université paris descartes

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UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES
THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR EN SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
Discipline : IMMUNOLOGIE
École Doctorale : GC2ID
Présenté et soutenue publiquement par
Par Asma Beldi-Ferchiou
Le 20 novembre 2014
Sujet : Etude des mécanismes régulateurs des cellules NK : rôle de la
molécule PD-1 et de la prostaglandine E2 (PGE2)
Jury
Pr Christian Boitard Président
Pr Sophie Caillat-Zucman Directeur de thèse
Dr Vincent Vieillard Rapporteur
Dr Anne Caignard Rapporteur
Pr Sophie Hüe Examinateur
Pr Claire Hivroz Examinateur

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SOMMAIRE
Résumé .………………………………………………………………………………...page 6
Astract ………………………………………………………………………………….page 7
Abréviations ....................................................................................................................page 8
Introduction …………………………………………………………………………...page 10
Partie I : Les cellules Natural Killer (NK) …………………………………………..page 12
1 Développement des cellules NK …………………………………………………….page13
1.1 Génération et stades de développement des cellules NK chez l’homme ……….page13
1.2 Génération des cellules NK en dehors de la moelle osseuse chez l’homme…….page19
2 Le répertoire NK…………………………………………………………………….page19
2.1 Les récepteurs reconnaissant le CMH-I ………………………………................page20
2.2 Les récepteurs activateurs de la famille des NCR ………………………………page 22
2.3 Le récepteur NKG2D (Natural-Killer group 2 D)……………………………….page
24
2. 4 DNAM-1…………………………………………………………………..........page 25
2. 6 CD161…………………………………………………………………………. page 25
2. 6 Autres récepteurs activateurs…………………………………………………...page 25
3 Education des cellules NK : activation et tolérance au soi ……………………….page 27
3. 1 Les premières modèles de l’éducation des cellules NK ………………………page 27
3. 2 Les modèles actuels de l’éducation des cellules NK : le « Licencing »..............page 28
4 Les fonctions effectrices des cellules NK…………………………………………..page 29
4. 1 Les fonctions cytotoxiques des cellules NK …………………………………..page 30
4. 2 Régulation de la réponse immune par les cellules NK ………………………..page 31
4. 3 Les cellules NK utérines (uNK) ……………………………………………….page 34
5 Mécanismes d’échappement à la réponse immune NK ………………………….page 34
5. 1 Mécanismes d’échappement tumoral à la réponse NK ………………………..page 34
5. 2 Mécanismes d’échappement viral à la réponse NK……………………………page 36
5. 3 La molécule PD-1 : nouveau mécanisme d’échappement à la réponse NK ?... page 37

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PARTIE II: PROGRAMMED-DEATH ONE………………………………………page 39
1 Structure et expression du récepteur PD-1………………………………………..page 40
2 Les ligands de PD-1…………………………………………………………………page 43
3 Voie de signalisation de la molécule PD-1…………………………………………page 46
4 Rôle physiologiques et pathologiques de PD-1……………………………………page 50
4 .1 Rôle physiologique de PD-1 dans le maintien de la tolérance immune............page 51
4 .2 PD-1 et maladies auto-immunes ……………………………………………..page 55
4 .3 PD-1 et infections virales …………………………………………………….page 57
4 .4 PD-1 et pathologies néoplasiques ……………………………………………page 60
OBJECTIFS DU TRAVAIL………………………………………………………….page 63
RESULTATS …………………………………………………………………………page 66
ETUDE 1 : EXPRESSION DE PD-1 SUR LES CELLULES NK : CONSEQUENCES
PHENOTYPIQUES ET FONCTIONNELLES……………………………………..page 67
ETUDE II : PROSTAGLANDINE E2 (PGE2) : UN REGULATEUR NEGATIF
AUTOCRINE ET PARACRINE DE L’ACTIVATION IL-15 DEPENDANTE DES
CELLULES NK ?.........................................................................................................page 101
DISCUSSION ET PERSPECTIVES……………………………………………….page 124
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES…………………………………………..page 133