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INTRODUCTION GÉNÉRALE
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Le développement important des moyens informatiques (microprocesseur plus
puissant, mémoire plus importante, calcul scientifique, infographie, ...) au cours de ces
dernières années a permis à la chimie de s'enrichir d'outils informatiques spécialement dédiés
à la représentation des molécules. Ainsi un nouvel outil est apparu permettant à tout chimiste
de mieux appréhender les problèmes liés au domaine moléculaire : la modélisation
moléculaire [1, 2].
La modélisation moléculaire implique l'utilisation de méthodes de calcul théoriques
(mécanique moléculaire, dynamique moléculaire, mécanique quantique ab initio ou semi-
empirique par exemple PM3 ...) permettant de déterminer la représentation graphique de la
géométrie ou de la configuration des atomes d'une molécule et d'évaluer les propriétés
physico-chimiques associées [2].
Les objectifs de la modélisation moléculaire sont principalement : La visualisation
infographique et dessin des molécules à partir de données structurales, l’obtention
d'informations sur les mouvements dynamiques des molécules et sur leurs énergies et la
prédiction qualitative des propriétés des molécules [3].
Les études théoriques s’orientent actuellement vers la conception rationnelle “Rational
design” qui signifie que la connaissance des relations entre les propriétés physico-chimiques
et la structure moléculaire des molécules connues permettent aux scientifiques de développer
des nouvelles molécules, avec une assez bonne anticipation [4].
La comparaison de l'activité biologique de certaines molécules et de leurs structures a
permis d'établir dans de nombreux cas des corrélations entre les paramètres structuraux et les
propriétés d'une molécule. L'association des variations de l'activité biologique aux paramètres
structuraux permet d'obtenir un système d'équations qui donne, pour une série chimique
donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation. L'intérêt essentiel de cette
équation est qu'elle doit permettre de déterminer les valeurs des paramètres qui correspondent
à une activité biologique maximale et de prédire l'activité des molécules qui n'ont pas encore
été synthétisées [5].

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La validité d'un modèle QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships)
dépendra donc du choix que l'on aura fait sur les paramètres. Il est ainsi judicieux d'identifier
et d'évaluer quantitativement les paramètres les plus pertinents à utiliser en fonction de
l'activité et des molécules sélectionnées.
Dans tous les macrolides doués d’une activité antibactérienne significative ou toxique
présentent une structure chimique commune constituée d’un macrocycle lactonique
comprenant un ensemble de 12, 14, 15 ou 16 atomes [6]. Les lactones macrocycliques sont en
générale, substitués par les résidus de deux sucres non classiques à travers des liaisons
glycosidiques [7] ou bien des chaînes carbonées latérales.
L'augmentation de la résistance aux antibiotiques est alarmante dans ces derniers
temps, développée par un nombre croissant de bactéries infectieuses. En effet, le rythme
actuel du développement de l'antibiorésistance laisse présager d'ici 10 à 20 ans, que les
antibiotiques classiques seront inefficaces dans le traitement de certaines infections
bactériennes graves. Il ne s'agit pas d'une hypothèse, déjà plusieurs maladies infectieuses
d'origine bactérienne résistent à certains antibiotiques et quelques bactéries résistent à tous les
antibiotiques connus. Les spécialistes craignent le retour des épidémies mortelles [3,4].
La mise au point d'un nouvel antibiotique est longue et complexe. On comprend
maintenant les investissements énormes des firmes pharmaceutiques au cours de ces dix
dernières années, dans l’élaboration de nouveaux logiciels de modélisation moléculaire pour
aider à la conception de nouvelles molécules antibiotiques.
Actuellement la mécanique moléculaire connaît un essor considérable grâce à sa
rapidité de calcul et la facilité de l'information qu'elle délivre, et surtout parce qu'elle se prête
très bien à l’étude des grosses molécules [3].
Notre travail se place dans le contexte d’une recherche fondamentale et originale sur les
macrodiolides antibiotiques à 16 chaînons, dans le but de contribuer à la conception de
nouveaux antibiotiques. En effet le présent travail est divisé en deux parties :

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 La première partie concerne une synthèse bibliographique, composée de deux chapitres
contenant respectivement :
 Le premier chapitre, intitulé généralités sur les macrolides antibiotiques, au
début, on représente un bref aperçu sur les maladies infectieuses puis des généralités
sur les macrolides et macrodiolides antibiotiques du point de vue structures,
activités biologiques et la résistance des bactéries aux antibiotiques. Enfin, on a
terminé ce chapitre par l’étude de plusieurs exemples de macrodiolides
antibiotiques à 16 chaînons.
 Dans le deuxième chapitre, nous décrivons le formalisme de la méthodologie
choisie : la modélisation moléculaire (mécanique moléculaire, dynamique
moléculaire, QSAR, PM3, CNDO et Ab initio), qui constituent la base des
programmes utilisés.
 La seconde partie, dans laquelle nous analysons les résultats de nos calculs, elle est
composée de deux chapitres contenant respectivement :
 Le troisième chapitre est une analyse conformationnelle des macrodiolides
antibiotiques à 16 chaînons. Nous avons étudié dans ce chapitre les
conformations des macrocycles symétriques et dissymétriques à 16 chaînons et
les contributions des diverses énergies à l’énergie stérique totale. Enfin, on a fait une
comparaison structurale et électronique sur un exemple type.
 Enfin le quatrième chapitre, intitulé l’étude des paramètres amphiphiliques à
l’interface hydrophobe/hydrophile dans des macrodiolides antibiotiques à 16
chaînons, est consacré à l’étude de la relation structure-activité dans les
macrodiolides à 16 chaînons.
A la fin de ce mémoire une conclusion générale qui résume l’essentiel de ce travail.

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RÉFÉRENCES
1. E. Derety, J. Mol. Structr. (Theochem), 1999, 459, 273
2. S. Belaidi, M. Omari, T. Lanez et A. Dibi, J. Soc. Alger. Chim., 2004, 14, 27.
3. S. Belaidi, Thèse de doctorat, Université de Batna, 2002.
4. J.Acar, La recherche, 1998, 314,50.
5. Z.R.Boissier, J.Asselimean, J.P.Zalta ‘’Les antibiotiques, structures et exemples de mode
D’action’’ Herman.Paris .1993.
6. F. Van Bambeke, J. Verhaegen, D. Tyteca, R. Auckenthaler et P.M. Tulkens, louv.med,
2000,119, 259.
7. J. G. Benarous, N. E. Todeschi, P. Ladam, G. Bertho, M. Delaforge and J. P. Girault,
R. J. Carbajo, J. Chem. Soc., Perkin Trans 2, 1999, 529.