mesure de la charge en fer par IRM dans les formes génétiques de

UNIVERSITE PARIS- EST FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
Année 2013
N° 1024
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT
DE
DOCTEUR EN MEDECINE
Discipline : Radiodiagnostic et imagerie Médicale
Présentée et soutenue publiquement
le 12 septembre 2013
à la faculté de Médecine Pierre et Marie Curie
par
Nadya PYATIGORSKAYA
Née le 3 aout 1981 à Kharkov, Ukraine
Mesure de la charge en fer par IRM dans les formes
génétiques de maladie de Parkinson
Président de thèse :
Professeur Didier Dormont
Directeur de thèse :
Le conservateur de la
bibliothèque universitaire
Professeur Stéphane Lehéricy
Jury de thèse :
Professeur Jean-Christophe Corvol
Professeur Damien Galanaud
Signature du Directeur de thèse
la bibliothèque
Signature et cachet de
2
En présence des Maîtres de cette école, de mes chers
condisciples et devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je
jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans
l'exercice de la médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n'exigerai
jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de
nation, de race, viennent s’interposer entre mon devoir et
mon patient.
Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas
ce qui s’y passe. Ma langue taira les secrets qui me seront
confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni
à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai
à leurs enfants l'instruction que j’ai reçue de leur père.
Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes
promesses, que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes
confrères si j’y manque.
3
4
A Christophe
Pour le bonheur
que tu m’apportes tous les jours,
avec tout mon amour
5
Au Président du Jury
Monsieur le Professeur Didier Dormont
Vous me faites l’honneur d’accepter la présidence de mon jury de thèse. Je vous
remercie pour la confiance que vous m’accordez en m’offrant bientôt la chance de
rejoindre votre équipe. Permettez-moi de vous exprimer toute ma gratitude et mon
plus profond respect.
Au Directeur de thèse
Monsieur le Professeur Stéphane Lehéricy
Je te remercie de m’avoir fait confiance et d’avoir accepté de diriger ma thèse. Je te
remercie également de m’avoir proposé ce riche sujet de thèse qui est devenu
encore plus passionnant pour moi au fur et à mesure des progrès de mon travail.
Merci de m’avoir guidée, de m’avoir fourni tes précieux conseils et de m’avoir
enseigné ta rigueur scientifique. Je serai heureuse que nous continuions la
recherche ensemble.
Aux membres du jury
Monsieur le Professeur Jean-Christophe Corvol
Vous me faites l’honneur d’accepter de faire partie de mon jury de thèse et de juger
ce travail. Soyez
assuré
de
ma
reconnaissance
et
de
mon
profond
respect.
Monsieur le Professeur Damien Galanaud
Je te remercie pour l’intérêt que tu as porté à mon sujet. Tu me fais l’honneur de
juger mon travail. Soit assuré de ma profonde amitié et de mon grand respect.
A ceux qui ont permis la réalisation de ce travail de thèse
Je tiens à remercier tout particulièrement Mickael Sharman, Romain Valabregue,
Linda Marrakchi et Fabrice Poupon pour votre investissement dans ce projet, votre
disponibilité et votre énergie. Je remercie également Christophe et Marie pour le
travail de relecture.
A toute l’équipe de la neuroradiologie de la Pitié-Salpetrière
J’ai gardé les meilleurs souvenirs du semestre passé avec vous. Je suis heureuse
de rejoindre prochainement votre équipe.
6
A mes maitres
J’ai eu la chance de vous rencontrer au long de mes études: je vous remercie de
m’avoir transmis le goût de la radiologie, et je vous suis reconnaissante pour votre
temps et votre accompagnement précieux au cours de mon internat, pour tout ce que
vous m’avez appris et pour tout ce que vous avez encore à m’apprendre.
Professeur Rahmouni, Professeur Luciani, Professeur Sebag, Professeur Halimi,
Professeur Vignaux, Professeur Frija, Professeur Cuenod, Professeur Clément,
Fréderic Clarençon, Aurélie Drier, Delphine Leclercq, Sophie Gerber, Liliane Ollivier,
Jean-Pierre Guichard, Jérôme Hodel, Julie Franc, Anne Tardivon, Sophie Espinosa,
Laurence Champion, Pierre Brugières, Stéphane Silvera, Nadia Belarbi
A tous ceux que j'ai rencontrés grâce à mon travail associatif
Travailler à vos côtés au service des internes a été d’une grande richesse.
Professeur Pruvo, Professeur Dion, Vincent Hazebroucq, Professeur Krainik,
Professeur Grenier, Professeur Hélénon, Professeur Meder, Professeur Krause,
Professeur Olivier Hélénon, Professeur Oppenheim, Laurent Verzaux, Philippe Cart,
Professeur Claudon, Professeur Bellin, Professeur Boyer, Jacques Niney, Professeur
Bricaut, Professeur Boudghene, Jean-Philippe Masson, Professeur SchoumanClaeys,
Professeur
Tasu,
Professeur
Taourel,
Pascal
Beroud,
Professeur
Adamsbaum, Marc Molho, Sylvia Neuenschwander, Professeur Soyer, Professeur
Laurent
Aux membres de bureau AFIIM :
Pour ce projet qui me tient tout particulièrement à cœur
Professeur Drapé, Professeur Blum, Professeur Douek, Marc Zins, Julien
Savatovski, Gregory Lenczner, Jean Mani, Henri Azoulay, Jean-Claude Sadik,
Philippe Levy, Alain Levy
A tous les membres des bureaux APIR et UNIR,
mes collègues et amis, pour tous les sondages, les longues soirées de préparations
des JFR, tous les événements organisés, les soirées, les centaines de coups des fil
et les milliers de mails échangés, pour tout ce que a été fait et tout ce qui reste
encore à faire
7
Mickael, Julien, Audrey, Myriam, Augustin, Lucy, Josep, Liess, Chi-Tuan, François,
Diane, Adrian, Jérôme, Pierre-Fleury, Alexandre, Caroline, Sébastien, Pierre, Alexia,
Xavier, Amélie, Paul-Henri, Benjamin, Sonia, Manuela
A mes co-internes
que j’ai rencontrés au cours de mon internat et qui ont tous laissé une trace dans
mon parcours et mon cœur.
Mélanie, Hocine, Lucie, Karen, Caroline, Lambros, Julie, Laure, Licia, Diane, Sarah,
Zainab, Anne-Laure
8
A ma famille
A maman, merci pour ton soutien, pour toutes les valeurs que tu m’as transmises qui
m’ont permis d’en être là aujourd’hui, merci de m’avoir soutenu tout au long de mes
études, et merci d’être toujours là pour moi quelque soit la distance et l’heure du jour
et de la nuit, je peux toujours compter sur toi
A Garick, merci pour m’avoir soutenu dans mes choix et toujours avoir cru en moi,
merci pour ton humour dans toutes les situations
A Valery, merci pour toute l’aide que vous m’avez apporté pour ma thèse et pour
l’analyse statistique et merci de rendre ma mère heureuse
A ma sœur, Anya, pour notre complicité et pour toute ton affection. Tu me
manqueras pendant la thèse. J'espère que nous nous verrons plus souvent
A ma cousine préférée Masha, tu as toujours été une grande sœur pour moi, je suis
heureuse de t’avoir maintenant à Paris
A ma belle-famille, pour votre accueil
A mes amis
Merci à tous les amis qui rendent tous les jours ma vie plus belle par leur présence
A Audrey, pour ton enthousiasme et ta motivation débordante, mais toujours
rationnelle. Je suis heureuse de travailler bientôt dans le même hôpital que toi
A Najla, pour ton sarcasme désopilant qui remonte toujours le moral, et pour avoir
toujours la solution à tous mes vrais et faux problèmes
A Caroline : pour tous les moments qu’on a passés à travailler, à douter et à refaire
le monde dans ton studio en P1
A Alex, pour la révision de l’internat High-Tech, ça y est, on est au bout
A Soufiane, pour toutes ces heures passées à réviser l’internat, bientôt on se
retrouvera à la Pitié
A mes amis russes grâce à qui je peux être fière de mes origines : Arina, Regina,
Yula, Elena
A Liat pour ta constance en amitié
A Chiara, ma neurologue préférée, j’espère te voir bientôt plus souvent!
9
A Géraldine, pour ton énergie, ta joie de vivre, et bien sûr ta classe
A Bruno pour ta gentillesse, ta bonne humeur, et tous les congrès à venir
A Edith, pour ta complicité et tous nos rires et délires à Lariboisière
A Patricia, tu as toujours été là pour moi, en vrai ou sur Viber!
A Ranko, pour toutes ces blagues, que nous seuls pouvons comprendre
A Teo, pour le jus d’orange
A mes collègues et amis de NeuroSpin Olivier, Benjamin, Julien, Ileana, Françoise,
Céline, Benoit, et Alfredo pour votre patience pour Matlab et pour toutes mes
blagues pendant les pauses café
A ceux que j'ai rencontrés à l’occasion des congrès et des cours et avec qui je
partage depuis des moments de détente et de travail : Alexandre, Laura, Anne,
Annabelle, Matthieu, Ibtissam, Frédérique, Eléonore, Kelly, Floriza, Emma
A mes externes préférés, Amandine et Idriss, qui m’ont donné le goût d’enseigner
A mes amis des facultés de médecine de Montpellier et de Créteil
A tous mes amis non médecins pour tous les très bons moments passés ensemble
et pour ceux à venir.
A tous ceux que je n’ai pas pu citer faute de place, mais qui ont pour autant une
place importante dans mon cœur
10
Sommaire
I.
Introduction........................................................................................................ 17
II.
Maladie de Parkinson ........................................................................................ 20
A.
Introduction .................................................................................................. 20
B.
Etiologie de la Maladie de Parkinson. Formes idiopathiques et génétiques 21
1)
Généralités ............................................................................................... 21
2)
Facteurs environnementaux ..................................................................... 22
3)
Facteurs génétiques ................................................................................. 22
C.
Physiopathologie et régions impliquées ...................................................... 26
1)
Neuropathologie ....................................................................................... 26
2)
Atteinte des NGC et des autres régions ................................................... 28
D.
Diagnostic Clinique de la Maladie de Parkinson .......................................... 35
1)
Généralités ............................................................................................... 35
2)
Particularités des formes génétiques ....................................................... 37
E.
Traitement ................................................................................................... 38
1)
Généralités ............................................................................................... 38
2)
Particularités chez les patients porteurs de mutations ............................. 40
F.
III.
Diagnostics différentiels du syndrome parkinsonien .................................... 40
Biomarqueurs en neuro-imagerie et leurs applications ................................... 42
A.
Imagerie structurale ..................................................................................... 43
1)
Techniques d’imagerie ............................................................................. 43
2)
Applications à la MP ................................................................................. 46
3)
Diagnostics différentiels ........................................................................... 48
B.
Imagerie quantitative ................................................................................... 48
1)
Mesure de la surcharge en fer: relaxométrie et SWI ................................ 49
2)
Transfert de magnétisation....................................................................... 54
3)
Imagerie en diffusion ................................................................................ 54
11
4)
C.
Multimodalité ............................................................................................ 57
Connectivité anatomique et fonctionnelle .................................................... 58
1)
Tractographie ........................................................................................... 58
2)
Imagerie fonctionnelle : technique, applications à la MP .......................... 58
D.
Particularités dans les formes génétiques ................................................... 61
1)
Echographie transcrânienne .................................................................... 62
2)
Imagerie conventionnelle en IRM ............................................................. 62
3)
Etudes volumétriques en IRM .................................................................. 63
4)
Imagerie fonctionnelle en IRM .................................................................. 64
IV.
Objectifs .......................................................................................................... 66
V.
Matériels et méthodes ....................................................................................... 67
A.
Les sujets .................................................................................................... 67
B.
L'examen neurologique ............................................................................... 68
C.
Acquisition de données IRM ........................................................................ 68
D.
Le stockage des images .............................................................................. 69
E.
Traitement et analyse d'images ................................................................... 69
F.
VI.
1)
Segmentation des ROI ............................................................................. 70
2)
Cartographie T2 et T2 * ............................................................................ 71
3)
Recalage des ROIs et calcul des données.............................................. 71
L'analyse statistique .................................................................................... 72
Résultats ......................................................................................................... 74
A.
Recueil des données ................................................................................... 74
B.
Différences pour R2 et R2* entre les groupes étudiés................................. 74
C.
Différence entre les groupes étudiés pour le R2* ........................................ 75
D.
Corrélation entre R2* et données cliniques ................................................. 76
VII.
A.
Discussion ...................................................................................................... 78
Dépôt de fer dans la SN : R2* ..................................................................... 78
12
B.
R2* dans la SN chez les sujets porteurs des mutations génétiques ............ 78
C.
T2 et R2 comme biomarqueurs? ................................................................. 80
D.
Les autres Noyaux Gris Centraux................................................................ 80
E.
Méthodes d’analyse de la SN ...................................................................... 81
F.
Corrélation avec les données cliniques ....................................................... 81
G.
Rôle du fer dans la physiopathologie de la MP ........................................... 82
H.
Rôle du fer dans la physiopathologie de la SN ............................................ 83
I.
Charge en fer selon le type de mutation ......................................................... 85
J. Biais et limites ................................................................................................. 86
VIII. Conclusion et perspectives ............................................................................. 87
13
Table des figures
Figure I-1: Techniques de l’IRM utilisées dans les études chez les sujets atteints de
la MP ....................................................................................................................... 18
Figure II-1: Physiopathologie possible de la MP ....................................................... 25
Figure II-2: Projections dopaminergiques chez le sujet normal (a) et le sujet atteint de
MP (b). Figure issue de l’article de Dauer et al. 2003 [44] ........................................ 26
Figure II-3: Noyaux mésencéphaliques (a) SN dans le plan axial (b). Figure issue de
l’article de Obeso JA et al. 2008 [147] ...................................................................... 27
Figure II-4: Organisation fonctionnelle des NGC. Figure issue de l’article de Obeso
JA et al. 2008 [147] ................................................................................................... 28
Figure II-5: SN sur l’image coronale T2. Figure issue de l’article de Hardy et al. 2005
[76] ........................................................................................................................... 29
Figure II-6: GP interne (GPi) et GP externe (GPe) sur l’image coronale T2. Figure
issue de l’article de Hardy et al. 2005 [76] ................................................................ 29
Figure II-7: Altération de l'homéostasie du métabolisme du fer dans le cas de
surcharge en fer. Figure adaptée à partir de l’article de Kaur et al. 2004 [98] .......... 32
Figure II-8: Mécanisme physiologique de la dégradation de mitochondrie dans le
lysosome. Figure adaptée à partir de l’article de Lin et al. 2013 [112] ...................... 33
Figure III-1: Images Coronales T1 et T2 ................................................................... 43
Figure III-2: Images pondérés en T2 à 7T dans le plan coronal (A) et axial (B)
permettant de visualiser la SN en hyposignal franc. Figure issue de l’article de
Lehéricy et al. 2012 [110] ......................................................................................... 44
Figure III-3: ROI de NGC sur T1 3D (A, B coupes axiales ; C, D coupes coronales) 45
Figure III-4: SN et STN sur T2 3D (coupes coronales) ............................................. 45
Figure III-5: Relaxométrie : mesures de temps de relaxation T1, T2, T2*. Figure issue
de l’article de Lehéricy et al. 2012 [110] ................................................................... 49
Figure III-6: Relation linéaire entre le R2 et R2* et le taux de fer, déterminée par la
méthode de régression linéaire. Figure issue de l’article de Langkammer et al. 2010
[106].......................................................................................................................... 50
Figure III-7: Nouvelle séquence d’IRM pour l’étude de la SN. Diminution de T2ρ
(déphasage dynamique en rapport avec le nombre des neurones) et l’augmentation
14
de T1ρ (nombre des neurones). Figure issue de l’article de Michaeli et al. 2005 [132]
................................................................................................................................. 51
Figure III-8: Images paramétriques extraites de la diffusion (DTI) : diffusivité moyenne
(A), anisotropie fractionnelle (B, C) ........................................................................... 55
Figure III-9: Diminution de la FA dans la substance noire chez les patients atteints de
MP. Figure issue de l’article de Chan et al. 2007 [37] ............................................. 56
Figure III-10: Imagerie multimodale dans la SN : imagerie pondérée en T2,
cartographie R2 et carte de la FA. Figure issue de l’article de Du et al. 2011 [50] .. 57
Figure III-11: Modifications volumétriques (VBM), de la diffusivité moyenne (MD) et
de l’anisotropie fractionnelle (FA) dans la PSP. Figure issue de l’article de Lehéricy et
al. 2010 [109] ............................................................................................................ 57
Figure III-12: Imagerie multimodale de l’impact de la mutation Parkin chez des
porteurs sains. Figure issue de l’article de Van der Vegt et al. 2009 [209] ............... 61
Figure V-1: Coupes coronales et axiales pondérées en T2 avec les ROI de la
substance noire ........................................................................................................ 70
Figure V-2: Coupes coronales et axiales pondérés en T2 avec les ROI de la NGC . 71
Figure V-3: Recalage de ROI de NGC sur image EPI .............................................. 72
Figure V-4: Recalage de ROI de la SN sur image EPI ............................................. 72
Figure VI-1: R2* et R2 chez les 4 groupes inclus dans l'étude ................................. 75
15
Table des tableaux
Tableau II-1: Mutations principales en rapport avec la MP. ...................................... 23
Tableau II-2: Modifications des biomarqueurs dans les syndromes parkinsoniens en
IRM quantitative ........................................................................................................ 41
Tableau III-1: Techniques de l’IRM dans la MP ........................................................ 42
Tableau III-2: Imagerie structurale dans la SN ......................................................... 47
Tableau III-3: Imagerie structurale dans les NGC ..................................................... 47
Tableau III-4: Imagerie quantitative pour l’étude de la SN ........................................ 52
Tableau III-5: Imagerie quantitative pour l’étude des NGC ....................................... 53
Tableau III-6: IRMf de repos. Connectivité fonctionnelle .......................................... 59
Tableau III-7: Activation en IRMf BOLD .................................................................... 60
Tableau III-8: Echographie transcrânienne, étude de l'échogénicité de la SN .......... 62
Tableau III-9: Volumétrie chez des sujets porteurs des mutations Parkin et LRRK2 64
Tableau III-10: Imagerie fonctionnelle chez des sujets porteurs des mutations Parkin
................................................................................................................................. 65
Tableau V-1: Mutations chez des sujets inclus dans l'étude ..................................... 67
Tableau V-2: Paramètres d'acquisition ..................................................................... 69
Tableau VI-1: Données cliniques des sujets inclus dans l'étude............................... 74
Tableau VI-2: R2 et R2* (s-1) chez les sujets inclus dans l'étude (moyennes et DS). 74
Tableau VI-3: Significativité de la différence entre les groupes de l'étude (p) .......... 75
Tableau VI-4: Corrélation des données cliniques avec des valeurs de R2* chez des
patients attents de la MPI ......................................................................................... 77
Tableau VI-5: Corrélation des données cliniques avec des valeurs de R2* chez des
patients atteints de la MP porteurs de mutation ........................................................ 77
16
I.
Introduction
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui atteint le plus
souvent les personnes âgées et qui se manifeste par des troubles moteurs qui
s’aggravent au cours du temps. La caractéristique neuropathologique principale de
cette maladie est une perte des neurones dopaminergiques de la substance noire
(SN) ainsi qu'une perte de ses projections au striatum. La perte des neurones
dopaminergiques de la SN conduit à une altération du signal dopaminergique vers
les noyaux gris et le cortex. La MP est la cause neurodégénérative la plus fréquente
du syndrome parkinsonien. Les autres causes fréquentes sont la paralysie
supranucléaire progressive (PSP) et l'atrophie multisystématisée (AMS). La MP
idiopathique (MPI) est la cause la plus fréquente de syndrome parkinsonien,
cependant, les formes familiales ne sont pas rares, même si les mutations ne sont
pas identifiées dans la majorité des cas. Parmi les mutations connues les plus
fréquentes sont LRRK2 et Parkin.
La pathogénèse de la MP n’a pas encore été complètement élucidée. La
neurodégénérescence dans la substance noire apparait pendant la phase préclinique
en amont de l’apparition des symptômes. Le fer semble y jouer un rôle important,
tant comme origine de neurodégénérescence que comme marqueur. La découverte
de mutations génétiques à l’origine de certaines formes de la MP a mis en lumière
certains mécanismes de pathogénèse de la MP, mais a aussi apporté de nouvelles
questions. Notamment, nous ne savons pas si les mécanismes de l’atteinte dans la
MPI et dans les MP avec des mutations génétiques sont similaires ou différents.
Plusieurs techniques d’imagerie sont utilisées dans la MP. Les premiers
biomarqueurs de la maladie ont étés identifiés en Tomographie par Emission de
Positrons (TEP) et en Tomographie à Emission de Simple Photons (Single Photon
Emission Computed Tomography ou SPECT). Plus récemment, de nombreux
biomarqueurs en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) ont été développés
(Figure I-1).
17
Noyaux gris centraux
Mesures voxel-voxel,
épaisseur corticale, perfusion
Connectivité cérébrale
Anatomique : tractographie
Fonctionnel : IRMf
Noyaux gris centraux
FA, R2*, TTM
Substance noire :
Volumétrie, FA, R2*, TTM, SRM
Locus coeruleus
Imagerie de neuromélanine
Figure I-1: Techniques de l’IRM utilisées dans les études chez les sujets atteints de la MP
Ces techniques sont utilisées pour le diagnostic de la MP, la surveillance de la
progression de la maladie, l’analyse des effets de traitements mais aussi l’étude des
mécanismes et des cibles précises des atteintes dans la maladie.
Parmi les biomarqueurs IRM proposés récemment, les plus intéressants semblent
ceux qui étudient la charge en fer. La mesure des taux de relaxation R2 et R2* a été
corrélée histologiquement à la charge en fer, permettant une étude précise de
l’accumulation du fer. Dans la MPI, il a été montré que cette charge en fer, liée
étroitement à la pathogénèse, était augmentée dans la SN et selon certaines études
dans d’autres noyaux gris centraux (NGC).
Jusqu'à ce jour, très peu d’études IRM ont analysé des groupes de patients porteurs
des mutations génétiques en rapport avec la MP. De plus aucune étude n’a analysé
la charge en fer en IRM chez ces sujets.
Les seules études qui ont analysé la charge en fer chez ces sujets ont été réalisées
en échographie et sont à l’origine de résultats discordants.
18
L’analyse de la charge en fer chez les sujets porteurs de mutations liées à la MP
permettrait de mieux comprendre le rôle du fer dans la maladie ainsi que la
dynamique d’apparition de celle-ci avant le début des symptômes chez des sujets
porteurs sains. D’autre part, cela permettrait de déterminer la validité des
biomarqueurs IRM de la charge en fer pour tenter de mieux élucider l’atteinte clinique
et préclinique de la MP.
19
II.
Maladie de Parkinson
A. Introduction
La MP est une maladie neurodégénérative à progression lente, caractérisée par un
tremblement de repos, une rigidité, une bradykinésie et une instabilité posturale [90].
L'âge moyen d'apparition de la maladie se situe autour de 60 ans et la durée
d'évolution varie entre 10 et 20 ans avant la survenue du décès [175]. La MP affecte
1% de la population âgée de plus de 65 ans [105]. Même si les symptômes moteurs
sont les plus nombreux et les plus précoces, ils apparaissent généralement en
conjonction avec une gamme de symptômes non moteurs, tels que l’hyposmie, le
déclin cognitif, des troubles de l'humeur, des douleurs, des troubles végétatifs, des
hallucinations visuelles et des problèmes de sommeil [107].
Dans la plupart des cas, la MP est considérée comme idiopathique, car aucune
cause spécifique de la maladie n’a été trouvée. Cependant, environ 15% des
patients parkinsoniens ont un parent au premier degré atteint de la maladie. Même si
chez la plupart de ces patients le mode de transmission reste inconnu [158], certains
gènes et loci chromosomiques en cause ont été identifiés, dénommés PARK1-13
[20,209].
La caractéristique principale de la MP est une perte sévère des neurones des
projections dopaminergiques de la SN en particulier ceux en provenance du segment
ventrolatéral de la substance noire pars compacta (SNc)
[28,43,65]. Cette
dégénérescence entraîne la perte de l'innervation dopaminergique dans le striatum
et elle est souvent accompagnée d'une atteinte prononcée des structures
extranigrales [28]. La perte des neurones est corrélée à une augmentation de la
charge en fer. Plusieurs hypothèses pour expliquer cette corrélation ont été
proposées. Selon l'une d'elle [47], la production d'espèces activées de l'oxygène,
facilitée par le fer, pourrait jouer un rôle dans les lésions et dans la mort cellulaire.
La SN est la première région touchée dans la MP, mais d’autres structures comme
les noyaux gris centraux (NGC), certains noyaux du tronc cérébral et le cortex
peuvent être également impliqués [222]. Certaines autres maladies associées au
syndrome parkinsonien peuvent également affecter la SN et les NGC et sont
associés à une élévation de la concentration de fer dans ces régions [193].
20
B. Etiologie de la Maladie de Parkinson. Formes idiopathiques et
génétiques
1) Généralités
La plupart des formes de la MP sont considérées comme idiopathiques, car aucune
cause spécifique n’a été mise en évidence. Cependant, environ 15% des personnes
atteintes ont un proche de première degré ayant développé la maladie [158]. Des
travaux, portant sur l’étude des liens génétiques dans la MP, recherchent la présence
de marqueurs génétiques particuliers au sein des familles, afin de déterminer si ces
marqueurs sont hérités exclusivement par ceux atteints de la MP. Les marqueurs
génétiques sont généralement des polymorphismes nucléotidiques simples (PNS)
sur une zone d'un chromosome, qui peuvent être utilisés pour identifier un gène ou
une variation génétique. Des études génétiques cherchent à déterminer si une
variante génétique particulière est associée à la maladie. Si c'est le cas, un allèle, un
génotype un polymorphisme ou haplotype particulier apparaît le plus souvent chez
les individus affectés par la maladie [10]. Au niveau cellulaire, l'atteinte résulte de la
mort des cellules dopaminergiques suivi d’un dysfonctionnement neuronal et de la
dégénérescence. Parmi les mécanismes clés de la MP à la fois idiopathique et
génétique on trouve la dysfonction mitochondriale et le stress oxydatif, qui
conduisent à un dysfonctionnement des neurones dopaminergiques [124]. Le
dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome, qui constitue la principale
voie de repliement, et de la dégradation non lysosomale des protéines
intracellulaires, pourrait aussi jouer un rôle [111], tandis que la phosphorisation
anormale et la pathologie Tau peuvent également être impliqués [178].
Enfin, il faut noter que l'exposition d’une famille d’individus à un environnement
commun peut également être responsable de développement de la maladie, ce qui
est un facteur de confusion entre les origines génétiques et environnementales [35].
La MP est donc actuellement considérée comme le résultat d'une combinaison de
facteurs génétiques et de l’influence de l'environnement, sans causalité clairement
établie [178].
21
2) Facteurs environnementaux
Plusieurs types d'exposition environnementale peuvent accroître le risque de
développement de la MP, ou d'autres syndromes parkinsoniens cliniquement
semblables répondant à la lévodopa, sans que le diagnostic de la MP puisse être
formellement posé. Les neurotoxines dopaminergiques peuvent être à l'origine de
symptômes neurodégénératifs identiques à ceux de la MP, suite à une exposition
aiguë ou chronique. La neurotoxine 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
(MPTP) par exemple, traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) sous forme
ionique 1-méthyl-4-phénylpyridinium (MPP +) et est responsable de la destruction
des neurones dopaminergiques de la SN [107]. Les personnes vivant dans les zones
rurales soumises à l'exposition accrue à des toxines telles que les pesticides sont
considérées comme à risque de développer la MP, bien que les cas restent rares et
que peu de pesticides spécifiques soient mis en cause [204]. Parmi les pathogènes
prouvés, on trouve l’herbicide Paraquat et le pesticide Roténone, qui ont des
structures similaires au MPP+ [181]. Les toxines endogènes, provenant des
perturbations métaboliques, sont également à risque[44]. Paradoxalement, des
comportements généralement considérés comme nocifs, tels que le tabagisme et la
consommation de caféine, semblent réduire le risque de développer la MP, même si
les mécanismes responsables ne sont pas clairs [2,101,137,177].
3) Facteurs génétiques
a) Mutations identifiées
Les gènes et les loci chromosomiques liés à des formes familiales de MP sont
nommés PARK1-13. Ils comprennent six mutations autosomiques dominantes (AD)
(PARK1, 3, 4, 5, 8, 11 et 13), quatre autosomiques récessives (AR) (PARK2, 6, 7 et
9), une liée à l'X (PARK12), et une forme avec un mode de transmission inconnu
pour l'instant (PARK10). La mutation du gène codant pour l’α-synucléine (PARK1) a
été la première forme AD reliée à la MP [103,162]. L'immunohistochimie a montré
plus tard que l’α-synucléine agrégée en corps de Lewy est retrouvée à la fois dans
les formes héréditaires et non héréditaires de la MP [196]. La fréquence des
mutations observées, ainsi que leur corrélation importante avec le phénotype
clinique, rend maintenant les gènes Parkin (PARK2), PINK1 (PARK6) et LRRK2
22
(PARK8) les plus pertinents cliniquement [209]. L'ensemble de ces mutations et leur
retentissement sur le développement de la MP sont résumés dans le Tableau II-1 et
dans la Figure II-1.
PARK 1/4
PARK 2
MP
Locus
Gène/protéine
Particularités cliniques
AD
4q21-q23
SNCA
Survenu précoce (40 ans), démence,
(α-synucléine)
espérance de vie réduite
Parkin
Survenu précoce (30-40 ans), évolution
AR
6q25.2-q27
lente, sensibilité lévodopa ++
PARK 6
AR
1p35-p36
PINK1 (PTEN- Survenu précoce (30-40 ans), évolution
induced putative
lente, sensibilité lévodopa ++, symptômes
kinase 1)
psychiatriques fréquents
Survenue précoce (30-40 ans)
PARK 7
AR
1p36
DJ-1
PARK 8
AD
12q12
LRRK-2
(Leucine-rich
repeat kinase 2)
Tableau II-1: Mutations principales en rapport avec la MP.
b) Mutation PARK 6
Des mutations dénommées PARK 6 du gène PTEN 1 (PINK1) qui codent pour la
sérine/thréonine kinase mitochondriale sont à l’origine de cette forme familiale de la
MP. Cette mutation AR est supposée impliquée dans le dysfonctionnement
mitochondrial altérant les effets protecteurs sur la cellule [208]
c) Mutation PARK2 (Parkin)
Les mutations PARK2 du gène Parkin ont été retrouvées sur le locus
chromosomique 6q25.2–q27. C’est l’anomalie AR monogénique la plus fréquemment
liée à l’apparition précoce de la MP (dans 18–49% des cas). La prévalence est
similaire quel que soit l’ethnie, et l’incidence diminue avec l’âge. Ce dernier est
habituellement inférieur à 45 ans. La majorité des patients sont homozygotes mais
des cas d’hétérozygotes ont également été rencontrés [217]. Donnant son nom à la
mutation par abus de langage, le gène Parkin code pour une composante du
complexe enzymatique multiprotéique ubiquitine/ligase (E3) lié à l’accumulation
d’ubiquitine sous forme de substrat codé pour être dégradé dans le protéasome. Le
23
gène Parkin est exprimé dans les cellules neuronales. L'accumulation est supposée
induire une perte cellulaire dans la SNc et le locus coeruleus (LC), mais sans les
corps de Lewy associés [117]. Ce gène a également été jugé responsable d’un
dysfonctionnement dopaminergique présynaptique dans le striatum [79]. De multiples
variations génétiques existent, incluant les mutations, insertions et délétions [10].
d) Mutation PARK8 (LRRK2)
La mutation PARK8 a été identifiée sur le locus chromosomique 12p11.2–q13.1. Le
gène muté, qui possède un certain nombre de variantes, code pour l’enzyme
Leucine-Rich Repeat Kinase (LRRK2). Cette enzyme, par abus de langage, a donné
son nom au gène comme à la mutation [10]. La LRRK2 est une enzyme présente en
grande partie dans le cytoplasme mais aussi au niveau de la membrane
mitochondriale externe. Elle est supposée participer aux interactions entre les
protéines et la régulation de la survie cellulaire. Le gène LRRK2 est exprimé
également dans le striatum: il est donc relié au système dopaminergique [10]. La
mutation LRRK2 est la cause la plus courante de la MP familiale AD, représentant
près de 10% des cas [154,231]. Mais des mutations liées à LRRK2 sont aussi
retrouvées dans les formes sporadiques. Cinq mutations principales ont été
identifiées : R1441C⁄G⁄H, Y1699C, G2019S, I2020T, et G2385R. G2019S, la plus
fréquente, est responsable de 6% des formes génétiques et de 1 à 2% des formes
sporadiques. Elle est surtout fréquente dans les populations de l’Afrique du Nord et
du Moyen Orient [25]. La pénétrance varie entre 17 et 85% et dépend de l’âge [217].
Le début est généralement tardif, avec un âge moyen entre 59 et 63 ans, et les
phénotypes sont variables [14,209].
Dans les études autopsiques, les dépôts d’α-synucléine sont prédominants pour la
mutation G2019S, tandis que pour la mutation Y1699C on observe la pathologie tau
et la dégénérescence nigrale [217].
24
Figure II-1: Physiopathologie possible de la MP
e) Polymorphismes
En plus de mener des investigations sur le rôle de certaines mutations génétiques
contribuant au risque de la MP, la recherche s'est aussi engagée dans la
détermination des conséquences fonctionnelles des polymorphismes génétiques
communs sur le fonctionnement cérébral et sur la réponse au traitement. Un exemple
en est le polymorphisme Val158met dans le gène catéchol-O-méthyltransférase
(COMT), qui code pour les enzymes responsables de la dégradation des
neurotransmetteurs, y compris la dopamine [216]. La présence de Val158met conduit
à un catabolisme élevé de la dopamine, qui résulte en des niveaux synaptiques
dopaminergiques bas à la suite de la libération des neurotransmetteurs [115].
Val158met
a
donc
la
capacité
de
réduire
l'efficacité
dopaminergiques dans la MP. Une amélioration des
des
médicaments
performances motrices a
effectivement été observée lorsque le médicament est administré conjointement avec
des inhibiteurs de la COMT [40].
Les polymorphismes des gènes liés au métabolisme du fer (transferrine, récepteur
de transferrine, frataxine, lactoferrine et HFE (pour Haemochromotosis-Related
Protein) ont également été étudiés. La fréquence élevée d’un polymorphisme
particulier sur l’allèle de transferrine a été mise en évidence chez les sujets atteints
de la MP [27].
25
C. Physiopathologie et régions impliquées
1) Neuropathologie
La neuropathologie de la MP implique une perte de neurones dopaminergiques
nigrostriataux dans la SN et leurs terminaisons dans le striatum (putamen et noyau
caudé) [44] (Figure II-2).
Figure II-2: Projections dopaminergiques chez le sujet normal (a) et le sujet atteint de MP (b).
Figure issue de l’article de Dauer et al. 2003 [44]
La SN se divise en deux parties, la SNc, plutôt médiale et la SN pars reticulata (SNr)
qui est plutôt latérale [41]. La perte neuronale prédomine dans la SNc [123](Figure
II-3). Les neurones dopaminergiques de la SNc se projettent vers les neurones du
striatum et le noyau accumbens, qui projettent à leur tour vers le globus pallidus (GP)
interne et externe ainsi que vers d'autres structures au sein des NGC [197].
26
aire tegmentale
ventrale
Pédoncule cérébrale
Noyau rouge
SNc
SNr
SG périaqueducal
Aqueduc cérébral
Figure II-3: Noyaux mésencéphaliques (a) SN dans le plan axial (b). Figure issue de l’article de
Obeso JA et al. 2008 [147]
Les neurones de la SNr se projettent principalement vers les noyaux thalamiques
ventraux et le cortex préfrontal et reçoivent des afférences du striatum, du GP
externe et du noyau sous-thalamique (NST). Les symptômes cliniques de la MP se
manifestent au-delà de 70 à 80% de perte des terminaisons nerveuses
nigrostriatales [15], qui peut durer près de 5 ans [56,67,121]. Cette perte peut
résulter d’une dysfonction mitochondriale, de la toxicité cellulaire, de l’oxydation de
dopamine ou de l’affaiblissement de la neuroprotection [199]. Les indicateurs de
dysfonctionnement cellulaire ont commencé à émerger, par exemple l'activation de
microglie responsable du contrôle immunitaire [151,152].
Une autre caractéristique de la MP est la présence des corps de Lewy et neurites
trouvés en post-mortem. Ce sont des agrégats filamenteux intracytoplasmique
comprenant principalement l’α-synucléine. Ils se développent à l'intérieur des
neurones dans le cortex, l’amygdale, le LC, le noyau vagal et dans le système
nerveux périphérique [51]. Ces inclusions sont corrélées avec les symptômes non
moteurs de la MP, comme la démence. Cependant elles se développent avant
l’apparition des symptômes et induisent la dégénérescence dopaminergique des
neurones nigrostriataux [28]. Le type des lésions semble être constant entre les
individus alors que la gravité varie [28]. Une hypothèse est que les protéines incluses
dans les corps de Lewy pourraient être celles qui n'ont pas réussi à se dégrader
correctement, conduisant à des accumulations dans des régions telles que la SNc
[75,126]. Une telle agrégation peut à son tour être responsable de la mort neuronale.
27
2) Atteinte des NGC et des autres régions
Les principaux changements anatomiques et fonctionnels associés à la MP se
produisent
dans
le
mésencéphale
(causés
par
la
perte
des
neurones
dopaminergiques), dans les NGC (causés par une désafférentation dopaminergique)
et dans le cortex (liés à la réorganisation fonctionnelle) [44].
Les NGC sont un groupe de noyaux sous-corticaux composé du striatum, du GP, de
la SN et du NST. Ils reçoivent leurs afférences principalement du cortex à travers le
striatum. L’efférence principale est dirigée vers le thalamus, qui projette en retour
vers le cortex [147](Figure II-4).
Figure II-4: Organisation fonctionnelle des NGC. Figure issue de l’article de Obeso JA et al. 2008
[147]
a) Substance noire
La région de la SN (Figure II-5) est la plus impliquée dans la MP. Cette hypothèse
est étayée par des données post-mortem qui montrent que la perte de cellules
dopaminergiques prédomine dans la SNC ventrolatérale [41], tandis que la perte
d’innervation dopaminergique correspondante prédomine dans le putamen postérieur
[123] .
28
Figure II-5: SN sur l’image coronale T2. Figure issue de l’article de Hardy et al. 2005 [76]
b) Pathologie extranigrale
Chez des patients parkinsoniens, des études histologiques révèlent une vaste
pathologie extranigrale, notamment dans le bulbe rachidien, dans la formation
réticulée pontique, dans le complexe coeruleus-subcoeruleus et dans d'autres NGC
tels que le striatum, le GP ou le thalamus (Figure II-6). Dans le cas des atteintes
sévères, les lésions atteignent le néocortex. Le dysfonctionnement moteur apparaît
comme résultant de la dégénérescence préférentielle dans l’aire sensorimotrice des
NGC.
Figure II-6: GP interne (GPi) et GP externe (GPe) sur l’image coronale T2. Figure issue de l’article de
Hardy et al. 2005 [76]
29
Le NST a un rôle important dans la pathogenèse de la MP [105]. Il est impliqué dans
le contrôle et le transfert de signaux neuronaux au sein des circuits cortico-sous
corticaux [11]. En tant que relai essentiel dans la voie «indirecte» des NGC, le NST
reçoit les afférences de l’aire motrice supplémentaire et de l’aire motrice primaire via
le GP externe et envoie des efférences sur le striatum, qui à son tour régule l’activité
sous-corticale et, finalement, la fonction motrice [46]. Il reçoit également des
afférences corticales directes par la voie « hyperdirecte ». Le NST est également
impliqué dans divers aspects du développement cognitif et dans le traitement des
émotions [120] .
c) Noyaux gris centraux et circuits thalamo-corticaux
Un certain nombre de modèles ont été proposés pour décrire les liens entre les NGC
et le cortex ainsi que l'implication de ces connexions dans la MP. Selon l'approche
classique, l'épuisement dopaminergique a un double effet sur la connectivité corticocorticale, en facilitant l'activité des neurones par la voie indirecte (par l'intermédiaire
du GPe et du NST) et en l’inhibant par la voie directe (par GPi / SNr) [11].
d) Stress oxydatif et rôle du fer dans la pathogénèse
La majorité des études s'accorde sur le rôle clé du fer dans la pathogenèse de la MP.
Cependant son rôle précis dans la neurodégénérescence reste discuté, car il peut en
être la cause mais aussi apparaître en conséquence de la mort cellulaire. De plus la
régulation du fer peut être altérée à différents niveaux.
Double
origine
du
stress
oxydatif.
La
physiopathologie
de
la
neurodégénérescence dans la MP est étroitement liée au stress oxydatif induit par
les dysfonctionnements protéiques et mitochondriaux qui peuvent être favorisés par
l'accumulation de fer. D’autre part le stress oxydatif résulte dans la mort cellulaire qui
peut induire l'accumulation du fer [98]. Les dysfonctions protéasomique et
lysosomique sont également rapportées dans la MP [112].
Dysfonctionnement protéique. De nombreux auteurs ont tenté d'expliquer
l'augmentation de la charge en fer chez les patients atteints de la MP. L'accumulation
du fer pourrait résulter de l'altération de l'expression et du fonctionnement des
protéines liées à son métabolisme [86,98]. Ces anomalies protéiques peuvent
intervenir lors des différentes étapes du métabolisme du fer tels que la fixation, le
transport, le stockage, le catabolisme intracellulaire, et la régulation globale [128].
30
Dégradation de dopamine. La vulnérabilité de la SN est en grande partie liée à la
présence de dopamine qui peut être dégradée de façon enzymatique par la
monoamine oxydase (MAO) ou de façon non enzymatique. Cette dégradation
entraîne la formation de peroxyde d'hydrogène (H2O2) qui a son tour peut être réduit
en eau par la glutathion peroxydase utilisant le glutathion sous forme réduite (GSH).
L’H2O2 non réduit peut être transformé en radicaux libres hydroxyle HO•, lors d’une
réaction qui est catalysée par le fer. Le fer accélère également la dégradation non
enzymatique de la dopamine à l'origine de l'augmentation du niveau de peroxydation
lipidique et d'oxydation de l'ADN. L'ensemble de ces processus est à l'origine du
stress oxydatif [86,98].
Ferritine et transferrine. La concentration en fer est contrôlée par la ferritine et par
le récepteur de transferrine. La majorité du fer est fixé à la ferritine, avec une fraction
restant libre. L’augmentation des récepteurs de la transferrine et la baisse de la
ferritine augmentent cette fraction libre [86]. Les niveaux de ferritine et de récepteurs
de transferrine dépendent d’un contrôle pré et post-transcriptionnel exercé par les
protéines IRP1 et 2 (pour Iron Regulation Protein). Dans le cas d’un niveau élevé de
fer, IRP1 est inactivé et IRP2 dégradé dans le protéasome [86,98]
Dans une situation physiologique le stress oxydatif induit une augmentation de la
ferritine, une diminution des récepteurs de la transferrine et l’inactivation de l’IRP
entraînant une baisse du niveau de fer [34]. Cependant, comme il a été observé
dans les modèles animaux et chez des patients dans le cas de dysfonctionnements
du contrôle physiologique du stress oxydatif, des niveaux élevés de H2O2 et de fer
induisent l’activation paradoxale de IRP1 [55,144] (Figure II-7). Le manque de
régulation de l'expression de la ferritine peut être à l’origine de l’accumulation de fer
au
niveau
de
la
microglie
secondaire
à
la
phagocytose
des
neurones
dopaminergiques [86,87]. Il n’a pas été prouvé que la surexpression de transferrine
était impliquée dans la pathogénèse de la MP [54,140].
31
surcharge
en fer
↘ récepteur de transferrine
↗ ferritine
Activation de la IRP-1
stress
oxydatif
Mitochondrie :
↘ SDH
↘ Aconitase
↘ Complexe I
Faible
production
d’énergie
↗ fer libre
Mort cellulaire
Figure II-7: Altération de l'homéostasie du métabolisme du fer dans le cas de surcharge en fer.
Figure adaptée à partir de l’article de Kaur et al. 2004 [98]
Lactoferrine. La lactoferrine présente une affinité élevée avec le fer et traverse le
BHE sous forme libre ou saturée en fer. L’expression de son récepteur n’est pas
contrôlée par le niveau de fer intracellulaire [13]. Les études ont montré la
surexpression de la lactoferrine et de ses récepteurs dans la SN chez les patients
atteints de la MP, ce qui rend cette protéine également responsable de la charge en
fer [86].
Le dysfonctionnement mitochondrial. Le dysfonctionnement mitochondrial a
également un rôle dans la pathogenèse de la MP. Le complexe IRP-IRE (Iron
Response Elements) contrôle l’expression mitochondriale du complexe I, de
l’aconitase mitochondriale et de la succinate déshydrogénase. Dans le cas de
l’activation paradoxale de IRP1 dans la MP, l’ensemble de ces 3 enzymes est sous
exprimé, induisant une déplétion énergétique. De plus, la baisse du complexe I est
mise en cause dans le relargage des radicaux libres par la mitochondrie, ce qui
entretient le stress oxydatif et favorise la neurodégénérescence.
32
Grâce aux connaissances sur les mutations génétiques à l’origine de la MP, de
nouveaux modèles de dysfonctionnement mitochondrial dans la MP émergent. Dans
ces modèles la fixation de PINK1 dans la membrane mitochondriale est suivie par sa
phosphorylation, puis par la fixation de Parkin qui induit l’ubiquitination et ensuite la
dégradation des substrats de la membrane mitochondriale dans le protéasome, ce
qui conduit enfin à la dégradation de l’ensemble de la mitochondrie dans le lysosome
(Figure II-8) [112]. Il reste à savoir si ce mécanisme de dégradation est altéré dans
les formes sporadiques en dehors des mutations de Parkin ou PINK1.
Parkin
Mitochondrie
Parkin
PINK1
Membrane mitochondriale
P P
PINK1
PINK1
P P
substrat
Mitochondrie
proteasome
substrat
Mitochondrie
Lysosome
Mitochondrie
Figure II-8: Mécanisme physiologique de la dégradation de mitochondrie dans le lysosome. Figure
adaptée à partir de l’article de Lin et al. 2013 [112]
Accumulation d'α-synucléine. La surcharge en fer favorise également l’agrégation
d’α-synucléine dans les corps de Lewy [77,192,209]. L’accumulation d’α-synucléine
est liée à la défaillance du système de réparation cellulaire [112]. A son tour
l’accumulation d’α-synucléine peut interagir avec le protéasome en inhibant sa
fonction ainsi que la macro-autophagie au niveau du lysosome.
e) Rôle des mutations
A ce jour peu il y a peu de connaissances sur la physiopathologie particulière de
développement de la maladie dans les formes génétiques de MP et les études ne
sont pas toujours concordantes.
LRRK2 : La mutation LRRK2, exprimée préférentiellement au niveau des neurones
dopaminergiques,
altère
le
mécanisme
de
phosphorylation,
induisant
un
33
dysfonctionnement dans la chaine du métabolisme protéique intracellulaire [14]. Son
rôle exact dans la pathogénèse de la MP n’est pas encore élucidé.
Chez des sujets porteurs de la mutation LRRK2, les dépôts d’α-synucléine dans les
corps de Lewy semblent prédominants. Toutefois dans les mutations G2019S et
Y1699C, l’accumulation de protéine tau et la dégénérescence nigrale pure ont
également été retrouvées. Des dépôts d’ubiquitine ont aussi été signalés, notamment
dans la forme N1437H [164]. La perte neuronale et la gliose sont fréquemment
observées avec LRRK2.
Parkin : Chez des sujets porteurs de la mutation Parkin, contrairement à ce que l’on
observe dans la MPI, l’atteinte prédominante est liée à l’accumulation d’ubiquitine,
mais l’accumulation de la protéine tau dans les NGC a également été retrouvée [18].
Le dysfonctionnement de protéine ligase (E3) est supposé être à l’origine de la
défaillance du système de régulation protéasomique et de l’autophagie. La mutation
Parkin résulte donc en une accumulation des divers substrats autant solubles
(normalement dégradés dans le protéasome) que
sous forme d’agrégats
(normalement dégradés dans le lysosome). Les voies principales de la pathogenèse
étudiées actuellement dans l’atteinte Parkin sont d’une part l’atteinte du complexe
ubiquitine-protéasome et d’autre part le défaut d’autophagie des mitochondries
défaillantes [112]. Chez ces sujets les dépôts de fer dans la SN constatés dans les
études autopsiques sont plus importants que chez des sujets atteints de MPI, mais
aussi plus diffus contrairement à leur distribution dans la MPI qui prédomine dans la
partie médiale et intermédiaire de la SN. L’accumulation de fer dans les nérites est
aussi plus importante que dans la MPI [202]. Le stress oxydatif chez les sujets
atteints de la mutation semble donc jouer un rôle particulièrement important [202].
Les études histologiques montrent une accumulation importante en fer avec des
dépôts dans la SN plus diffus que dans le cas de la MP, ainsi que des dépôts au
niveau des neurites pouvant faire suspecter quelques différences dans les
mécanismes physiopathologiques [202].
En histologie la dégénérescence nigrale, les inclusions d’ubiquitine et les dépôts de
protéine tau sont retrouvés dans les cas des deux mutations. Les lésions
histologiques sont hétérogènes et peuvent varier même au sein de la même famille.
Les corps de Lewy jouent probablement un rôle important dans le cas de la mutation
LRRK2, mais ce rôle est également retrouvé chez certains sujets porteurs de la
34
mutation Parkin. Comme expliqué précédemment le fer semble être impliqué dans
l'agrégation d’α-synucléine dans les corps de Lewy [192,209].
Les
dépôts de protéine tau retrouvés dans les formes génétiques ne sont pas
présents dans la MPI, cependant on ne sait pas si ces dépôts et la charge en fer
peuvent suggérer des différences de développement physiopathologique [17].
Globalement, laphysiopathologie de la mutation LRRK2 serait plutôt liée à une
accumulation toxique des métabolites qui n’ont pas pu être dégradées en raison du
défaut de phosphorylation alors que dans la mutation Parkin elle serait plutôt liée à
une perte des mécanismes de protection cellulaire. Les conséquences sont
cependant communes entre les porteurs des deux types de mutations et les malades
atteints de la MPI avec une mort des cellules nigrostriées et un dysfonctionnement
nigrostiatal.
Certaines mutations permettent d’éclairer la physiopathologie de la MP. Ainsi la perte
de fonction du gène codant pour l’ATPase lysosomal de type P (ATP13A2) à l’origine
d’une forme juvénile de la MP démontre le rôle important du lysosome dans la
pathogénèse [168].
Les sujets asymptomatiques porteurs de mutations présentent un intérêt particulier
pour la compréhension de la physiopathologie notamment concernant la phase qui
sépare le début de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et l’apparition
des symptômes. Une durée longue de cette phase suggère qu’il existe un potentiel
cérébral important permettant de compenser la dégénérescence nigrostriatale sur
une durée de temps qui reste inconnue [18]. L’étude de ces individus pourrait
permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la MP.
D. Diagnostic Clinique de la Maladie de Parkinson
1) Généralités
Le diagnostic clinique de la MP est difficile, surtout au stade précoce, notamment
parce que les symptômes moteurs et non moteurs sont parfois semblables aux
processus de vieillissement normal ou aux autres causes de syndrome parkinsonien
[12]. En effet, il n’existe actuellement aucun marqueur clinique ou para-clinique
permettant de faire avec certitude la distinction entre ces différents syndromes
35
parkinsoniens du vivant du patient et le diagnostic de certitude de la MP ne peut se
faire par autopsie. Cependant l’analyse clinique de séries rétrospectives avec
vérification neuropathologique a permis d’élaborer les critères diagnostiques de la
MP.
Les signes cliniques principaux de la MP sont les trois signes cardinaux du syndrome
parkinsonien, à savoir le tremblement de repos, la bradykinésie et la rigidité,
auxquels s’ajoutent le début asymétrique, l’absence de signes atypiques et l’absence
d’autre étiologie. L'ensemble de ces signes a une valeur prédictive positive (VPP) de
90 %. Une réponse clinique marquée à la lévodopa donne une VPP de 78 % [232].
Les signes atypiques principaux qui font suspecter une atteinte autre que la MP,
surtout en début de maladie, sont le syndrome cérébelleux, le syndrome pyramidal,
les hallucinations visuelles, la dysphagie ou la dysarthrie précoce, la dysautonomie
précoce, l'instabilité posturale, les chutes précoces et les troubles de l’oculomotricité
[90].
Les symptômes non moteurs surviennent habituellement à un stade plus tardif de la
maladie et sont résistants au traitement par lévodopa. Les plus fréquents sont la
dépression,
l'apathie,
la
démence,
les
hallucinations,
les
symptômes
dysautonomiques et les troubles du sommeil [38,134,135].
Le diagnostic de MPI peut être remis en cause à tout moment. Il est à adapter aux
caractéristiques évolutives de la maladie et peut se faire en 3 étapes, dont les signes
les plus importants sont :

Au début de la phase symptomatique :
o la présence du tremblement de repos
o l’asymétrie initiale des symptômes
o l’absence de signes atypiques et d’autres étiologies

Après un délai de 3 à 5 ans :
o la réponse pharmacologique avec une amélioration des symptômes
supérieure à 50 % selon le score moteur de l’Unified Parkinson’s
Disease
Rating
Scale
(UPDRS)
en
utilisant
un
traitement
dopaminergique à doses suffisantes.
36

Après une dizaine d’années d’évolution :
o la réponse pharmacologique positive
o des dyskinésies et de fluctuations motrices
Plusieurs échelles cliniques sont utilisées pour évaluer la MP. Parmi elles les plus
utilisés sont :

l’échelle d’évaluation globale : échelle de Hoehn et Yahr, permettant de
classer la maladie en différents stades [66],

les échelles d’évaluation analytique qui permettent de quantifier le handicap
[215],

les échelles fonctionnelles qui permettent de mesurer les conséquences de
MP sur les activités quotidiennes telles que l’échelle de Schwab et England,
PDQ-39 (Parkinson Disease Questionnary) et sa version abrégée PDQ-8 ou
PDQL-37 [88,93,167],

les échelles multi-dimensionnelles : principalement l’UPDRS qui est divisée en
6 sections [233] :
o état mental, comportemental et thymique,
o activités de la vie quotidienne (ON/OFF),
o examen moteur (ON/OFF),
o complications du traitement (dyskinésies, fluctuations, dysautonomie),
o stades de Hoehn et Yahr,
o échelle de Schwab et England
2) Particularités des formes génétiques
Les études ont montré que les patients atteints de MP induite par la mutation Parkin
n’étaient pas cliniquement différentiables des patients atteints de la MPI avec un
début précoce [14,113]. Ainsi les symptômes tels que la dysautonomie, l’hypotension
orthostatique et l’incontinence urinaire, sont aussi rares chez les patients avec MP
porteurs de mutation Parkin que chez les patients avec MPI à début précoce. Les
autres symptômes comme l’anxiété, la dépression et les troubles obsessionnels
37
compulsifs, bien que plus fréquents chez ces patients porteurs de Parkin, peuvent
également être liés au début précoce de l’atteinte [18]. En revanche, ces patients se
différencient de ceux atteints de MPI par une évolution plus lente, et une survenue
plus rare de la démence.
Chez les patients atteints de la MP induite par la mutation LRRK2, les signes
cliniques principaux sont aussi identiques à ceux de la MPI. Selon certaines études
des troubles du sommeil semblent être plus fréquents chez des patients avec la
mutation LRRK2 (85% contre 45 à 70% chez des patients avec MPI). Les
hallucinations et démences sont très rares chez ces patients [14].
E. Traitement
1) Généralités
Il n’existe pas de traitement curatif de la MP. En revanche il existe en revanche de
nombreux traitements symptomatiques. Le principal est le traitement de substitution
par lévodopa qui soulage les symptômes moteurs, mais qui induit à long terme des
complications motrices telles que les fluctuations motrices et les dyskinésies. La
stratégie classique pour le traitement implique une approche progressive fondée sur
la gravité de la maladie. Le consensus actuel consiste à commencer par les
agonistes de la dopamine, puis, après diminution de leur efficacité, à poursuivre par
un traitement par lévodopa. Quand les fluctuations motrices et la dyskinésie ne sont
pas contrôlées par les médicaments, les thérapeutiques chirurgicales avec
stimulation cérébrale profonde peuvent être envisagées.
Développée en 1968, la thérapie par la lévodopa qui effectue le remplacement de la
dopamine est de loin la plus efficace dans le traitement de la MP. Ce médicament
améliore la fonction motrice, ralentit la progression de l'invalidité et réduit la mortalité
[161]. Il est également bien toléré par les personnes âgées [145]. Même si les
mécanismes exacts ne sont pas clairs, les études d’IRM fonctionnelle (IRMf)
suggèrent que la lévodopa réduit les déficiences de la capacité d’initiation motrice
impliquant la région sensorimotrice et diminue l’hyperfonctionnement du cortex latéral
prémoteur et du cortex moteur primaire [78]. Après une période de quelques années
d’utilisation de lévodopa des complications motrices peuvent apparaitre [102]. La
38
demi-vie du médicament est d'environ 1 à 3 heures ; elle peut être augmentée
légèrement avec l'addition d'inhibiteurs de la COMT (par exemple, l'entacapone ou
tolcapone) [160] ou avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase B (MAOB) tels
que la rasagiline [170].
Une alternative au traitement par la lévodopa est possible en utilisant des agonistes
de la dopamine (par exemple, le ropinirole, le pramipexole) qui augmentent le niveau
de dopamine cérébrale. L’introduction initiale de ce traitement permet de retarder
l’apparition des fluctuations motrices et des dyskinésies [84].
Bien que la lévodopa et
les agonistes de la dopamine traitent les symptômes
parkinsoniens, ils ne ralentissent pas la dégénérescence neuronale sous-jacente
[44].
La stimulation cérébrale profonde peut être utilisée chez certains patients sensibles à
la lévodopa mais avec une fonction motrice qui reste altérée [139]. La procédure
consiste en l'implantation d’électrodes dans les noyaux sous-corticaux. La stimulation
concerne le plus souvent le NST et permet d’augmenter son activité efférente qui a
son tour augmente l’activité thalamique et diminue l’activité corticale [83]. Des
impulsions à haute fréquence sont alors appliquées à partir d'un stimulateur,
entraînant une réduction de l'akinésie. L'implantation d'électrodes est également utile
pour l'enregistrement de structures sous-corticales d'intérêt [116].
Une série d'autres traitements ont montré des résultats prometteurs dans le
traitement des symptômes de la MP, mais aucun n'a la même efficacité que les
traitements dopaminergiques et la stimulation cérébrale profonde. L'adénosine A2A,
est un médicament non-dopaminergique qui a pour objectif de rétablir l'équilibre des
connexions au sein des NGC, en ciblant les récepteurs de l'adénosine sur les
neurones [58]. La thérapie génique est également explorée dans le but de restaurer
la capacité de production de dopamine naturelle via la synthèse enzymatique. Les
gènes sont introduits dans les NGC via des vecteurs viraux tels que la décarboxylase
d'acide aminé (AAAD) [190]. La thérapie génique a également le potentiel d'accroître
l'efficacité de la conversion de la lévodopa en dopamine dans le striatum [210]. La
recherche concernant des traitements agissant sur la neuroprotection dans la MP a
jusqu'ici échoué [183].
39
2) Particularités chez les patients porteurs de mutations
Il existe une différence de réponse au traitement entre les patients atteints de MPI et
les patients présentant une forme génétique. Chez des patients porteurs de la
mutation Parkin, les doses de lévodopa nécessaires sont moindres et l’apparition des
fluctuations est plus tardive [113]. Cependant ces patients présentent davantage de
dyskinésies et de dystonies induites par la lévodopa.
F. Diagnostics différentiels du syndrome parkinsonien
Tandis que la MP représente environ 80% des cas de syndrome parkinsonien, les
autres troubles les plus fréquents sont la PSP et l’AMS [232]. La distinction clinique
entre la MP et les autres syndromes parkinsoniens est parfois difficile [232].
La PSP a une prévalence de 4,9/100.000 et représente environ 5 % des syndromes
parkinsoniens [232]. Elle est diagnostiquée en moyenne après 3 ans d'évolution avec
une survie moyenne de 6 ans [232]. Les critères diagnostiques avec la meilleure
VPP sont une atteinte de la verticalité des mouvements oculaires et une instabilité
posturale avec chutes précoces [193]. Les signes plus rares sont un syndrome
parkinsonien à prédominance axiale, la dysarthrie, le syndrome sous-cortico-frontal,
la dystonie du cou, et des troubles de la déglutition avec fausses routes [232] .
Les AMS sont des affections neuro-dégénératives généralement sporadiques
d’évolution progressive et d’étiologie inconnue. L’âge moyen de survenue est autour
de 50 ans et la survie est en moyenne de 9,3 ans [232]. Les AMS regroupent
actuellement sous un même nom la dégénérescence strionigrale, l’atrophie olivoponto-cérébelleuse sporadique, la maladie de Shy-Drager et l’hypotension
orthostatique idiopathique [232]. Les deux grands groupes qui se distinguent selon
les signes cliniques sont l’AMS-C (AMS avec atteinte clinique prédominante au
niveau du cervelet) et l’AMS-P (AMS avec une prédominance de syndrome
parkinsonien) [193] Le tableau clinique complet se traduit habituellement par la
combinaison de signes parkinsoniens, dysautonomiques (hypotension orthostatique
et troubles génito-sphinctériens), cérébelleux et pyramidaux [193]. L’association d’un
syndrome parkinsonien qui répond peu ou pas à la lévodopa avec une dysautonomie
précoce et sévère, en l’absence de troubles cognitifs, possède une VPP forte [232].
40
Les examens complémentaires pouvant apporter de l’aide au diagnostic.
Dans le cas de la PSP l’enregistrement des mouvements oculaires est utile surtout
pour objectiver un ralentissement des saccades (mouvements oculaires rapides
volontaires) verticales et horizontales tandis que les tests neuropsychologiques
permettent de révéler ou de confirmer l’existence d’un syndrome sous-cortico-frontal,
éventuellement accompagné de troubles mnésiques.
Dans le cas de l’AMS les explorations uro-dynamiques permettent d’objectiver une
hypoactivité du détrusor (contrairement à ce qui est observé dans la MPI) et une
diminution de la compliance vésicale [232]. Les anomalies du sphincter de l’urètre
vues sur électromyogramme (EMG) sont souvent précoces et ont aussi une grande
valeur diagnostique, mais cet examen n’est pas réalisé en pratique courante.
L'IRM présente un grand intérêt diagnostique devant le manque de spécificité des
signes cliniques et paracliniques. Elle a montré une bonne sensibilité et une
spécificité pour distinguer la MP d'autres syndromes parkinsoniens tels que la PSP et
l’AMS[146,156,165,174]. Les différences d’atteinte cérébrales entre la MP, la PSP et
les AMS sont résumées dans le Tableau II-2.
Localisation des
changements
MP
PSP
AMS
Cortex/substance blanche
+/-
+
+
+
++
++
+
Putamen
Mésencéphale
SN
++
Pont
Pédoncules cérébelleux
Sup
Moyenne
Tableau II-2: Modifications des biomarqueurs dans les syndromes parkinsoniens en IRM
quantitative
41
III.
Biomarqueurs en neuro-imagerie et leurs applications
De nombreuses séquences IRM ont été utilisées pour rechercher des biomarqueurs
permettant de détecter les changements cérébraux chez des patients atteints de la
MP et leur lien avec les symptômes parkinsoniens (Tableau III-1).
Techniques
Structurale
Imagerie
pondéré en T1,
T2, IR, TM
Information
Morphométrie
Changements dans la MP
SN: changements du volume
Cortex: diminution modérée
du volume et de l'épaisseur
corticale
Spin-écho
pondéré en
T1
Imagerie avec
(MT) et sans (M0),
pulse TM
Présence de
cellules chargées
en mélanine
Degré de
myélinisation,
densité axonale
Relaxometrie
Mesures T2/T2*
Fer intra-cérébral
T2/T2* diminué
R2/R2* augmenté
Imagerie de
susceptibilité
Imagerie de
phase
Fer intra-cérébral
Susceptibilité augmentée en
rapport avec la charge en fer
Neuromélanine
Transfert de
magnétisation
DTI
Diffusion
Tractographie
DTI
Fonctionnelle
IRMf de repos
1
H SRM
Spectroscopie
31
Imagerie de
Perfusion
P SRM
Diffusion de l'eau
dans les tissues
biologiques
Reconstruction
des fibres
Connectivité
fonctionnelle des
réseaux
neuronaux
NAA, Cho, mIns,
GABA, Glx, GSH,
lactate
Métabolisme
énergétiques :
ADP, PCr/ATP
ASL
rCBF
Intensité de signal diminuée
Taux de TM diminué
(TTM=M0-MT/M0)
FA diminuée
Probabilité de connexion
diminuée
CF réduite dans le cortex
sensorimoteur
CF augmenté dans le cortex
associatif
Baisse des métabolites
Baisse de l'ATP dans le
mésencéphale
rCBF diminué dans le cortex
Variable dans le NGC
Tableau III-1: Techniques de l’IRM dans la MP
42
A. Imagerie structurale
1) Techniques d’imagerie
a) Imagerie pondérée en T1 et en T2
Les séquences classiques tridimensionnelles pondérées en T1 (3D T1) présentent
un bon contraste entre la substance grise (SG) et la substance blanche (SB)
permettant de visualiser le cortex et quelques NGC mais manquent de contraste
dans de nombreuses structures d'intérêt dans la MP (SN, STN, GP, noyau rouge).
Ces dernières structures contiennent des niveaux élevés de fer, qui raccourcit le
temps de relaxation T1 et donc abaisse le contraste [76] (figure III-1). Cependant sur
les séquences pondérées en T2 et T2*, cette charge en fer offre un meilleur
contraste en raccourcissant le T2 (Figure III-1). Les structures chargées en fer
apparaissent alors en hyposignal. L'anatomie du cortex est généralement mieux
représentée en utilisant des séquences pondérées en T13D qui ont un bon contraste
SG/SB.
Figure III-1: Images Coronales T1 et T2
b) Techniques avancées
La visualisation de la SN, du NST ainsi que des NGC peut être également améliorée
grâce aux séquences en Transfert de Magnétisation (TM) [81], à l’imagerie de
susceptibilité magnétique (SWI) [70], à des séquences sensibles à la neuromélanine
[53], ou à diverses séquences telles que celles en inversion-récupération (IR) ou
pondérées en densité de proton [91,133].
43
Les techniques sensibles à la neuromélanine (pigment produit dans les neurones
noradrénergiques dans le SNc et le LC [8,226] sont basées sur les effets
paramagnétiques de la neuromélanine raccourcissant le T1 lorsqu'elle est combinée
à des métaux tels que le fer et le cuivre [53]. Le TM améliore le contraste entre la SN
et la SB, permettant de mieux délimiter la structure [82,127]. Enfin, l'augmentation du
champ magnétique et notamment l'utilisation de très haut champ (7T) permet non
seulement d'augmenter la résolution spatiale mais aussi d'améliorer le contraste et
de mieux visualiser des contours des NGC (Figure III-2). Le volume et le contraste
des NGC dépendent du contraste IRM utilisé pour la mesure [149].
Figure III-2: Images pondérés en T2 à 7T dans le plan coronal (A) et axial (B) permettant de
visualiser la SN en hyposignal franc. Figure issue de l’article de Lehéricy et al. 2012 [110]
c) Les régions d'intérêt
Les NGC sont segmentés en régions d'intérêt (ROI). Des structures telles que le
striatum, le GP ou le thalamus peuvent être segmentées en utilisant un logiciel
automatisé [42,122] (Figure III-3), tandis que les structures plus petites, comme les
NST ou la SN sont généralement segmentées manuellement (Figure III-4).
44
A
B
n. caudé
putamen
pallidum
thalamus
C
D
Figure III-3: ROI de NGC sur T1 3D (A, B coupes axiales ; C, D coupes coronales)
Figure III-4: SN et STN sur T2 3D (coupes coronales)
45
Les techniques basées sur le tenseur de diffusion sont utilisées pour segmenter le
striatum, la SN et le thalamus dans les régions sensorimotrice, associative et les
régions limbiques selon leurs connexions avec le cortex [9,108,127], ce qui permet
d’obtenir des informations sur les différences de forme. La segmentation manuelle
nécessite une formation préalable de l'examinateur et ses limites comprennent
l’imprécision dans la définition des contours ainsi qu’un manque de fiabilité inter- et
intra-observateur.
d) Morphométrie voxel à voxel
La méthode de morphométrie voxel à voxel (VBM pour voxel based morphometry)
permet d'obtenir des informations sur le volume, la densité et la concentration de la
SG. Elle est sensible aux différences structurelles de SB, SG et liquide céphalorachidien (LCR)[95]. La VBM propose une analyse statistique de l'ensemble du
cerveau: cette méthode est automatique et indépendante des compétences de
l'observateur.
e) L'épaisseur corticale et la forme
Grâce aux mesures de l'épaisseur corticale [42,59,119], on peut obtenir des
informations sur les caractéristiques topographiques du cortex telles que l'épaisseur,
la surface et la forme de celui-ci. Ces mesures sont spécifiques d’une région, de
sorte que les images du cortex sont subdivisées en parcelles basées sur les gyri
avec une segmentation corticale associée [42,59,119].
Les caractéristiques de forme sont extraites en utilisant les harmoniques sphériques,
l'approche paramétrique des limites de structure [64,198] ou des moments invariants
[201] .
2) Applications à la MP
a) La substance noire
Les conclusions sur le volume de SN, mesuré habituellement avec segmentation
manuelle, sont variables selon les études : ce volume serait normal [149,159], réduit
[91,127,133] ou encore augmenté [39,104] (Tableau III-2). Cette variabilité peut être
liée aux différences de méthodes de mesure et de contraste selon le type de
séquence et l’intensité du champ magnétique. En séquence d’inversion-récupération
46
à temps d’inversion court (STIR pour Short Tau Inversion Recovery) il a été observé
que l’atteinte prédominait sur les segments caudaux et latéraux de la SN [91,133],
correspondant aux zones de dégénérescence préférentielle observées dans les
études histologiques [171]. Une augmentation du volume de la SN a été observée
en utilisant l'imagerie 7T qui peut s'expliquer par la présence d’une charge en fer
prédominant dans les région dorso-ventrales entraînant une augmentation de la taille
de la structure en IRM [167]. En utilisant la technique sensible à la neuromélanine,
une réduction en intensité du signal a été observée dans la SNc de patients
parkinsoniens,
ce
qui
suggère
l'épuisement
des
neurones
contenant
la
neuromélanine [182]. Dans l'ensemble, la reproductibilité entre les différentes études
parait faible.
Imagerie structurale
↘
Hitchincson et al., 2003 ;
Raff et al., 2006 ; Minati et al., 2006 ;
Menke et al., 2009 ; Adachi et al., 1999
=
Oikawa et al., 2002 ; Peran et al., 2010
≠
Hitchincson et al., 2003 ; Raff et al., 2006 ;
Michaeli et al., 2007 ; Cho et al., 2011 ;
Kwon et al., 2012 ; Oikawa et al., 2002
Volume
SN
Forme
Tableau III-2: Imagerie structurale dans la SN
b) Autres noyaux gris centraux
La majorité des études n'ont pas trouvé d’anomalie des NGC [26,146,156], à
l’exception de quelques études qui ont montré des variations des volumes de
certaines de ces régions (Tableau III-3).
NGC
NGC
Imagerie structurale
Oba et al., 2005; Paviour et al. 2006
Volume
=
Striatum
Volume
↗
Binkofski F et al., 2007
Putamen
Volume
↘
Geng et al., 2006 ; Summerfield C et
al. 2005 ; Alegret et al., 2001
Pallidum
Volume
↘
↘
↗
Geng et al. 2006
Thalamus
Volume
Volume
Tableau III-3: Imagerie structurale dans les NGC
Summerfield C et al. 2005
Cardoso et al. 2009
47
L’imagerie sensible à la neuromélanine a montré une réduction de l'intensité du
signal dans le LC de patients parkinsoniens par rapport aux témoins [99,182,191] ce
qui peut refléter la perte de neurones riches en neuromélanine ou une diminution de
la concentration
intracellulaire en neuromélanine. La réduction de l'intensité du
signal dans la zone du locus coeruleus/subcoeruleus est corrélée avec la perte
d’atonie lors du sommeil rapides, suggérant que le LC est impliqué dans la
physiopathologie des troubles du comportement pendant le sommeil [63] .
c) Les modèles de l’atrophie corticale
Les méthodes volumétriques retrouvent souvent peu d’anomalies corticales chez les
patients parkinsoniens sans anomalie cognitive [57,130,156,176,186]. Cependant,
une diminution du volume cortical ou de l’épaisseur a parfois été observée,
principalement dans les régions frontales [22,33,97], notamment préfrontale [200],
mais aussi dans d’autre régions corticales [96,118,129,205]. Une atrophie isolée du
tronc cérébral a été également signalée [156].
3) Diagnostics différentiels
Les études volumétriques contribuent à différencier la MP, l’AMS et la PSP, surtout à
leur stade précoce. Les changements structurels chez des sujets atteints de PSP et
d’AMS sont plus prononcés comparativement à la MP [146,156,165,174].
B. Imagerie quantitative
Les méthodes quantitatives en IRM sont de plus en plus utilisées pour étudier les
propriétés physiques de l'eau qui génèrent le contraste IRM fournissant ainsi des
marqueurs qui caractérisent les propriétés tissulaires cérébrales. Les paramètres,
tels que le temps de relaxation, le taux de transfert de magnétisation (TTM) et les
paramètres de diffusion, comme l'anisotropie fractionnelle (FA pour Fractional
Anisotropy) et la diffusivité moyenne (MD pour Mean Diffusivity), peuvent être utilisés
pour le diagnostic, le pronostic et le suivi de la progression de la maladie. En dépit de
leur grande sensibilité aux modifications des tissus, la FA et la MD ne sont
cependant pas spécifiques des modifications micro-structurelles des tissus, et par
conséquent donnent un aperçu limité de la physiopathologie.
48
1) Mesure de la surcharge en fer: relaxométrie et SWI
a) Technique
La charge en fer peut être estimée en utilisant les temps de relaxation T2* et T2 et
plus récemment les séquences en susceptibilité magnétique (SWI pour susceptibilityweighted imaging). Le temps de relaxation T2 reflète la vitesse de décroissance de la
magnétisation transversale après une excitation par une onde radio-fréquence (RF).
Le temps de relaxation transversale apparent T2* reflète la contribution des éléments
macroscopiques (tels que les interfaces tissulaires) et microscopiques (liés à la
microstructure du tissu) à l’inhomogénéité du champ magnétique. Les taux de
relaxation R1 et R2 sont respectivement égaux à 1/T1 et 1/T2 respectivement. Les
structures riches en fer apparaissent hypointenses sur les séquences pondérés en
T2 et T2*, et présentent une augmentation des taux de relaxation R2 et R2*. Ces
taux permettent une estimation non invasive de la charge en fer. Les meilleurs
résultats étant obtenus en utilisant le R2* [76,106,150] (Figure III-5).
Figure III-5: Relaxométrie : mesures de temps de relaxation T1, T2, T2*. Figure issue de l’article de
Lehéricy et al. 2012 [110]
49
Corrélations entre R2 et R2* et charge en fer
Plusieurs études ont montré l’existence d’une corrélation entre la charge en fer et les
taux de relaxation R2 et R2* [76,106]. Ces études ont été réalisées sur des cerveaux
sains, puis ces taux ont été utilisés comme mesures non invasives de fer dans la
MPI. Aucune étude utilisant les R2* et R2 n’a été réalisée chez des sujets atteints de
la MP avec mutations génétiques à ce jour.
Chez le singe : la première étude réalisée sur les cerveaux de 12 singes a montré
une relation directe entre l’augmentation du taux de fer mesuré en IRM (R2 dans le
GP, substance noire et cervelet) et la charge en fer histologique [76]. Il existait une
bonne corrélation entre valeurs IRM et histologiques surtout pour des concentrations
de fer supérieures à 150 mg/g pour lesquelles le R2 augmentait avec une sensibilité
de 0,0484 ± 0,0023 s-1.mg.g-1 contre une sensibilité de 0,0013 ± 0,0073 s-1.mg.g-1
pour des concentrations plus basses [76].
Chez l’homme : une autre étude réalisée sur 7 cerveaux humains post mortem a
montré une corrélation linéaire entre la charge en fer et le taux R2 et R2* a été
trouvée pour l’ensemble des NGC étudiés (GP, putamen, noyau caudé, thalamus et
SB), avec une corrélation plus forte pour le R2* (R2=0.9) que pour le R2, (R2=0.67)
(Figure III-6). Pour la SB, où la charge en fer est moindre, seulement le R2* a montré
une corrélation. Les auteurs suggèrent donc l’utilisation du R2* pour les études en
vivo [106].
Figure III-6: Relation linéaire entre le R2 et R2* et le taux de fer, déterminée par la méthode de
régression linéaire. Figure issue de l’article de Langkammer et al. 2010 [106]
50
Des techniques avancées
Les techniques avancées telles que les séquences adiabatiques (T1ρ and T2ρ) ont
permis des mesures plus précises [127,131,132] (Figure III-7). La SWI est basée sur
les différences de susceptibilité magnétique entre tissus. La valeur de phase SWI est
corrélée à la concentration cérébrale en fer [71,114,214].
Figure III-7: Nouvelle séquence d’IRM pour l’étude de la SN. Diminution de T2ρ (déphasage
dynamique en rapport avec le nombre des neurones) et l’augmentation de T1ρ (nombre des
neurones). Figure issue de l’article de Michaeli et al. 2005 [132]
b) Applications à la MP
La perturbation du métabolisme du fer et l'accumulation de fer dans diverses parties
du cerveau font partie de la pathogenèse de la MP et des autres maladies
neurodégénératives [136,226].
La SN : La charge en fer est augmentée dans la MP [47]. Les temps de relaxation
T2, T2* et T2ρ diminuent, tandis que les taux de relaxation R2 et R2* augmentent
[28,47,50,69,125,150,159,229]. L’augmentation du R2* prédomine dans la SNc
latérale [125]. Elle est corrélée dans certaines études avec la perte de neurones
dopaminergiques ainsi qu'avec un score moteur clinique élevé (UPDRS) [125].
Cependant, dans certains travaux, aucun changement du taux de relaxation R2 chez
les patients parkinsoniens n’a été trouvé [132]. Dans d'autres études, des
changements de R2 ont été observés uniquement dans un sous-groupe particulier
[150]. Ces études sont résumées dans le Tableau III-4.
51
Imagerie quantitative : SN
Relaxom
-étrie
T2ρ
↘
Michaeli et al., 2007
T1ρ
↗
Michaeli et al., 2007
↗
Martin and al., 2008 ; Peran et al., 2010,
Graham et al., 2000 ; Du et al., 2011
R2*
= (SNr)
SWI
TM
SRM
Martin and al., 2008
Signal SWI
↘
Zhang et al., 2010
TTM
↘
Tambasco et al., 2011 ; Eckert et al., 2004
GABA
↗
Oz et al., 2006
↘
Yoshikawa et al., 2004 ; Chan et al., 2007,
Vaillancourt et al., 2009 ; Zhan et al., 2012,
Peran et al., 2010 ; Du et al., 2011
=
Menke et al., 2009, Menke et al., 2010
↘
Yoshikawa et al., 2004
=
Menke et al. 2010 ; Peran et al., 2010
FA
Diffusion
MD
Chan et al., 2007
ADC
=
Tableau III-4: Imagerie quantitative pour l’étude de la SN
Noyaux gris centraux : La plupart des études [47,150,159] ne révèlent aucune
augmentation significative de R2* dans les autres NGC que la SN, ou dans le
thalamus des patients parkinsoniens. Cependant, quelques recherches, en particulier
celles qui utilisent la SWI [214], ont rapporté des changements de R2* dans le
putamen et le GP, parfois corrélés à la sévérité des symptômes cliniques [224]
(Tableau III-5).
52
Imagerie quantitative NGC
R2*
=
Martin et al. 2008
R2
↗
Graham et al. 2000
T2*
↘
Ye et al., 1996
R2*
=
Martin et al., 2008
T2*
↘
Ye et al., 1996
TTM
↘
Tambasco et al., 2011
TTM
↘
Eckert et al., 2004, Tambasco et
al., 2011
-
MD
↗
Peran et al. 2010
Putamen
FA
↘
Yoshikawa et al., 2004,
Zhan et al., 2012
FA
↘
Peran et al., 2010
Putamen
Striatum
Relaxo
métrie
Pallidum
Striatum
TM
-
Putamen
Pallidum
Striatum
Diffusion
Thalamus
↗ Peran et al., 2010
MD
Tableau III-5: Imagerie quantitative pour l’étude des NGC
c) Les diagnostics différentiels
Chez les patients atteints de PSP une baisse des temps de relaxation T2 et T2* ont
été observés dans le noyau caudé, le putamen et le GP, ce qui a permis de les
différencier des patients parkinsoniens et des sujets témoins [4,24]. La présence de
dépôts de fer importants chez les patients atteints d’AMS-P a été démontrée en
utilisant la séquence SWI [214] ou le taux de relaxation R2* [3,24] dans le putamen
et dans le noyau pulvinar du thalamus. Les patients atteints de l’AMS-P peuvent être
distingués des patients atteints de MP et des sujets sains avec une bonne sensibilité
et une bonne spécificité en utilisant la cartographie R2* [60] et les mesures SWI
[214]. Au contraire des NGC, les mesures dans la SN ne semblent pas permettre un
bon diagnostic différentiel. En effet, la surcharge en fer dans la SN étudiée avec le
R2* ou la SWI est plus importante dans le groupe des patients atteints de MP et de
AMS-P, mais elle n’a pas permis de différencier les deux groupes de patients [214].
Dans les cas de la PSP et de l’AMS-P, l’hypointensité putaminale sur la séquence
T2* s'est avérée significativement plus importante que chez les patients
parkinsoniens [3].
Enfin la SWI présente une meilleure sensibilité à la charge en fer au niveau du noyau
rouge et du putamen dans la PSP [70].
53
2) Transfert de magnétisation
a) Technique
L'imagerie de Transfert de Magnétisation (TM) est basée sur le transfert d'énergie
entre les protons fortement liés à des macromolécules et les protons de l’eau libre
[218]. Cette technique permet une évaluation quantitative du TTM:
TTM = (M0-MT)/M0
où M0 et MT représentent l'intensité du signal avant et après l'impulsion de saturation
respectivement [48]. Il a été suggéré que les valeurs mesurées de TM sont corrélées
avec le degré de myélinisation des tissus [166] et avec la densité axonale [211].
b) Applications dans la MP
Dans le cas de la MP, le TTM était diminué dans la SN, le GP, le putamen et le
noyau caudé [52,99,127,203].
c) Diagnostic différentiel
Dans les cas de l’AMS-P la baisse du TTM a été principalement observée dans le
putamen [52] et dans le cas de la PSP au niveau du pallidum droit [60].
3) Imagerie en diffusion
a) Technique
L'IRM de diffusion est une technique qui est sensible à la diffusion de l'eau dans les
tissus biologiques [16]. L'IRM de diffusion fournit plusieurs indices qui caractérisent le
déplacement d'ensemble de molécules (coefficient apparent de diffusion ou ADC
pour Apparent Diffusion Coefficient et diffusivité moyenne ou MD pour mean
diffusivity), l'orientation de la diffusion (FA) et les caractéristiques de diffusion le long
de la direction principale de diffusion (diffusivité axiale ou longitudinale) et dans les
directions orthogonales (diffusivité radiale ou transversale) [16] (Figure III-8). Au
niveau cellulaire, l'anisotropie peut provenir de la présence d'obstacles à la diffusion
en raison de structures orientées comme les membranes, la gaine de myéline, les
filaments longitudinaux et le cytosquelette [16]. Les variations de diffusivité axiale
pourraient refléter des lésions axonales tandis que les variations de la diffusivité
54
radiale pourraient refléter des lésions de la myéline. Même si des méthodes qui
permettent de mieux caractériser les lésions des tissus cérébraux sont en cours de
développement [1,5,94,228], à ce jour, l’imagerie de diffusion souffre d'un manque de
spécificité et d’une mauvaise connaissance des substrats neuronaux sous jacents.
B
A
C
Figure III-8: Images paramétriques extraites de la diffusion (DTI) : diffusivité moyenne (A),
anisotropie fractionnelle (B, C)
b) Applications à la MP
SN : Des anomalies de l’anisotropie ont été plus fréquemment retrouvées que des
modifications de la diffusivité. Des études en diffusion dans la SN de patients
parkinsoniens ont observé une réduction de l’anisotropie (surtout au niveau de la SN
droite) même aux stades précoces de la maladie [37,50,159,207,225,227] (Figure
III-9). Cette baisse d’anisotropie aux stades précoces est corrélée à la sévérité
clinique [37,207,225]. Cependant dans d'autres études aucun changement de la
diffusion n’a été mis en évidence [127,128,186,187]. Des changements du Kurtosis,
méthode pour quantifier la diffusion non gaussienne de l’eau [94], ont également été
observés [213].
55
Figure III-9: Diminution de la FA dans la substance noire chez les patients atteints de MP. Figure
issue de l’article de Chan et al. 2007 [37]
NGC: Dans la plupart des études concernant la MPI, aucun changement en diffusion
n’a été détecté dans le tronc cérébral, le putamen ou le noyau caudé [23,141,185]
[157]. Néanmoins, quelques études ont rapporté l'augmentation de diffusivité dans le
striatum et le thalamus [159,227]. Dans une étude, la MD s'est avérée plus élevée
dans le putamen droit des sujets atteints de MP par rapport aux témoins, dans le
noyau caudé droit et dans le thalamus [159]. Dans ce dernier cas une réduction de la
FA était associée. Enfin, l’augmentation du coefficient de diffusion et la diminution de
la FA dans le thalamus dorsal médial a été observée chez les patients parkinsoniens
déprimés [36].
Cortex : L'utilisation de la VBM a permis d'observer une diminution significative de la
trace du tenseur de diffusion (Trace D) au niveau des lobes frontaux, qui est corrélée
à l’atteinte des voies olfactives [184]. Une diminution de la FA dans le cervelet a été
également retrouvée chez les patients parkinsoniens [230].
c) Diagnostics différentiels
Dans la PSP une augmentation de la diffusivité a été observée dans les NGC [176]
[188], le mésencéphale [23,186,187], les pédoncules cérébelleux supérieurs [142] et
la SB cérébrale [153].
Dans le cas de l’AMS-P, les changements comprennent une augmentation de MD et
une baisse de FA dans le putamen, la protubérance et le pédoncule cérébelleux
moyen [23,141,157,185].
56
4) Multimodalité
Plusieurs études ont suggéré que la combinaison de R2* et de la FA différencie
mieux les personnes atteintes de la MP des sujets sains de même âge avec plus de
95% de précision [50,159] (Figure III-10).
Figure III-10: Imagerie multimodale dans la SN : imagerie pondérée en T2, cartographie R2 et carte
de la FA. Figure issue de l’article de Du et al. 2011 [50]
Dans la PSP, l'augmentation de la diffusivité et la réduction du T2 a été fréquemment
observée dans les NGC [24,176,188], dans le mésencéphale [23,186,187], dans le
pédoncule cérébelleux supérieur [142] et dans la SB [148,153] (Figure III-11).
En AMS-P, une MD augmentée et une FA réduite ont été trouvées dans le putamen,
le pont et les pédoncules cérébelleux moyens [23,141,157,185]. Des dépôts de fer
plus importants ont par ailleurs été mis en évidence dans le putamen en utilisant la
SWI [214] ou la relaxométrie [3,24].
VBM
MD
FA
Figure III-11: Modifications volumétriques (VBM), de la diffusivité moyenne (MD) et de
l’anisotropie fractionnelle (FA) dans la PSP. Figure issue de l’article de Lehéricy et al. 2010 [109]
57
C. Connectivité anatomique et fonctionnelle
1) Tractographie
a) Technique
La connectivité anatomique peut être évaluée au moyen de la tractographie. Cette
technique est basée sur l’anisotropie de la diffusion de l’eau, ce qui permet de
reconstruire les fibres et les faisceaux cérébraux [45,138]. En utilisant les mesures
de diffusion (MD, FA) et de connectivité (par exemple le nombre de réseaux ou la
probabilité de connexion entre les régions du cerveau), les réseaux de fibres
spécifiques peuvent être reconstitués. Cette approche s'est révélée fructueuse dans
l'étude des circuits nigro-striataux et nigro-thalamiques, ainsi que dans l'étude de la
segmentation de la SN [128] et de la NGC en territoires spécifiques [49,108].
b) Applications à la MP
Une connectivité réduite a été observée dans la MP entre la SN et le putamen, la SN
et le thalamus ipsilatéral ainsi qu’avec le noyau caudé gauche et le GP [128,189].
Cette réduction de la connectivité est interprétée comme l'altération des voies
dépendantes de la dopamine. La segmentation de la SN basée sur la tractographie a
montré une atrophie générale de la SNr et de la SNc chez les patients parkinsoniens
[127].
2) Imagerie fonctionnelle : technique, applications à la MP
a) Technique
Initialement conçue pour détecter des changements du signal liés à la réalisation
d'une tâche, l'IRM fonctionnelle (IRMf) par effet BOLD (Blood Oxygene Level
Dependant) est de plus en plus utilisée pour étudier la connectivité fonctionnelle
(CF) cérébrale. Les régions distantes formant des réseaux corticaux et souscorticaux peuvent présenter des corrélations temporelles des fluctuations de leur
signal en IRMf de repos [21,62]. Ces réseaux sont extraits des données brutes de
l’IRMf en utilisant divers algorithmes mathématiques [32,169]. L’IRMf par effet BOLD
peut également être utilisée avec une tâche motrice dans le but de détecter des
58
réseaux compensatoires chez les patients parkinsoniens mais aussi pour le suivi du
traitement.
b) Applications à la MP
IRMf de repos (Tableau III-6): les études en IRMf de repos ont montré que la MP
est associée à des changements dans la CF entre les NGC et le cortex ou le cervelet
[80] ou entre le NST et les aires motrices et prémotrices corticales (Tableau III-6)
[7,72,189,194,221]. Les changements prédominent dans le circuit sensorimoteur
avec une diminution de couplage fonctionnel, alors que dans le territoire associatif la
connectivité fonctionnelle est augmentée [72,80,92,189].
IRMf de repos : connexion fonctionnelle
Région
Couplage avec
Cortex sensorimoteur et
limbique (putamen postérieur)
Territoires corticales (putamen
antérieur)
↘
Helmich et al., 2010
↗
Helmich et al., 2010 ;
Wu et al., 2011
Circuit cérébello-thalamique
↗
Helmich et al., 2011
Pallidum
Circuit cérébello-thalamique
Helmich et al., 2011
NST
Cortical motor areas : primary
sensory cortex, M1
↗
↗
M1 droite
↗
Wu et al., 2011
Putamen gauche
↗
Wu et al., 2011
Cortex prémoteur droit
↗
Wu et al., 2011
Cortex occipito-temporal
↘
Ibarretxe-Bilbao N et al.,
2011
Putamen
Pré-AMS
Frontal
Baudrexel et al., 2011
Tableau III-6: IRMf de repos. Connectivité fonctionnelle
IRMf BOLD (Tableau III-7): La diminution globale de l'activation BOLD a été mise en
évidence dans les noyaux caudés, le putamen, les NST, le thalamus, et dans le GP
et la SN controlatéraux. Cette diminution est corrélée avec le score UPDRS surtout
en ce qui concerne la bradykinésie [163]. La normalisation de profils d’activation suite
à l’administration de lévodopa était observée surtout au niveau du putamen et du
thalamus.
Les
modifications
sont
résumées
dans
le
Tableau
III-7
[78,155,163,180,219,220].
59
Activation en IRMf BOLD
Région
Frontal
Pariétal
Sous-région
pré-AMS
↘
Sabatini et al., 2000 ;
Haslinger et al., 2001 ; Wu et al., 2005
Partie caudale de l’AMS
↗
Sabatini et al., 2000,
Wu et al., 2010
cortex dorso-latéral préfrontal droit
↘
Sabatini et al., 2000 ; Wu et al., 2005
cortex pré-moteur lateral
↗
Haslinger et al., 2001 ;
Sabatini et al., 2000
cortex cingulaire antérieur
↗
Sabatini et al., 2000 ; Wu et al., 2010
M1
↗
Haslinger et al., 2001 ;
↘
Sabatini et al., 2000
↗
Wu et al., 2005
SN
↘
Prodoehl et al., 2010
NST
↘
Prodoehl et al., 2010
↗
Palmer et al., 2009
↘
Prodoehl et al., 2010
Noyau caudé
↘
Prodoehl et al., 2010
GP
↘
Prodoehl et al., 2010
↘
Prodoehl et al., 2010
cortex pariétal inferieur
Thalamus
Putamen
Tableau III-7: Activation en IRMf BOLD
Dans l'ensemble, les résultats obtenus avec l’IRMf à l’état de repos et l'IRMf
d’activation suggèrent que la déplétion en dopamine dans la MP conduit à une
reconfiguration de la connectivité cérébrale qui affecte principalement le circuit
sensorimoteur et l'intégration sensorimotrice. Les études peuvent prédire la MP ou
permettre le suivi du traitement [195].
60
D. Particularités dans les formes génétiques
Les études en imagerie des patients avec mutations génétiques sont peu
nombreuses, portent sur de petits groupes d'individus, et leurs résultats sont souvent
contradictoires.
Une étude chez des sujets porteurs des mutations monogéniques Parkin ou LRRK2
et qui n’ont pas encore développé la maladie pourrait potentiellement permettre
d’explorer ces mécanismes dans le but de comprendre la physiopathologie de cette
maladie
[209]. Ces sujets porteurs asymptomatiques présentent des anomalies
infra-cliniques en rapport avec une dysfonction présynaptique dopaminergique au
niveau du striatum [19]. Les anomalies sont explorées en TEP, en échographie
transcrânienne et depuis peu par l’IRM (Figure III-12)
Figure III-12: Imagerie multimodale de l’impact de la mutation Parkin chez des porteurs sains.
Figure issue de l’article de Van der Vegt et al. 2009 [209]
Elle montre une hyperéchogénicité de la SN (1), une diminution de la fixation de fluorodopa (18F)
au niveau de striatum en PET (2), augmentation de volume du putamen posterieur (3),
augmentation de l’activation au niveau de l’aire motrice supplémentaire (6), du cingulum antérieur
(rCMA) et de la zone motrice primaire droite (PMd) (4, 6) ainsi qu’une augmentation de
connectivité des deux dernières zones avec le putamen (5).
61
1) Echographie transcrânienne
L’hyperéchogénicité de la SN est qualitativement corrélée à la concentration en fer
chez les sujets atteints de la MPI. Elle a été étudiée par plusieurs auteurs chez les
sujets porteurs des mutations (Tableau III-8).
L’hyperéchogénicité de la SN a été retrouvée dans le groupe de sujets avec une
mutation Parkin. Elle prédomine chez des sujets symptomatiques par rapport à ceux
asymptomatiques [212].
Les études sur l’hyperéchogénicité chez des sujets atteints de mutation LRRK2 sont
contradictoires. Chez les sujets symptomatiques elle était diminuée [14], égale [30]
ou supérieure [29] à celle des sujets atteints de MPI. Chez les sujets
asymptomatiques, elle était diminuée [30] ou égale [29] à celle des sujets atteints de
la MPI. Dans toutes les études, l’hyperéchogénicité chez des sujets porteurs de
mutation LRRK2 était supérieure à celle des sujets contrôles.
mutation
Parkin
MP
+
région
-
SN
Echographie transcrânienne
Mesure
par rapport à
↗
MPI
Walter et al., 2004
MPI
=
Walter et al., 2004
Témoins
↗
Walter et al., 2004
↗
Brockmann et al., 2011
=
N. Brüggemann et al., 2011
↘
Berg et al., 2005
↗
Brockmann et al., 2011
=
Brockmann et al., 2011 ;
N. Brüggemann et al., 2011,
Berg et al., 2005
↘
N. Brüggemann et al., 2011
Echogénicité
MPI
+
Témoins
Echogénicité
LRRK2
SN
-
MPI
↗ Brockmann et al., 2011
Témoins
Tableau III-8: Echographie transcrânienne, étude de l'échogénicité de la SN
2) Imagerie conventionnelle en IRM
Une atrophie cérébrale a été décrite chez des patients porteurs de la mutation
LRRK2, mais celle-ci apparait peu significative en raison du faible nombre de
patients étudiés et n’était pas localisé dans une région cérébrale spécifique [14].
62
3) Etudes volumétriques en IRM
Plusieurs études en VBM ont été réalisées chez des porteurs asymptomatiques
(Tableau III-9). Une augmentation bilatérale du volume du GPi et du putamen [19]
ainsi que dans le striatum dans son ensemble et dans le cortex pariéto-temporooccipital associatif [173] a été mise en évidence. Cette augmentation peut être liée à
un dysfonctionnement chronique dopaminergique ou à une adaptation progressive à
long terme. Elle était inversement corrélée à la fixation de fluorodopa (18F) en TEP.
Cette fixation prédominait au niveau du putamen postérieur qui est souvent la
première région atteinte dans la MPI vue sur la TEP utilisant le fluorodopa (18F) [19].
Une augmentation du volume cortical dans la région prémotrice et au niveau du
precuneus a été signalée chez des sujets asymptomatiques porteurs de la mutation
LRRK2 [29].
Chez des patients atteints de la MP avec la mutation Parkin cette augmentation
compensatrice n’a pas été observée. Une étude a montré la diminution globale de
volume des NGC. Cette diminution de volume était corrélée à la durée de la maladie
et à la sévérité clinique [172]. L’atrophie était plus bilatérale et symétrique que chez
les patients atteints de MPI [172]. Une autre étude a montré une diminution de
volume prédominante au niveau des noyaux caudés mais aussi au niveau des deux
putamens, du GP droit, de l’amygdale droite et du tronc cérébral. Cette observation
correspond à l’étude en TEP montrant une atteinte plus sévère au niveau des
noyaux caudés.
Chez les sujets porteurs de la mutation LRRK2, une augmentation de volume du
cervelet ainsi que du gyrus précentral gauche et une atrophie des deux putamens a
été mise en évidence [29].
63
Volumétrie
Mutation
MP
+
Région
Marqueur
par rapport à
↘
Reetz et al., 2009
↗
Reetz et al., 2009
↗
Reetz et al., 2010 ;
Binkofski et al., 2007
↘
Reetz et al., 2010
↗
Reetz et al., 2010 ;
Binkofski et al., 2007
↗
Reetz et al., 2010
↗
Reetz et al., 2010
Putamen
↘
Brockmann et al., 2011
Gyrus pré_central
↗
Brockmann et al., 2011
↗
Brockmann et al., 2011
↗
Reetz et al., 2010
↗
Brockmann et al., 2011
NGC
MPI/Témoins
GP externe
Témoins
GP interne
Noyaux caudés
Parkin
-
Putamen
Volume
MPI/Témoins
Pariéto-témporooccipital
Parkin/
LRRK2
-
+
LRRK2
-
Noyau caudé
Cervelet
préfrontal
oribitofrontal
Pré-cuneus
Volume
Volume
Témoins
Témoins
Tableau III-9: Volumétrie chez des sujets porteurs des mutations Parkin et LRRK2
4) Imagerie fonctionnelle en IRM
Les études en IRMf chez des sujets dans des phases précliniques sont importantes
car elles permettent d’investiguer les mécanismes compensatoires (Tableau III-10).
Dans l’étude en IRMf des sujets atteints de la mutation Parkin par rapport aux
patients sains, les porteurs asymptomatiques ont montré une augmentation de
l’activation plus importante dans le cortex cingulaire antérieur droit et le cortex
prémoteur dorsal gauche, mais seulement lorsque les mouvements étaient décidés
par le patient et non guidés par une consigne externe. En outre, l'activité du cortex
cingulaire droit avait une forte influence sur l'activité des NGC dans le cas de
mouvements sélectionnés par le patient [31]. Une autre étude a montré une
augmentation de l’activité de l’aire motrice supplémentaire et du cortex prémoteur
droit [143]. Ces réorganisations du circuit moteur striatocortical pourraient refléter un
mécanisme compensatoire en rapport avec le dysfonctionnement nigrostriatal. Cet
effet pourrait être dû à l’augmentation du volume de la glie ou de la densité
vasculaire.
64
Imagerie fonctionnelle
Mutation
Parkin
MP
Région
cortex cingulaire
antérieur droit
↗
Buhmann et al., 2005
cortex prémoteur
↗
Buhmann et al., 2005 ;
B. F. L. van Nuenen et al., 2009
-
↗ B. F. L. van Nuenen et al., 2009
Pré-AMS
Tableau III-10: Imagerie fonctionnelle chez des sujets porteurs des mutations Parkin
65
IV.
Objectifs
L’objectif général de notre travail est d’étudier la charge en fer dans la substance
noire des sujets porteurs des mutations génétiques de la MP. Pour cela, nous
étudierons des patients avec mutation LRRK2 et Parkin symptomatiques et des
porteurs sains comparés à des patients atteints de MPI et des sujets témoins
appariés. La mesure de la charge en fer sera réalisée par mesure du taux de
relaxation transversale (R2* et R2) dans la SN et les autres NGC (putamen, GP,
noyau caudé) et le thalamus.
Nous rechercherons également des corrélations entre la charge en fer et l’âge, la
durée de la maladie et l’atteinte clinique.
Plus spécifiquement, nous testerons l’hypothèse suivante: la charge en fer est
augmentée chez les patients porteurs de mutations en accord avec les données de
l’échographie de la SN, et de l’histologie. Nous déterminerons si cette charge en fer
est supérieure, inférieure ou égale à celle présente chez les sujets atteints de la MPI
car les données de la littérature sont contradictoires à ce sujet.
66
V.
Matériels et méthodes
A. Les sujets
L’IRM a été acquise et analysée chez 60 patients sélectionnés parmi les sujets qui
ont été recrutés dans le cadre de deux études prospectives : le projet Européen FP6
GENEPARK et le Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) LRRK2
entre avril 2008 et mars 2013. Les patients ont été recrutés dans le service de
neurologie de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière (Paris, France).
Vingt sujets avaient une mutation génétique liée à la MP (mutation Parkin : 6 sujets,
dont 4 patients symptomatiques et 2 porteurs asymptomatiques; mutation LRRK2 :
14 sujets dont 9 patients symptomatiques et 5 porteurs non symptomatiques). Les
détails sur les mutations sont présentés dans le Tableau V-1. Vingt sujets était
atteints de la MPI selon les critères de la MP de la Banque du Cerveau du RoyaumeUni et ont été choisis pour être appariés en âge avec le groupe atteint de MP
associée à une mutation génétique. Tous les sujets étaient âgés de plus de 18 ans.
Les critères d'exclusion pour les deux groupes étaient les syndromes parkinsoniens
atypiques, l'antécédent de la méningo-encéphalite, la prise des neuroleptiques, et la
démence (MMSE<24). Tous les patients ont été invités à s'abstenir de prendre tout
médicament le jour de l’acquisition. Le groupe de contrôle était constitué de 20 sujets
volontaires sains sans antécédents de troubles neurologiques, appariés en âge.
Tous les sujets ont donné leur consentement éclairé écrit pour participer à l'étude et
l'étude a été approuvée par le comité d'éthique local.
Porteurs
asymptomatiques
Atteintes de MP
Parkin
LRRK2
Arg275Trp
1 R1441H
3 ex8-9del
4 G2019S
1 ex3del/Arg275Trp
2 R1441H
3 ex8-9del/Arg42Pro
6 G2019S
Tableau V-1: Mutations chez des sujets inclus dans l'étude
67
B. L'examen neurologique
L’examen neurologique complet des patients sélectionnés a été réalisé. La sévérité
des symptômes extrapyramidaux et du handicap moteur a été quantifiée en utilisant
le score UPDRS III et la progression des symptômes a été quantifiée en utilisant le
score Hoehn et Yahr. L'examen du handicap moteur incluait l'évaluation de la parole,
de l’expression faciale, du tremblement de repos (visage, membres supérieurs et
inférieurs), du tremblement postural ou d’action, de la rigidité (cou, des membres
supérieurs et inférieurs), des mouvements digitaux et de la main, des mouvements
alternatifs rapides des mains et des jambes, la levée d'une chaise, la posture, la
démarche, la stabilité posturale et la bradykinésie du corps. Chacune de ces
caractéristiques a été mesurée sur une échelle de 0 à 4 et les scores pour les
jambes et les mains ont été mesurées de façon bilatérale. La déficience cognitive a
été évaluée à l'aide du MMSE [61]. Les données cliniques comprenaient également
l'âge des patients, le sexe et la durée de la maladie.
C. Acquisition de données IRM
L’acquisition IRM a été réalisée en utilisant un imageur 3 Tesla corps entier 32
canaux (Siemens, Erlangen, Allemagne), avec une antenne émission corps entier et
une antenne réception tête 12 canaux. Le protocole comprenait l’imagerie
anatomique de haute résolution tridimensionnelle pondérée en T1 (3D T1), en 3D T2
(3D T2), une cartographie T2* avec calcul du taux de relaxation R2* (R2* = 1/T2*) et
une cartographie T2 avec calcul du taux de relaxation R2 (R2 = 1/T2), avec pour
chaque séquence une série d’acquisition en écho-planaire (EPI pour Echo Planar
Imaging) avec 6 temps d’écho (TE). Les détails des acquisitions sont résumés dans
le Tableau V-2.
68
T1 3D
T2 3D
T2*
T2
Séquence
MP-RAGE
MP-RAGE
EPI
EPI
TR
2200 ms
3000 ms
9000 ms
9000 ms
TE
2,94 ms
4,28 ms
24 ms à 94 ms
24 ms à 99 ms
Angle de bascule
10 °
120 °
90 °
90 °
Nombre de coups
208
208
60
60
Taille de voxel
1*1*1 mm3
1,1*1,1*1 mm3
2*2*2 mm3
2*2*2 mm3
Tableau V-2: Paramètres d'acquisition
D. Le stockage des images
Les données ont été acquises et stockées sur le serveur en format DICOM (pour
Digital Imaging and Communications in Medicine). Elles ont été converties en format
NIfTI (pour Neuroimaging Informatics Technology Initiative) utilisé pour le traitement
des données.
E. Traitement et analyse d'images
Le traitement et l'analyse d'images ont été réalisés majoritairement en utilisant un
des programmes développés par l’équipe du laboratoire CENIR sous MATLAB (The
MathWorks, Inc., Natick, MA). Les autres logiciels utilisés pour le traitement des
données étaient :

SPM8 Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, UK,

FMRIB Software Library (FSL) v5.0: FMRIB Analysis Group, Oxford,
Royaume-Uni).

BrainVisa/Anatomist /Nucleist : IFR49, France
Le principe général de l'analyse d'image impliquait des mesures quantitatives des
taux R2 et R2* extraits dans les ROI sous-corticales.
L’analyse comprenait les étapes suivantes :

Extraction des ROI sous-corticales sur la base des images structurelles 3D T1
et 3D T2

Calcul de cartographies T2 et T2*
69

Recalage des ROI dans l’espace des images T2 et T2*

Extraction des valeurs de T2 et T2* pour chaque voxel et calcul de la valeur
moyenne sur la région d’intérêt

Calcul des taux de relaxation R2* = 1/T2* et R2 = 1/T2.
1) Segmentation des ROI
Les ROI ont été obtenus pour la SN, le noyau caudé, le putamen, le GP et le
thalamus. La SN a été segmenté manuellement à l'aide du logiciel FSL sur la base
des images 3D T2 (Figure V-1).
A
B
Figure V-1: Coupes coronales et axiales pondérées en T2 avec les ROI de la substance noire
Toutes les autres ROI ont été segmentées de façon automatique en utilisant
BrainVISA / Nucleist sur la base des images pondérées en T1 (Figure V-2) [122].
70
A
B
B
Figure V-2: Coupes coronales et axiales pondérés en T2 avec les ROI de la NGC
2) Cartographie T2 et T2 *
Pour obtenir les cartographies T2 et T2*, les images EPI des différents sujets pour
chaque TE ont d’abord été réalignées entre elles, puis normalisées et recalées pour
permettre une comparaison directe des sujets.
Ensuite, les cartographies T2 et T2* ont été calculées en ajustant les données à la
décroissance logarithmique du signal pour les six temps d’écho.
3) Recalage des ROIs et calcul des données
Les ROIs extraites des images en haute résolution 3D T2 et 3D T1 ont été recalées
et réalignées dans l’espace des images EPI T2* ou T2. Puis, les ROIs ont été
superposées aux cartographies T2 et T2* et les valeurs de T2 et T2* ont été extraites
pour chaque voxel (Figure V-3, Figure V-4). Enfin, les valeurs de R2 et R2* de
chaque région ont été obtenus en calculant la moyenne des valeurs des voxels de la
région.
71
A
B
Figure V-3: Recalage de ROI de NGC sur image EPI
Figure V-4: Recalage de ROI de la SN sur image EPI
F. L'analyse statistique
L'analyse statistique des valeurs de R2 et R2* moyennés sur chaque ROI et des
données cliniques a été réalisée avec Excel, avec le logiciel MedCalc (pour Medical
Calculator) et avec le module de calcul en ligne pour le test ANOVA.
Les quatre groupes de sujets (volontaires sains, patients atteints de la MPI, porteurs
asymptomatiques et patients porteurs d’une mutation atteints de la MP) ont été
comparés en utilisant le test ANOVA pour comparaisons multiples, avec correction
de Tukey. Le seuil de signification statistique a été fixé à p<0.05 corrigé pour les
comparaisons multiples (p-value/4).
Les groupes ont également été comparés deux par deux en utilisant un t-test
indépendant à variance différente (Welch test).
72
Ces tests paramétriques ont été choisis parce que nous données le permettent.
Le Welch test, une variante du t-test indépendant à variance inégale, a été choisi car
les variances des différents groupes de sujets étaient inégales.
Le test de randomisation-permutation unilatéral a été utilisé pour l’analyse des sousgroupes porteurs de mutations Parkin et LRRK2. Ce test a été choisi en tenant
compte du fait que l'utilisation de tests paramétriques ou non paramétriques n’est
pas pertinente pour des groupes d’effectifs aussi faibles. L'analyse de la corrélation
entre l'intensité du signal dans la SN et les variables cliniques a été réalisée pour les
données de R2* en utilisant la corrélation de Kendall. Les paramètres cliniques
utilisés dans l'analyse de corrélation comprenaient l'âge, la durée de la maladie, le
score moteur UPDRS et le score HY. Le seuil de signification statistique a été fixé à
p <0.05.
73
Résultats
VI.
A. Recueil des données
Un patient atteint d’une forme génétique de MP avec mutation LRRK2 a été exclu au
vu des artefacts sur l’IRM. Les données cliniques des patients sont résumées dans le
Tableau VI-1.
Sexe
(H/F)
Durée de
la maladie
(moyenne
+ DS)
Handicap
moteur
(UPDRS III)
(moyenne
+ DS)
Progression
(Hoehn &
Yahr score)
(moyenne +
DS)
Nombre
Mutation
Age
moyen + DS
(année)
Témoins
20
-
55,75 ± 7,35
6/14
-
-
-
MPI
20
-
54,3 ± 10,94
11/9
5,15 ± 4,2
18,55 ±9,13
1,6 ± 0,63
Porteurs
sains
7
2 Parkin
5 LRRK2
47,71± 14,75
4/3
-
-
-
Porteurs
avec MP
12
4 Parkin
8 LRRK2
53,92 ±13,85
5/7
10,6 ± 5,2
25,3 ± 14,8
1,96 ± 0,8
Tableau VI-1: Données cliniques des sujets inclus dans l'étude
B. Différences pour R2 et R2* entre les groupes étudiés
Les données obtenues pour les mesures de R2 et R2* chez les sujets témoins, les
sujets atteints de la MPI, les porteurs sains et les sujets atteints de la MP porteurs de
mutation sont résumées dans le Tableau VI-2 et la Figure VI-1.
Témoins
MPI
Porteurs sains
MP avec mutation
25,05± 2,06
27,8 ± 1,53*
28,62 ± 3,07*
30,31 ± 2,15*,
Parkin
-
-
29,71 ± 0,87
31,14 ± 2,96
LRRK2
-
-
28,18 ± 3,67
29,89 ± 1,61
18,33 ± 1,83
18,5 ± 1,3
17,29 ± 1,86
17,6 ± 2,01
Parkin
-
-
18,97 ± 0,9
17,26 ± 1,18
LRRK2
-
-
16,62 ± 1,72
18,26 ± 2,32
R2*
R2
§
-1
Tableau VI-2: R2 et R2* (s ) chez les sujets inclus dans l'étude (moyennes et DS).
Les données ont été obtenues en moyennant les valeurs moyennes des ROI pour l’ensemble des
patients du groupe (moyenne et écart type), *différence significative avec les sujets
témoins, §différence significative avec les sujets MPI.
Nous avons observé une différence significative entre les taux R2* dans la SN pour
l’ensemble des groupes étudiés (F=18, p<0,0001).
74
Aucune différence significative n’a été trouvée pour le R2 dans la SN pour l’ensemble
des groupes (F=1,46, p=0,24).
Figure VI-1: R2* et R2 chez les 4 groupes inclus dans l'étude
Aucune différence significative n’a été trouvée pour le R2* ni le R2 dans les NGC.
C. Différence entre les groupes étudiés pour le R2*
Les résultats statistiques sont résumés dans le Tableau VI-3.
Témoins
MPI
Porteurs
sains
p<0,0001
p=0,021
p<0,0001
p<0,0001
p=0,58
p=0,0023
p=0,012
MPI
Porteurs
symptomatiques
Porteurs de mutation
symptomatiques et non
Tableau VI-3: Significativité de la différence entre les groupes de l'étude (p)
a) Différence entre sujets témoins et sujets atteints et porteurs sains
Comparés aux sujets témoins, les sujets porteurs sains (p=0,021) et les patients
avec MP (MPI et avec mutation génétique p<0,0001) présentaient une élévation
significative du R2*.
b) Différence entre sujets atteintes de mutation (symptomatiques et porteurs
sains) et la MPI
75
Chez les sujets porteurs de mutations génétiques, le R2* était significativement plus
élevé que chez les sujets atteints de la MPI (p=0,012).
Chez les sujets symptomatiques porteurs de la mutation génétique, le R2* était
significativement plus élevé que chez les sujets atteints de MPI (p=0,0023).
Chez les porteurs sains, le R2* n’était pas significativement différent des sujets
atteints de la MPI (p=0,58).
Le R2* n’était pas significativement différent entre les deux groupes des sujets
porteurs de mutations (symptomatiques et porteurs sains, p=0,179).
c) Analyse des sous-groupes avec les mutations Parkin et LRRK2
Le faible nombre de sujets dans chacun des deux sous-groupes rendait l’analyse
statistique difficile. Cependant des résultats significatifs ont été obtenus en utilisant la
méthode de randomisation-permutation.
Dans le groupe avec la mutation LRRK2, le R2* des sujets atteints était
significativement supérieur à celui des sujets témoins (p=0,003) et à celui des sujets
atteints de MPI (p=0,003). Chez des porteurs sains, le R2* était significativement
supérieur à celui des sujets témoins (p=0,01).
Dans le groupe avec la mutation Parkin, le R2* des sujets atteints était
significativement supérieur à celui des sujets témoins (p=0,003) et à celui des sujets
atteints de MPI (p=0,003). Chez les porteurs sains, le R2* était significativement
supérieur à celui des sujets témoins (p=0,0067).
D. Corrélation entre R2* et données cliniques
Chez les sujets témoins, aucune corrélation significative entre le R2* et l’âge n’a été
retrouvée (τ=-0,21 ; p=0,21).
Chez les sujets porteurs sains, il n’a pas été retrouvé non plus de corrélation
significative entre le R2* et l’âge (τ=0,14 ; p=0,76).
Les résultats de corrélations avec les données cliniques pour les patients atteints de
MPI et de MP avec mutation génétique sont résumés dans le Tableau VI-4 et le
Tableau VI-5 respectivement.
76
Aucune corrélation significative avec le R2* n’a été retrouvée pour aucun de deux
groupes.
Chez les sujets atteints de MPI le score de handicap HY était significativement
corrélé à l’âge, la durée de la maladie et le score UPDRS. Le score UPDRS était
corrélé également avec la durée de la maladie.
MPI
Durée
UPDRS III
HY
R2*
Age
τ=0,21
p=0,22
τ=0,26
p=0,12
τ=0,51
p=0,007
τ=-0,3
p=0,07
τ=0,34
p=0,047
τ=0,49
p=0,011
τ=-0,08
p=0,64
τ=0.47
p=0.013
τ=-0,12
p=0,47
Durée
UPDRS III
τ=0,15
p=0,42
HY
Tableau VI-4: Corrélation des données cliniques avec des valeurs de R2* chez des patients attents
de la MPI
MP avec
mutation
Durée
UPDRS III
HY
R2*
Age
τ=0,11
p=0,67
τ=0,17
p=0,49
τ=0,37
p=0,14
τ=-0,06
p=0,73
τ=-0,09
p=0,73
τ=0,13
p=0,64
τ=-0,11
p=0,68
τ=0,69
p=0,0086
τ=-0,015
p=1
Durée
UPDRS III
HY
τ=0,11
p=0,69
Tableau VI-5: Corrélation des données cliniques avec des valeurs de R2* chez des patients atteints
de la MP porteurs de mutation
77
VII.
Discussion
A. Dépôt de fer dans la SN : R2*
Dans notre étude, nous avons observé une augmentation significative du taux R2*
chez les sujets atteints de MPI par rapport aux sujets sains. Précédemment il a été
démontré sur des études anatomopathologiques post mortem et en IRM que la MP
était associée à une augmentation des dépôts de fer au niveau de la SN
[47,60,69,149,150,159,206], des résultats confirmés par ceux de notre étude. Les
travaux précédents ont également permis de montrer que le taux de R2* était corrélé
à la charge en fer * [76,106,150]. Nos résultats confirment donc que la charge en fer
est plus élevée chez les patients atteints de MPI que chez les sujets sains.
Les valeurs absolues de R2* obtenues dans notre étude pour les sujets sains et les
sujets atteints de MPI, correspondaient globalement à celles de la littérature. Il faut
noter qu’il existe une grande variabilité des valeurs de R2* dans la littérature
notamment en ce qui concerne les mesures dans la SN. En effet, pour les sujets
sains, les valeurs variaient entre 19,6 et 42 et pour les sujets atteints de la MPI, entre
21,1 et 51 [60,125,159,179,206].
Cette variabilité peut être liée à de nombreux
facteurs tels que l’intensité et l’homogénéité du champ magnétique de l’IRM, les
paramètres d’acquisition (TE, taille des voxels), les particularités intrinsèques de
chaque appareil IRM ou encore à des différences de méthodologie ou au choix des
ROI. Une autre cause de variabilité pourrait être liée aux caractéristiques des sujets,
telles que l’âge, la durée moyenne de la maladie ou à la sévérité clinique. Dans notre
cas, les valeurs de R2* étaient dans la gamme inférieure de la dispersion. Une
explication pourrait être que nos sujets présentaient un âge moyen inférieur à celui
des études précédentes. Cette variabilité ne permet pas à ce jour d’envisager l’étude
quantitative individuelle de la charge en fer.
B. R2* dans la SN chez les sujets porteurs des mutations génétiques
Par rapport aux sujets sains, nous avons observé une augmentation du R2* et donc
de la charge en fer chez les sujets porteurs de mutations génétiques
symptomatiques et chez les porteurs sains. Notre étude est la première à investiguer
78
la charge en fer en IRM chez les patients porteurs des mutations génétiques liées à
la MP et ne peut donc pas être comparée aux études précédentes.
Plusieurs études ont utilisé l’échographie pour étudier la SN des patients génétiques
[14,29,30,212]. Ces études ont montré que l’hyperéchogénicité de la SN était
corrélée à la surcharge en fer chez des patients atteints de MPI [89]. Les résultats de
notre étude sont également cohérents avec les études plus récentes qui ont montré
une hyperéchogénicité relative chez des sujets symptomatiques porteurs de
mutations de la MP et chez des porteurs sains comparativement aux sujets sains
[14,29,30,73,212].
De plus nous avons observé que chez les patients avec une mutation atteints de la
MP, le taux R2* et donc le niveau de fer était significativement supérieur à celui
observé chez les patients atteints de la MPI. Ces résultats sont concordants avec
ceux de certaines études en échographie conduite auprès de les sujets avec la
mutation LRRK2 [29] ou Parkin [73]. Enfin une étude anatomopathologique a montré
une charge en fer supérieure chez les patients avec MP associée à la mutation
Parkin par rapport à ceux atteints de la MPI [202]. Cependant, pour les sujets
porteurs de la mutation LRRK2 d’autres études échographiques ont montré une
charge en fer inférieure [14] ou égale [30] à celle retrouvée en cas de MPI.
Chez les porteurs sains, nous avons observé que le taux R2* n’était pas différent à
celui des sujets atteints de MPI et ne différait pas de celui des sujets atteints de MP
porteurs d’une mutation. Ces données sont en accord avec certaines des études
précédentes en échographie chez des patients porteurs de mutation Parkin [212] ou
LRRK2 [29]. Mais là encore d’autres études échographiques étaient contradictoires
puisqu’elles montraient une charge en fer inférieure chez les porteurs sains par
rapport aux sujets atteints de MPI.
Devant la diversité des résultats échographiques, montrant chez des sujets avec une
mutation atteints de la MP une charge en fer inférieure [14], égale [30,73] ou
supérieure [29], et chez des porteurs sains une charge en fer inférieure [30] ou égale
[29] à celle de sujets atteints de la MPI, il est tentant de penser que les données en
IRM pourraient être plus fiables et reproductibles. Cependant des études ultérieures
en IRM ou par comparaison avec l’échographie sur des cohortes plus larges sont
nécessaires pour étayer cette hypothèse.
79
C. T2 et R2 comme biomarqueurs?
Même si les études précédentes ont montré une diminution du temps de relaxation
T2 dans la SN [150], le T2, et donc le R2 restent des marqueurs moins sensibles à la
charge en fer que le R2* et ils ne sont pas toujours contributifs [69]. Pour cette
raison, le R2 était considéré comme un biomarqueur d’intérêt moindre dans les
études récentes [223]. De plus les résultats de certaines mesures en T2 restent
contradictoires, ayant montré une augmentation ou une diminution du R2 au niveau
des NGC. De plus la diminution du R2 a été observée dans les régions sans charge
élevée en fer [69]. Ces inconsistances peuvent être liées au fait que le R2 dépend
aussi dans une mesure importante de la concentration d’eau dans le voxel, tandis
que l’utilisation de R2* est plus précise et corrélée plus directement à la charge en fer
[24,150].
D. Les autres Noyaux Gris Centraux
Nous n’avons pas trouvé de modifications significatives de la charge en fer mesurée
par le R2* dans les autres NGC chez l’ensemble des sujets de l’étude. Dans la
littérature, les résultats sur les modifications de la charge en fer dans les NGC chez
des patients atteints de la MPI sont contradictoires: la majorité des auteurs n’ont pas
non plus trouvé de modifications significatives [6,47,69,150,159,206], tandis que
quelques auteurs ont trouvé une augmentation du R2* notamment dans le putamen
et le GP [224], surtout en utilisant les techniques plus sensibles telles que la SWI
[214]. On peut donc penser que même si les modifications existent, elles sont plus
discrètes et plus difficiles à détecter.
Aucune donnée en relaxométrie n’existe pour les NGC chez les patients porteurs de
mutations génétiques. Cependant quelques études en volumétrie ont montré une
diminution du volume global des NGC, prédominant selon certaines dans le
putamen, le GP ou les noyaux caudés chez des patients atteints de MP porteurs de
mutations [172]. Au contraire, chez les sujets porteurs sains une hypertrophie
compensatrice de ces régions était observée [19,173]. Nous pouvons donc penser
que ces régions ont un rôle dans la pathogénèse de la maladie bien que nous
n’ayons pas trouvé à ce jour de corrélation en relaxométie. Des études sur des
80
cohortes plus larges et probablement avec des méthodes plus sensibles sont
nécessaires pour investiguer ces régions.
E. Méthodes d’analyse de la SN
Dans notre étude la ROI analysée correspondait à la SN dans son ensemble.
Quelques études à ce jour ont analysé séparément la SNr et SNc [125,206] ou
évalué l’atteinte des régions médiales et latérales de la SN [207]. Cependant, malgré
la différence entre les différentes parties de la SN, leur séparation sur l’imagerie n’est
pas toujours évidente et peut être source d’erreur [69]. Par conséquent nous avons
décidé de les traiter de façon commune, comme dans la majorité des études
précédentes [50,69,133]. Même si la charge en fer et ses variations sont inégales
entre les deux régions [125], une étude a trouvé une augmentation de charge en fer
dans les deux parties de la SN chez des patients atteints de la MP [206], justifiant
notre approche.
F. Corrélation avec les données cliniques
En accord avec les études précédentes, notre étude confirme la présence d’une
charge en fer de la SN dans la MP dans sa forme idiopathique autant que dans sa
forme génétique. Cependant il n’existait pas de corrélation entre la charge en fer et
l’atteinte clinique. Dans les études précédentes, la charge en fer a été corrélée à
l’âge [71]. Pour cette raison nous avons apparenté les groupes en âge, à l’exception
du groupe des porteurs sains, où l’âge moyen était inférieur à celui des autres
groupes.
Cependant, nous n’avons pas trouvé de corrélation significative entre l’âge et la
charge en fer dans aucun de ces groupes. Il a été démontré que la charge en fer
augmentait progressivement avec l’âge jusqu'à 20 ans, puis après une phase de
plateau continue à augmenter à partir de 60 ans [74]. Le faible âge moyen dans la
phase de plateau de notre cohorte (55 ans) peut être à l’origine de l’absence de
corrélation significative.
Nous n’avons pas non plus trouvé de corrélation significative avec la durée de la
maladie, ni dans le groupe de MPI ni dans le groupe des patients avec une mutation
81
génétique. Ceci est en cohérence avec de précédentes études et renforce la
supposition que la déposition de fer dans la MP est longue et intervient au cours de
la phase préclinique [6,128]. La variation du taux de fer après le début de la maladie
pourrait être plus faible même si son existence a été montrée dans une étude
longitudinale chez les patients atteints de la MPI. Ceci plaide en faveur de
l'hypothèse selon laquelle l'altération du métabolisme et donc du niveau de fer
survient bien avant le début de la maladie. La charge en fer élevée chez les patients
avec MPI malgré la durée courte d’évolution dans ce groupe est également en faveur
de l’existence de modifications pré-symptomatiques, comme observé précédemment
dans la littérature [125].
Concernant les symptômes de la maladie, nous n’avons pas trouvé de corrélation
entre le score moteur UPDRS et le taux R2* ni chez les patients atteints de la MPI ni
chez des patients atteints porteurs de la mutation. Chez les malades avec MPI, les
données de la littérature sont variables: une corrélation a été retrouvée dans
quelques études [68,125,128] mais pas dans d’autres [50,70,206]. Cette différence
peut être liée à la durée inférieure de la maladie ainsi qu’à l’âge moyen plus bas des
cohortes des études n’ayant pas retrouvé de corrélation, ce qui résulte en une
charge de fer plus faible comme c’est le cas dans notre étude.
Comme dans la majorité des études précédentes, nous n’avons pas trouvé de
corrélation entre le stade de l’atteinte HY et le R2*, pour les sujets atteints de la MPI
et de la MP avec la mutation génétique [69,125,159,206].
Nous n’avons donc pas trouvé de corrélations entre la charge en fer et le phénotype
clinique chez les patients porteurs de mutations ce qui suggère que ce marqueur
n’est pas un bon marqueur de la sévérité clinique de la maladie.
G. Rôle du fer dans la physiopathologie de la MP
Les deux causes principales avancées pour expliquer la neurodégénérescence dans
la SN sont le changement dans le fonctionnement des métabolites intracellulaires et
les dépôts de fer [98].
Plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer l'augmentation de charge en
fer chez les patients atteints de la MP.
82
Le stress oxydatif est une des hypothèses clés dans la physiopathologie de la
neurodégénérescence dans la MP [98]. Cependant le débat persiste de savoir si
l'accumulation du fer est la source de ce stress ou si le fer s'accumule comme une
conséquence de la mort cellulaire [128]. Les protéines régulant la concentration en
fer jouent aussi un rôle dans le métabolisme énergétique, ce dernier étant altéré
dans la MP. L'altération de l'expression et du fonctionnement ces protéines peut être
induite par des variations environnementales mais aussi génétiques [128]. Le stress
oxydatif résultant de l’ensemble des perturbations ainsi que des défaillances
enzymatiques altère également le fonctionnement mitochondrial, augmentant donc la
production des radicaux libres, ce qui entretient le stress oxydatif et favorise la
neurodégénérescence [98].
Notre étude montre une accumulation du fer chez les patients avec atteinte
nigrostriatale mais ne permet pas de déterminer à quel niveau cette charge en fer
intervient dans la pathogénèse. Des études ultérieures longitudinales sont
nécessaires pour répondre à cette question.
H. Rôle du fer dans la physiopathologie de la SN
Les mécanismes qui sont à l’origine de la MP induite par les mutations génétiques
restent encore peu connus. Les études génétiques récentes montrent que les
facteurs génétiques peuvent jouer un rôle plus important dans la pathogénèse de la
MP que précédemment supposé [112]. Avec l’augmentation de l’espérance de vie,
les familles porteuses de mutations sont plus faciles à identifier. Cependant les
études génétiques sont difficiles à mener et l’identification des polymorphismes et
des loci génétiques est complexe, ce qui explique que le nombre d’études
concernant ces familles est faible à ce jour.
Globalement bien que les mécanismes physiopathologiques soient probablement
différents, les conséquences sont communes chez les porteurs des deux types de
mutations et les malades atteints de MPI avec une mort des cellules nigrostriées et
un dysfonctionnement nigrostiatal [112].
83
Malades porteurs d'une mutation
Dans notre étude, la charge en fer observée chez les malades avec une mutation
était plus importante que chez les sujets atteints de MPI. Il n’est cependant pas
connu si l’augmentation de la concentration en fer dans la SN est liée à des
mécanismes physiopathologiques similaires ou différents de ceux de la MPI, ou
encore si seule une partie des mécanismes sont communs aux deux maladies. La
présence d’une charge en fer plus élevée chez des sujets porteurs de mutations
pourrait renforcer l'hypothèse selon laquelle son rôle est plus important dans les
formes génétiques de la maladie [29,209].
Porteurs sains
Dans le cas des porteurs sains, la littérature signale des modifications de fonction, de
structure et de métabolisme de la SN. Les modifications observées chez des patients
porteurs sains dans notre série sont en accord avec l'hypothèse qu'il existe une perte
neuronale progressive, pendant la période pré-symptomatique, liée au processus
pathologique sous-jacent et corrélé avec une accumulation de fer. Cependant nous
ne savons pas si ces sujets développeront la maladie à un stade de leur vie et si la
charge en fer est liée à la probabilité ou la durée de ce risque.
Parkin : Concernant la mutation Parkin qui est une mutation AR, des cas de MP
chez des porteurs hétérozygotes ont été rapportés, d’incidence supérieure à celle de
la population générale [209]. La question de la survenue de la maladie chez des
patients hétérozygotes reste cependant controversée [85,100]. Les données
cliniques concernant ces sujets sont également contradictoires, certaines études
n'ayant trouvé aucune anomalie clinique [113] et d’autres ayant trouvé des
symptômes extrapyramidaux [85,100]. Même si la question de savoir si ces patients
peuvent ou non développer la MP reste ouverte, la mise en évidence d'anomalies
infracliniques en imagerie est extrêmement intéressante car celle-ci pourront être
utilisées pour investiguer la physiopathologie de la MP. Issus de familles de sujets
atteints de MP, ils sont également des sujets contrôles idéaux pour les sujets
porteurs symptomatiques partageant le même terrain environnemental et génétique
que ceux-ci.
Dans notre série nous avons trouvé une augmentation du niveau de fer chez les
sujets porteurs de la mutation Parkin hétérozygotes asymptomatiques traduisant la
84
présence d’anomalies présymptomatiques dans cette structure. La présence
d’anomalies de la SN chez ces sujets a également été rapportée à l’aide d’autres
techniques comme la TEP qui a montré une baisse de fixation de la fluorodopa (18F)
et l’échographie qui a montré une augmentation de l’échogénicité de la SN [19,212].
Les données de notre étude sur ces patients doivent cependant être interprétées
avec prudence en raison du très faible nombre des sujets.
LRRK2: La mutation LRRK2 est AD mais sa pénétrance est incomplète, ce qui
signifie également que certains porteurs sains développeront la maladie et pas
d’autres. Des modifications physiopathologiques ont déjà été signalées chez ces
sujets, telles que l’hyperéchogénicité de la SN ou l’hypertrophie compensatrice des
NGC [29,30]. Nous avons trouvé que la charge en fer était élevée dans ce groupe,
même si l’analyse statistique séparée est difficile devant le faible nombre de sujets.
On peut donc également supposer que la charge en fer représente un biomarqueur
qui indique une altération métabolique pré-symptomatique dans ce groupe.
I. Charge en fer selon le type de mutation
L’analyse séparée et comparative entre les groupes avec la mutation Parkin et
LRRK2 est statistiquement difficile devant le nombre faible de patients dans chaque
groupe. Il semble que la charge en fer soit supérieure chez les patients porteurs
sains de la mutation Parkin. Cette charge en fer détectée en IRM est en accord avec
les résultats d’une étude histologique [202] sur des cerveaux de sujets porteurs de la
mutation Parkin. Cependant une étude comparative de la charge en fer avec un
nombre suffisant de sujets dans chaque groupe devra être réalisée.
Au total les différences probables de mécanismes physiopathologiques dans les MP
induites par des mutations génétiques rendent ce modèle d’étude d’un grand intérêt.
En effet, les patients génétiques permettront d’élucider les mécanismes de ces
atteintes et de tester d’éventuels traitements spécifiques avant l’apparition des
symptômes.
D’autre part, les similarités entre les mécanismes physiopathologiques principaux
des différentes formes génétiques et de la MIP rendent la phase asymptomatique
des patients génétiques d'un grand intérêt pour l’étude de la physiopathologie du
85
développement de la MP au stade présymptomatique. Ils permettront de comprendre
ce développement mais aussi d’intervenir pour empêcher la survenue de la maladie.
J. Biais et limites
Dans notre étude, nous avons tenté de minimiser les sources potentielles d’erreurs
en appariant les patients et les sujets contrôles pour l’âge, en excluant de l’étude les
sujets avec une démence et par application exacte des critères diagnostiques de la
Parkinson’s Disease Society. Notre étude présente cependant plusieurs limites.
La limite principale est le faible nombre de sujets dans les groupes avec mutation et
surtout dans le groupe des sujets porteurs sains. Pour cette raison, l’analyse
statistique était faite sur l’ensemble des deux groupes porteurs de mutations.
Cependant l’analyse séparée des deux groupes montre la même tendance, avec une
puissance statistique moindre à cause du petit nombre de sujets.
La durée plus importante de la maladie ainsi que l’atteinte clinique plus sévère dans
le groupe des malades avec une mutation étaient également susceptible d’influencer
la charge en fer [125] même si une corrélation directe n’a pas été retrouvée dans
notre étude. Cette différence de durée de la maladie était liée à un début souvent
plus précoce de celle-ci chez les patients porteurs d'une mutation. Les études
précédentes ont rapporté une évolution plus lente de la maladie chez des sujets
porteurs de la mutation LRRK2 [14] et Parkin [19], cependant dans notre série le
déficit moteur et le handicap, même s’ils étaient significativement corrélés à la durée
de la maladie, étaient plus élevés dans le groupe de patients avec la mutation que
dans le groupe MPI.
Enfin l’âge moyen du groupe de sujets porteurs sains était inférieur à celui des autres
groupes. Cette différence était attendue car les patients plus âgés ont déjà
développé la maladie. Toutefois, cette différence n’empêchait pas l’interprétation des
données. En effet, la charge en fer augmente avec l’âge et le fait que les patients
plus jeunes présentaient une charge en fer supérieure à celle des sujets sains et non
significativement différente de celle des sujets atteints de MPI ne fait que renforcer
l’hypothèse d’une participation de la surcharge en fer dans la physiopathologie de la
maladie chez ces sujets.
86
VIII.
Conclusion et perspectives
Cette étude est la première étude de la charge en fer en IRM chez des patients
porteurs de mutations LRRK2 et Parkin. Après avoir confirmé l’augmentation de la
charge en fer des patients MPI par rapport aux contrôles, nous avons montré que les
patients atteints porteurs de mutation avaient une charge en fer supérieure à celle de
tous les groupes précédents, tandis que les porteurs sains avaient une charge en fer
supérieure à celle des sujets témoins et semblable à celle des sujets atteints de MPI
et de MP induite par une mutation.
La charge en fer élevée chez les malades atteints de MP génétique comme chez les
porteurs sains, suggère que les mesures IRM de cette charge en fer représentent un
biomarqueur intéressant pour l’étude de ces deux types de sujets. Ces données
devront être confirmées sur un plus grand nombre de sujets. L’augmentation du
nombre de sujets pourrait également aider à rechercher les corrélations cliniques qui
n’ont pas été retrouvées dans notre étude.
Les deux populations de porteurs sains, ceux de LRRK2 et ceux de Parkin,
présentent un intérêt particulier pour la recherche. Mise à part la fréquence élevée de
la mutation dans le cas de LRRK2, cet intérêt vient de la pénétrance incomplète de la
maladie. Dans le cas de Parkin qui est une mutation AR, de nombreux patients
hétérozygotes présentent des anomalies métaboliques, la plupart insuffisantes pour
entraîner l’apparition de la maladie. Dans les deux cas nous avons des porteurs
sains permettant d’étudier le stade asymptomatique de la maladie ainsi que
d’éventuels traitements permettant de s’opposer au développement de la maladie.
Dans notre étude, aucune différence significative de charge en fer n’existait entre les
porteurs sains et les patients atteints de MP porteurs de mutation. Cependant,
comme la charge en fer était légèrement moindre dans ce deuxième groupe nous
pouvons supposer que l’évolution vers la maladie pourrait être corrélée à une
augmentation progressive de charge en fer. Des études ultérieures longitudinales
permettront de confirmer cette hypothèse et de savoir si cette augmentation
progressive est corrélée avec l’évolution vers la maladie, ou à l’inverse si la charge
en fer n’est qu’un stigmate du dysfonctionnement nigrostriatal non lié à l’apparition
de la MP. Il serait important de tester le taux R2* en tant que facteur prédictif
d’évolution vers la maladie ainsi que d’estimer le temps entre son apparition et la
87
survenue de la maladie. Il serait également intéressant de corréler la charge en fer
avec les mécanismes compensatoires mis en jeu, tels que l’hypertrophie
compensatrice du striatum.
L’étude des formes génétiques de MP permettrait également de tester des
thérapeutiques agissant sur la progression ou même sur l’apparition de la maladie
chez les sujets porteurs asymptomatiques. Des solutions possibles consisteraient à
agir sur l’expression des gènes LRRK2 ou Parkin, sur les enzymes correspondantes
ou encore sur l’accumulation d’α-synucléine dans les corps de Lewy.
Si la majorité des études ont rapporté des résultats concordants en ce qui concerne
l’augmentation de la charge en fer mesurée avec le taux R2* dans la MPI, les valeurs
absolues des mesures restent discordantes. En raison de cette variabilité, il est
encore difficile d’envisager aujourd’hui que cette mesure puisse avoir un intérêt
diagnostique chez un patient donné. Des mesures quantitatives normatives sur
chaque IRM seraient nécessaires pour connaitre des valeurs propres à l’appareil. La
reproductibilité de ces mesures et la possibilité de les utiliser pour établir un
diagnostic individuel fiable doivent être préalablement testées.
La séparation de la SN en SNr et SNc par IRM 3T est difficile et son efficacité
controversée. Cependant des études séparées de ces structures pourraient apporter
plus de connaissances sur le rôle de chacune des deux régions dans le processus
pathogène et permettre d’affiner les données. Des études ultérieures sur une
séparation quantitative reproductible sont donc nécessaires.
En conclusion la charge en fer évaluée par le taux R2* peut être considérée comme
un biomarqueur de l’atteinte nigrostriatale chez les sujets porteurs de la mutation
associée à la neurodégénérescence. Son rôle causal dans l’apparition de celle-ci
reste à étudier et son rôle pronostique doit encore être élucidé.
88
Abréviations utilisées dans le texte et les figures
AAAD
Décarboxylase d'acide aminé
AD
Autosomique dominant
ADC
Coefficient
de
Diffusion
Apparent
(Apparent
Diffusion
Coefficient)
ADP
Adénosine diphosphate
AMS
Atrophie multi-systématisée, aire motrice supplémentaire
AR
Autosomique récessif
ASL
Arterial Spin Labelling
ATP
Adénosine triphosphate
BHE
Barrière Hémato-Encéphalique
BOLD
Blood Oxygene Level Dependant
CF
Connectivité Fonctionnelle
Cho
Choline
COMT
Catéchol-O-méthyltransférase
DICOM
Digital Imaging and Communications in Medicine
DTI
Diffusion Tensor Imaging
DWI
Diffusion Weighted Imaging
FA
Anisotropie fractionnelle (Franctional Anisotropy)
FSL
FMRIB Software Librar
GABA
Acide γ-aminobutyrique
Glx
Glutamine-Glutamate
GP
Globus pallidus
GPe
Globus pallidus externe
GPi
Globus pallidus interne
GSH
Glutathion
HFE
Haemochromotosis-Related Protein
89
HY
Score Hoehn et Yahr
1
Spectroscopie par résonance magnétique du proton
IR
Inversion Récuperation
IRM
Imagerie par Résonance Magnétique
IRMf
Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle
IRP
Iron Regulation Protein
LC
Locus Coeruleus
LCR
Liquide Céphalo-Rachidien
LRRK2
Leucine-rich repeat kinase 2
M1
Zone motrice primaire
MAO
Monoamine oxydase
MD
Diffusivité moyenne (Mean Diffusivity)
mln
Myo-inositol
MP
Maladie de Parkinson
MPI
Maladie de Parkinson Idiopathique
MPP
1-méthyl-4-phénylpyridinium
MPTP
1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
NAA
N-acétylaspartate
NGC
Noyaux gris centraux
NIfTI
Neuroimaging Informatics Technology Initiative
NST
Noyau sous thalamique
31
Spectroscopie de résonance magnétique du phosphore
PCr
Phosphocréatine
PCM
Pédoncule Cérébral Moyen
PDQ
Parkinson Disease Questionnary
PHRC
Programme Hospitalier de Recherche Clinique
PNS
Polymorphismes nucléotidiques simples
PSP
Paralysie supra-nucléaire progressive
H-SRM
P-SRM
90
RF
Radio-Fréquence
ROI
Régions d'intérêt
SB
Substance blanche
SG
Substance grise
SN
Substance noire
SNc
Substance Noire pars Compacta
SNr
SN pars reticulata
SPECT
Single Photon Emission Computed Tomography
SRM
Spéctroscopie par resonance magnétique
SWI
lmagerie de susceptibilité magnétique
TE
Temps d’echo
TEP
Tomographie par Emission de Positrons
TM
Transfert de magnétisation
TR
Temps de relaxation
TTM (MRT)
Taux de transfert de magnétisation (Magnetisation Transfer
Ratio)
UPDRS
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
VBM
Morphométrie voxel à voxel (voxel based morphometry)
VPP
Valeur Prédictive Positive
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