6_Leucemogenese_(Pas_a_apprendre)

6 – UE3 – Dr Marolleau – 16/10/12
LEUCEMOGENESE
Il doit y avoir 2000 cas par an de leucémies aigues : lymphoblastiques (enfant, bon pronostic) et myéloblastiques (adulte, mauvais
pronostic).
Concept de cellules souches tumorales (la « souchitude ») et dialogue entre l’environnement tumoral et la clinique.
Définition :
Leucémogenèse : ensemble des mécanismes responsables de la transformation d’une cellule normale en cellule
leucémique.
Importance de la cellule d’origine : cellule souche leucémique
o Il va y avoir des cellules filles forcément : d’où le problème d’éliminer toutes ces cellules mais également la
cellule souche nichée dans un site hématopoïétique : cette cellule a la capacité d’auto renouvèlement et de
différenciation
Importance des évènements oncogéniques
La cellule souche se trouve dans la moelle osseuse.
Elle est capable de donner des cellules filles que sont les globules blancs, les plaquettes et les globules rouges.
Cela se fait sous l’intermédiaire de divers facteurs : cytokines, facteurs de contact à la membrane
o Elle reçoit des signaux lui permettant d’être quiescente ou non.
o Elle exprime le marqueur CD34+ ce qui lui permet d’être collée à l’ostéoblaste
 Grâce à des stimuli elle quitte le stade quiescent pour se répliquer
o 2 niches : l’endothélium et l’ostéoblaste.
La cellule souche donne une lignée myéloïde (granulocytes, mastocytes, monocytes, plaquettes) et lymphoïde (GB).
La leucémie est un clone bloqué dans un stade de différenciation : peut donc toucher n’importe quel type de cellules.
De nombreux gènes interviennent dans la différenciation hématopoïétique : s’ils sont mutés ils vont intervenir dans le processus
leucémique.
Une atteinte des CFU-E (lignée érythroïde) donne une polyglobulie de Vaquez (avec dans 95% des cas une mutation de
JAK2/STAT5).
Hémopathies myéloïdes :
Leucémie aigües myéloblastiques (LAM1 à 7)
o Prolifération de cellules myéloïdes immatures (blastes), caractérisée par un blocage de la différenciation,
variable en fonction du sous type de LAM
o Diagnostic > 20% de myéloblastes dans la MO
 Moins de GB, GR, plaquettes et moins de formes myéloïdes circulantes
 C’est logique puisque il y a des clones immatures proliférant
o Importance analyse cytologique, phénotype, CG et moléculaire
o Les leucémiques sont immunodéprimés, sensibles au syndrome hémorragique et anémique.
Leucémogenèse : concepts généraux :
Leucémies : pathologies acquises, clonales
Oncogenèse : déséquilibre oncogènes / gènes suppresseurs de tumeurs
o Influencée par le benzène, les produits nocifs de l’agriculture, les radiations, certains virus (HTLV1, foyer
endémique aux Antilles et en Afrique, EBV qui donne des lymphomes de Burkitt)
o Phénomène d’hyperméthylation
Sporadiques (très peu de cas familiaux)
o Nécessité caractérisation CG et moléculaire des différentes leucémies
Plus de 100 mutations différentes ou réarrangements de gènes dans LAM
o Certaines plus mauvaises que d’autres
 Gène EVI1 par exemple (10% de survie à 1 an)
Cytogénétiques (CG) :
o Translocations
o Mutations ponctuelles et réarrangement de gènes infra chromosomiques
Approche générale :
Anomalies cytogénétiques : translocations inversions
o Conséquences moléculaires
 Découverte d’oncogènes impliqués dans leucémogenèse
Dans 65% des cas, elles sont acquises, clonales et récurrentes.
Parfois associées à certains types d’hémopathies, de façon systématiques.
Les conséquences de ces anomalies sont : gènes de fusion, protéines de fusion, surexpression d’oncogènes.
Par exemple surexpression de BCL2 qui régule le cycle cellulaire : donne des cellules qui se répliquent sans cesse
Pour avoir une leucémie, il faut des remaniements chromosomiques de l’ADN : translocation, délétion, mutation, trisomie ou
monosomie.
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6 – UE3 – Dr Marolleau – 16/10/12
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Exemple : Mutation 8-21 du gène AML-ETO (contrôle la différenciation en granulocyte) sur des CS Hématopoïétiques et
qu’on les réinjecte à la souris, elle n’a pas de leucémie (cette mutation seule ne suffit pas)
En revanche, si on mute BCR-Abelson (translocation t9-22) et qu’on le réinjecte à la souris, elle développe une leucémie.
Conséquences moléculaires des remaniements chromosomiques : modification des gènes cibles
Translocations réciproques et leucémogenèse :
Protéines impliquées par translocations dans leucémies :
o Protéines jouant un rôle dans hématopoïèse (différenciation)
o Protéines de fusion impliquant une protéine à activité tyrosine kinase :
 En général  activité TK constitutive
 Soit R à activité TK : PDGF-R, ALK, FGFR1
 Soit protéines à activité TK intracellulaire : ABL, ARG, JAK2
Modèle de leucémogenèse en deux étapes nécessité d’avoir deux évènements coopératifs :
Cellule souche leucémique : soit :
o Mutation qui entraine un blocage de la différenciation
 LAM2,, t(8 ;21) : AML1-ETO
 LAM4Eo, Inv 16 : CBFbêta/MYH11
 LAM3, t(15 ;17) : PML/RAR alpha
o Mutation qui entraine un avantage prolifératif ou de survie
Au fur et à mesure du vieillissement, les cellules souches acquièrent des mutations.
Il n’y a pas forcément qu’une seule cellule souche leucémique mais d’autres colonies de cellules clonales minoritaires non
repérées qui vont redonner des cellules souches leucémiques.
Les cellules mésenchymateuses environnantes peuvent également avoir des mutations (DICER, nécessaire à la formation de
micro-ARN) donnant des leucémies ou des syndromes myéloprolifératifs ou des myélodysplasies.
C’est donc le microenvironnement qui est malade et non pas la cellule souche directement.
On peut vérifier cela grâce à des techniques de biologies moléculaires.
o Les mutations du microenvironnement ne sont pas forcément les mêmes (la cellule souche peut même ne pas
être mutée)
Mutations de BRAF  mélanome
Mutations de ALK, mutations de EGFR  on possède des médicaments qui interviennent dans ces voies de signalisation, ce qui
permet d’envisager des traitements ciblés.
On peut également utiliser de l’acide rétinoïque pour déméthyler des gènes, modifier l’expression de certains gènes.
Certains médicaments permettent de sensibiliser les cellules souches (en les retirant de leur niche) pour qu’elles soient plus
facilement atteignables par la chimiothérapie.
On peut agir sur les cellules du système immunitaire autour de la tumeur.
On peut essayer de normaliser la vascularisation (éviter la nécrose de l’épithélium environnant les cellules tumorales).
Les cellules souches tumorales sont résistances aux radiations et souvent aux molécules utilisées pour limiter leur multiplication.
On peut également créer des anticorps ciblant ces cellules souches associés à des toxines cytotoxiques.
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