6_Leucemogenese_(Pas_a_apprendre)

6 – UE3 – Dr Marolleau – 16/10/12
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LE U C E M O G E N E S E
Il doit y avoir 2000 cas par an de leucémies aigues : lymphoblasques (enfant, bon pronosc) et myéloblasques (adulte, mauvais
pronosc).
Concept de cellules souches tumorales (la « souchitude ») et dialogue entre l’environnement tumoral et la clinique.
Dénion :
- Leucémogenèse : ensemble des mécanismes responsables de la transformaon d’une cellule normale en cellule
leucémique.
- Importance de la cellule d’origine : cellule souche leucémique
o Il va y avoir des cellules lles forcément : d’où le problème d’éliminer toutes ces cellules mais également la
cellule souche nichée dans un site hématopoïéque : cee cellule a la capacité d’auto renouvèlement et de
diérenciaon
- Importance des évènements oncogéniques
La cellule souche se trouve dans la moelle osseuse.
- Elle est capable de donner des cellules lles que sont les globules blancs, les plaquees et les globules rouges.
- Cela se fait sous l’intermédiaire de divers facteurs : cytokines, facteurs de contact à la membrane
o Elle reçoit des signaux lui permeant d’être quiescente ou non.
o Elle exprime le marqueur CD34+ ce qui lui permet d’être collée à l’ostéoblaste
 Grâce à des smuli elle quie le stade quiescent pour se répliquer
o 2 niches : l’endothélium et l’ostéoblaste.
La cellule souche donne une lignée myéloïde (granulocytes, mastocytes, monocytes, plaquees) et lymphoïde (GB).
La leucémie est un clone bloqué dans un stade de diérenciaon : peut donc toucher n’importe quel type de cellules.
De nombreux gènes interviennent dans la diérenciaon hématopoïéque : s’ils sont mutés ils vont intervenir dans le processus
leucémique.
Une aeinte des CFU-E (lignée érythroïde) donne une polyglobulie de Vaquez (avec dans 95% des cas une mutaon de
JAK2/STAT5).
Hémopathies myéloïdes :
- Leucémie aigües myéloblasques (LAM1 à 7)
o Proliféraon de cellules myéloïdes immatures (blastes), caractérisée par un blocage de la diérenciaon,
variable en foncon du sous type de LAM
o Diagnosc > 20% de myéloblastes dans la MO
 Moins de GB, GR, plaquees et moins de formes myéloïdes circulantes
 C’est logique puisque il y a des clones immatures proliférant
o Importance analyse cytologique, phénotype, CG et moléculaire
o Les leucémiques sont immunodéprimés, sensibles au syndrome hémorragique et anémique.
Leucémogenèse : concepts généraux :
- Leucémies : pathologies acquises, clonales
- Oncogenèse : déséquilibre oncogènes / gènes suppresseurs de tumeurs
o Inuencée par le benzène, les produits nocifs de l’agriculture, les radiaons, certains virus (HTLV1, foyer
endémique aux Anlles et en Afrique, EBV qui donne des lymphomes de Burki)
o Phénomène d’hyperméthylaon
- Sporadiques (très peu de cas familiaux)
o Nécessité caractérisaon CG et moléculaire des diérentes leucémies
- Plus de 100 mutaons diérentes ou réarrangements de gènes dans LAM
o Certaines plus mauvaises que d’autres
 Gène EVI1 par exemple (10% de survie à 1 an)
- Cytogénéques (CG) :
o Translocaons
o Mutaons ponctuelles et réarrangement de gènes infra chromosomiques
Approche générale :
- Anomalies cytogénéques : translocaons inversions
o Conséquences moléculaires
 Découverte d’oncogènes impliqués dans leucémogenèse
Dans 65% des cas, elles sont acquises, clonales et récurrentes.
- Parfois associées à certains types d’hémopathies, de façon systémaques.
Les conséquences de ces anomalies sont : gènes de fusion, protéines de fusion, surexpression d’oncogènes.
- Par exemple surexpression de BCL2 qui régule le cycle cellulaire : donne des cellules qui se répliquent sans cesse
Pour avoir une leucémie, il faut des remaniements chromosomiques de l’ADN : translocaon, déléon, mutaon, trisomie ou
monosomie.

6 – UE3 – Dr Marolleau – 16/10/12
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- Exemple : Mutaon 8-21 du gène AML-ETO (contrôle la diérenciaon en granulocyte) sur des CS Hématopoïéques et
qu’on les réinjecte à la souris, elle n’a pas de leucémie (cee mutaon seule ne sut pas)
- En revanche, si on mute BCR-Abelson (translocaon t9-22) et qu’on le réinjecte à la souris, elle développe une leucémie.
Conséquences moléculaires des remaniements chromosomiques : modicaon des gènes cibles
Translocaons réciproques et leucémogenèse :
- Protéines impliquées par translocaons dans leucémies :
o Protéines jouant un rôle dans hématopoïèse (diérenciaon)
o Protéines de fusion impliquant une protéine à acvité tyrosine kinase :
 En général  acvité TK constuve
 Soit R à acvité TK : PDGF-R, ALK, FGFR1
 Soit protéines à acvité TK intracellulaire : ABL, ARG, JAK2
Modèle de leucémogenèse en deux étapes nécessité d’avoir deux évènements coopérafs :
- Cellule souche leucémique : soit :
o Mutaon qui entraine un blocage de la diérenciaon
 LAM2,, t(8 ;21) : AML1-ETO
 LAM4Eo, Inv 16 : CBFbêta/MYH11
 LAM3, t(15 ;17) : PML/RAR alpha
o Mutaon qui entraine un avantage proliféraf ou de survie
Au fur et à mesure du vieillissement, les cellules souches acquièrent des mutaons.
Il n’y a pas forcément qu’une seule cellule souche leucémique mais d’autres colonies de cellules clonales minoritaires non
repérées qui vont redonner des cellules souches leucémiques.
Les cellules mésenchymateuses environnantes peuvent également avoir des mutaons (DICER, nécessaire à la formaon de
micro-ARN) donnant des leucémies ou des syndromes myéloproliférafs ou des myélodysplasies.
- C’est donc le microenvironnement qui est malade et non pas la cellule souche directement.
- On peut vérier cela grâce à des techniques de biologies moléculaires.
o Les mutaons du microenvironnement ne sont pas forcément les mêmes (la cellule souche peut même ne pas
être mutée)
Mutaons de BRAF  mélanome
Mutaons de ALK, mutaons de EGFR  on possède des médicaments qui interviennent dans ces voies de signalisaon, ce qui
permet d’envisager des traitements ciblés.
On peut également uliser de l’acide rénoïque pour déméthyler des gènes, modier l’expression de certains gènes.
Certains médicaments permeent de sensibiliser les cellules souches (en les rerant de leur niche) pour qu’elles soient plus
facilement aeignables par la chimiothérapie.
On peut agir sur les cellules du système immunitaire autour de la tumeur.
On peut essayer de normaliser la vascularisaon (éviter la nécrose de l’épithélium environnant les cellules tumorales).
Les cellules souches tumorales sont résistances aux radiaons et souvent aux molécules ulisées pour limiter leur mulplicaon.
On peut également créer des ancorps ciblant ces cellules souches associés à des toxines cytotoxiques.