13/10/14 RASO Céline L3 CR : REYNAUD Théo
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IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. 13/10/14 RASO Céline L3 CR : REYNAUD Théo Immunopathologie et immunointervention Pr. Laurent Chiche 12 pages Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. Plan A. Définitions I. déficit immunitaire primitif/secondaire II. étude du système immunitaire B. Déficit immunitaire primitif I. DIP adaptatif II. DIP inné III. DIP inclassables IV. Dépistage/Diagnostic des DIP C. Déficit immunitaire secondaires D. la prise en charge I. la prophylaxie II. antibiothérapie curative E. Exemple de QCM Le système immunitaire reconnaît le non soi mais ne le rejette pas toujours, (comme par exemple le fœtus qui possède des cellules du père, ou comme des pathogènes non dangereux dans le tube digestif). Le système immunitaire identifie le danger pour l'organisme. Il va même pouvoir se défendre contre les cellules du soi lors d'un cancer. L'immunité innée s'est développée il y a très longtemps chez nos ancêtres, puis quand les poissons ont commencé a avoir une mâchoire, il est apparu l'immunité adaptative. L'immunité innée concerne les cellules non spécifiques comme les neutrophiles, les mastocytes, les cellules NK. Elles ne possèdent pas de mémoire immunologique, mais elles agissent de façon immédiate (24-48h). Au niveau humoral, l'immunité innée comprend le complément et ses protéines. • L'immunité adaptative concerne les LT et LB qui possèdent une mémoire immunologique, et une spécificité antigénique. Au niveau humoral on aura les anticorps. • → Ces deux types d'immunité communiquent énormément. Certains déficits sont dits combinés c'est à dire qu'ils touchent a la fois ces deux types d'immunité. En plus de ces deux systèmes, les barrières naturelles ont aussi un grand rôle dans la protection de l'organisme. Tout le système immunitaire peut être à un moment donné déficient chez une personne. Nous sommes cependant protégés de ces déficits grâce au caractère REDONDANT du système immunitaire. La redondance entre le systèmes immunitaire innée, adaptatif, cellulaire et humoral permet en général de pallier les déficits immunitaires. 1/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. Lorsque les déficits s'expriment, cela veut dire que la totalité d'un système est défaillante ou que plusieurs systèmes le sont. Il n'y aura plus de redondance. Devant un certain pathogène pour lequel on a une faiblesse, le déficit pourra alors s'exprimer. A. Définitions I. Les déficits immunitaires (DI) primitifs/secondaires DI primitifs : déficit hérité ou mutation somatique très tôt chez l'enfant DI secondaires : déficit acquis, non hérité. Par exemple le sida ou une chimiothérapie pour un cancer. La prise en charge des patients est très différente en fonction du type du déficit. Les enfants qui ont des anomalies au niveau des progéniteurs très immatures des cellules immunitaires vont avoir des déficits plus sévères. II. Étude du système immunitaire Pour définir le déficit immunitaire et savoir de quel type il s'agit, on étudie le système immunitaire du patient sur le plan quantitatif et qualitatif (fonctionnel). Plan quantitatif : on utilise la numération de formule sanguine pour compter dans le sang les différents types de lymphocytes, ainsi que les différentes immunoglobulines circulantes (IgG, IgA, IgM).Ainsi on pourra comparer ces valeurs avec des valeurs standards. En fonction de l'âge, le nombre de lymphocytes varie. 2/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. Cependant, on peut parfois se retrouver avec des cellules en nombre normal mais qui ne sont pas fonctionnelles et ne feront rien face à un pathogène. On a donc une deuxième étape qualitative pour définir le DI. Ex : les IgA vont en temps normal aller défendre les régions du poumon, du tube digestif et des muqueuses. Ces IgA peuvent parfois avoir un problème pour y parvenir ce qui amène donc a un déficit fonctionnel. De même, lorsque l'on traite un patient atteint du SIDA, on va constater une augmentation du nombre de LT CD4, quasiment jusqu'à la normale. Cependant, le traitement ne doit pas être arrêté car ces LTCD4 (immatures) ne sont pas aussi fonctionnels que ceux d'un patient sain (matures). Un nombre normal de cellules peut cacher une anomalie de fonction donc il est important de tester la quantité ET la qualité des cellules. B. Déficits immunitaire primitifs Ces déficits sont très rares. Le plus souvent, la transmission est autosomique récessive. I. Déficits du système adaptatif a. Déficit immunitaire adaptatif humoral. L'examen capable de repérer ces déficits est l’électrophorèse (facile à faire). Le dernier pic correspond aux gammaglobulines. Ex : L'électrophorèse d'un cirrhotique présente un bloc bêta-gamma : c'est un tas polyclonal d'IgA (hyperIgA) Une électrophorèse va permettre de dépister une grosse hypogammaglobinémie. Parfois, le déficit ne touche que certaines sous-classes d'IgG (il y a 4 sous-classes). On aura un taux normal d'IgG (aucun déficit visible a l’électrophorèse), mais il y aura un déficit dans une seule des sous classes. On fait alors un dosage des sous-classes. 3/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. i. Déficit en IgA. Déficit le plus fréquent avec une prévalence de 1/700 (rappel : maladie rare : moins d'1/2000) Présentation : – peut être asymptomatique → notion de redondance – infections ORL fréquentes mais rarement sévères (environ 15 otites par an, sinusites) – infections respiratoires et digestives – phénomènes allergiques et auto-immunitaires (maladie coeliaque, maladie de Biermer, lupus érythémateux disséminé, ...) – réactions transfusionnelles : s'il y a absence d'IgA dans le corps, il va y avoir production d'anticorps anti-IgA lors de la transfusion, le corps ne reconnaît pas les IgA (non-soi). ii. Déficit immunitaire commun variable (DICV) Déficit rare ++ avec une prévalence de 1/20-50 000 Concerne les enfants jeunes mais aussi les jeunes adultes. Présentation : – infections bactériennes récurrentes – auto-immunité : vitiligo (rechercher une Thyroïdite de Hashimoto, une des maladies auto-immunes les plus fréquentes), diabète, thyroïdite, pelade,... – réactions inflammatoires de type auto-immune : granulomes pulmonaires ou hépatiques Complications tardives : – infections : bronchectasies, arthrites infectieuses, cholangites. – malabsorption (entéropathie de type maladie cœliaque) – lymphomes – Splénomégalie, hypersplénisme – auto-immunité iii. Agammaglobulinémie liée à l'X (Bruton) Déficit très rare +++ avec une prévalence de 1/200 000 Électrophorèse assez démonstrative Maladie récessive liée à l'X. Déficit dans une enzyme tyrosine kinase Btk Présentation : – En général chez des garçons de plus de 6 mois (1ère année de vie) – infections pulmonaires et ORL à répétition, très graves (Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) – méningites – arthrite septique (Staphylococcus aureus) Complications tardives : (infectieuses) – Bronchectasies, – Méningoencéphalite chronique – Arthrites Souvent mortel rapidement ++ 4/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. b. Déficit immunitaire adaptatif cellulaire Les outils principaux pour mettre en évidence ces déficits sont des souris chez qui on endommage une partie du système immunitaire afin d'observer à quoi elles vont être exposées. On parle de souris SCID. Même s'il y a un déficit au niveau cellulaire, souvent, comme les cellules LT et LB sont touchés, il va y avoir une répercussion au niveau des Ig, et donc au niveau du SI humoral. Il y a un déficit à la fois cellulaire et humoral. On parle donc de déficits combinés. c. Déficit immunitaire combiné sévère (SCID) Il existe plusieurs types de SCID. Ils se traduisent tous par un déficit majeur de l'immunité cellulaire. • • • • • • Prévalence de 1/100 000 Souvent favorisé par la consanguinité. Devant un déficit immunitaire complexe, on va réaliser un séquençage du génome entier. Le signe classique de SCID est l'absence de l'ombre thymique à la radio (due à l'absence de LB et LT) Infections sévères dès les premiers mois. Il y a une complication que l'on essaie d'éviter car elle est iatrogène : la vaccination avec des vaccins vivants atténués tels que le BCG, ou ROR, ... Rq : on ne vaccine plus avec le BCG car il ne protège pas de la tuberculose mais éventuellement des formes graves de la tuberculose chez l'enfant mais ne confère pas une immunité anti-tuberculose. Chez certains enfants, il peut causer une BCGite. Le déficit le plus connu en immunologie est un déficit des enzymes RAG. Ces enzymes permettent de redécouper des parties des Ig, et après un réarrangement somatique seront responsable de la diversité des Ig. II. Déficit du système immunitaire inné. a. Déficit immunitaire inné humoral On va s'intéresser au déficit du complément, pour lesquels les tests de dépistage sont très simples, il est en effet facile à doser en routine. Lors d'un déficit au niveau du complément, les patients sont plus sensibles • aux infections par des germes encapsulés : méningites à méningocoques, pneumocoques, ... • aux maladies auto-immunes notamment le lupus. On peut même voir les lupus dits familiaux chez les familles où on a un déficit en fraction C2 ou C4 du complément (très rare). L'endocardite subaiguë d'Osler est une maladie qui consomme le complément. L'Eculizumab : inhibe certaines fractions du complément. Il est utilisé dans certaines pathologies où l'inflammation est médiée par le complément notamment le syndrome hémolytique. Il est aussi utilisé dans une maladie qui utilise le complément pour détruire les globules rouges, l'hémoglobinurie paroxystique nocturne, qui est donc une hémolyse médiée par le complément. L'effet secondaire de ce médicament est une méningite à méningocoque. Ainsi, on vaccine les patients avant de leur donner ce traitement. 5/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. b. Déficit immunitaire inné cellulaire Ce déficit va concerner les phagocytes (monocytes, macrophages, …). i. Granulomatose septique familiale Ces enfants vont faire des sarcoïdoses avec granulomes. Prévalence de 1/500 000 Déficit de bactéridie intracellulaire (les macrophages ne secrètent plus les enzymes de la digestion → les microbes sont phagocytés mais non détruits → granulome) Infections (Staph. aureus, Aspergillus, Nocardia, Serratia) avec abcès profonds (notamment hépatiques) et granulomes chroniques. ii. Neutropénie congénitale sévère Prévalence de 1/250 000 • Infections ORL, pulmonaires, cutanéo-muqueuses • Gingivite érosive +++ les médecins craignent les problèmes au niveau des gencives chez les neutrophiles car cela peut évoquer une leucémie aiguë. III. Déficits immunitaires primitifs inclassables Pour étudier ces déficits, on peut utiliser des souris mais aussi on peut se rendre dans des pays à fort taux de consanguinité et étudier les mutations chez certains enfants sujets à de nombreuses infections. La corrélation entre le phénotype de ces enfants et les mutations dans leur génome a permis de beaucoup mieux comprendre le système immunitaire. a. Di-George Anomalie au niveau de l’embryogenèse. On observe une translocation 22q11 – dysmorphies faciales, anomalies des gros vaisseaux médiastinaux, anomalies thymiques, hypoparathyroïdie. C'est un déficit des LT quantitatif et qualitatif. b. Ataxie-télangiectasie – – – ataxie cérébelleuse associée a une lymphopénie baisse des IgG 2, A, E, augmentation des IgM haut risque de lymphomes. 6/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. c. Wiskott-Aldrich Maladie liée à l'X. assez connue par les pédiatres Manifestations cliniques : – eczéma +++ – associé à des infections récurrentes – associé à des anomalies des plaquettes : thrombopénie avec des micro-plaquettes. Manifestations auto-immunes (vascularites, glomérulonéphrites) : – hypogammaglobulinémie et lymphopénie T progressive – fort risque de lymphomes malins. IV. Dépistage/ diagnostic des déficits immunitaires a. Manifestations des déficits immunitaires ➢ Événements infectieux (la plus fréquente des manifestations de DI) Des seuils, notamment de fréquence et de sévérité ont été fixés par les médecins et pédiatres au delà desquels ces infections peuvent être associées a un DI. • Infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses : (les fréquences ne sont pas à savoir) → + de 8 otites par an (pendant l'automne et l'hiver) chez les moins de 4 ans. → + de 4 otites par an (pendant l'automne et l'hiver) chez les plus de 4 ans. → + de 2 pneumonies ou 2 sinusites par an. On se fixe ici des seuils de fréquences en fonction de l'âge. • Infections sévères par des germes de type Pneumococcus, Haemophilus ou Neisseria : un seul épisode de méningite ou de sepsis doit d’être exploré. • Infections récurrentes à bactéries pyogènes (cutanée, invasive, tissulaire...). • Infections récurrentes par un même type de pathogène. • Infections inhabituelles et/ou d’évolution inhabituelle Ex : infection par des germes opportunistes. Par exemple, lors d'une pneumocystose chez un adulte, on recherche une atteinte par le SIDA. Par contre un enfant ayant une pneumocystose ou une candidose généralisée présentera a coup sûr un DI. • Cassure de la courbe staturo-pondérale +++ (pas spécifique mais peut être due à des infections répétées) et/ou une diarrhée persistante chez l'enfant. • Antécédents familiaux de DI ou de signes cliniques similaires. → Lors d'infections fréquentes, sévères, atypiques, ou dans un contexte familiale, il faut penser à un déficit immunitaire primitif. 7/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. ➢ Autres manifestations possibles de DI ➔ Une dilatation des bronches, conséquence d'infections à répétitions au niveau bronchique, ou chronique comme la mucoviscidose. Cliniquement, on reconnaît une dilatation des bronches par un hippocratisme digital (bilatéral) chez les patients (des mégacaryocytes à l'extrémité des doigts explosent car ils trop gros pour passer dans les capillaires et libèrent des milliers de plaquettes qui activent des facteurs de croissance). ➔ Le granulome : habituellement, il est associé à la tuberculose. Cependant chez un patient ayant un DI, sa formation est due à la sarcoïdose. Ce sont de jeunes enfants atteints d'infections à mycobactéries ou non, qui peuvent à cause du dérèglement immunitaire, développer une inflammation granulomateuse comme on peut voir dans la sarcoïdose. ➔ Les cancers secondaires : Lors d'un DI, il va y avoir une augmentation du nombre de cancers notamment des cancers hématologiques, viraux induits, des lymphomes... 1 DI = 1/10 chance de développer un cancer ➔ auto-immunité : le dérèglement du système immunitaire favorise l'auto-immunité. Ex : cytopénie auto-immune, anémie hémolytique auto-immune, connectivites. On possède tous des équipements qui favorisent un déficit immunitaire. b. Examens para-cliniques et stratégie diagnostic 8/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. En premier lieu, lors d'une suspicion de DI, on réalise : • un hémogramme • un dosage pondéral des Ig • des sérologies vaccinales (on teste les anticorps contre un pathogène spécifique pour lequel l'enfant a été vacciné) Le résultat est indépendant du taux d'Ig, on est face à un déficit qualitatif. Après ces tests, on est face à plusieurs situations : • une lymphopénie • des sérologies inefficaces après vaccination • anomalies combinés avec lymphopénie, sérologie basse, … A ce moment là, on réalise d'autres tests : • phénotypage lymphocytaire T, B et NK (test quantitatif) • prolifération lymphocytaire (test qualitatif) : permet de dépister une anergie (anomalie fonctionnelle) Ces tests vont nous permettre de s'orienter vers les différentes maladies évoquées : par exemple, si on a aucun LB, on est face à une maladie de Bruton ; alors que si on a aucun LT, on est face à un déficit combiné sévère. 9/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. Si l'ensemble des tests effectué revient négatif, mais qu'on observe des complications chez l'enfant, on va suspecter un déficit de l'immunité innée, et dans ce cas là, • Si l'enfant fait des infections bactériennes et/ou fongiques récurrentes : on teste en priorité les fonctions phagocytaires (chimiotactisme : on étudie le déplacement des macrophages) et on dose les IgE. On s'oriente alors vers des maladies comme la granulomatose septique chronique, ... • Si l'enfant fait des infections bactériennes récurrentes : on va doser les sous-classes d'IgG, le complément CH50 on recherche les corps de Jolly (vieux globules rouges digérés, normalement pas visibles car éliminés par la rate, et donc leur présence est le signe d'une asplénie fonctionnelle) C. Déficits immunitaires secondaires Tout ce qu'on trouve dans les déficits primitifs peut arriver dans les secondaires, c'est à dire apparaître chez le grand enfant ou chez l'adulte. Par ailleurs, on peut dépister un DI primitif à l'âge adulte. En effet, ce déficit a pu passer inaperçu pendant l'enfance et s'exprime plus sévèrement à l'âge adulte. • Infections rétrovirales : VIH, HTLV1 Avec souvent une lymphopénie LT CD4 Infections opportunistes et tumeurs malignes, telles que des lymphomes. Pour le HIV, il est important de connaître le taux de lymphocytes CD4 par mm³ car il permet de savoir quelles complications ont de fortes chances de survenir chez le patient. Par exemple, si un patient a un taux de LT CD4 < 200, on sait qu'il est exposé à une pneumocystose pulmonaire notamment, et on donnera des prophylaxies adaptées. Par ailleurs, en dessus de 400 LT CD4 on sait que le patient ne fera « jamais » d'infections disséminées par exemple. La candidose oropharyngée et œsophagienne ainsi que la tuberculose pulmonaire surviennent à un taux de CD4 assez élevé. Ce tableau n'est pas à connaître par cœur 10/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. • Hémopathies malignes : - lymphoïdes (leucémie lymphoïde chronique, myélome) hypogammaglobulinémie Il est important de faire l’électrophorèse notamment avant une chimiothérapie car on aura double risque d'infection. - leucémies aiguës • Médicamenteux : corticoïdes, immunosuppresseurs (ciclosporine) chez les transplantés,... La chronologie est également très importante dans un contexte de greffe d'organe. Par exemple, chez un transplanté, ce ne sont pas les mêmes types d'infections qui vont survenir à J1 après la greffe et à J6. D. la prise en charge I. La prophylaxie On va essayer au maximum de prévenir des infections. • D'une part, on peut utiliser les anti-infectieux de façon préventive à long terme. – le bactrim, utilisé en général pour les déficits immunitaires cellulaires sévères afin de protéger de la toxoplasmose et la pneumocystose. l'aciclovir ou valaciclovir dans la prévention des infections à Herpes simplex et zona l'oracilline en cas d'asplénie ou d'antécédent d'infection invasive à pneumocoque (trt prolongé) antibiotiques prophylactiques alternés surtout chez des enfants atteints d'infections à répétition avec une hypogammaglobulinémie. – – – • D'autre part, on peut faire des vaccins. On les propose autant que possible. Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en cas de déficit immunitaire cellulaire. Par ailleurs, un vaccin chez un patient immunodéprimé peut induire une infection en cas de vaccin vivant atténué et il y a aussi un risque que le vaccin ne prenne pas • Pour certains déficits en immunoglobulines, notamment de type G, on peut donner une substitution en Ig en IV ou SC (sous-cutané : une fois par semaine à domicile). Cependant, on ne peux pas injecter d'IgA car leur enzyme indispensable a leur transport ne peux pas être reproduite biologiquement. D'autant plus qu'une injection d'IgA chez un patient qui n'a aucune IgA peut entraîner une anaphylaxie car elle sera reconnue comme étrangère. 11/12 IMMUNOLOGIE - Déficits immunitaires primitifs et secondaires de l'adulte et de l'enfant. II. Antibiothérapie curative La prise d'antibiotiques doit être systématique et doit au mieux se faire avant l'arrivée de la fièvre, notamment chez les immunodéprimés. En plus de la prise d'antibiotiques, on a aussi : – la substitution en Ig polyvalents – la kinésithérapie respiratoire : elle est indispensable chez des patients atteints de déficit primitif avec hypogammaglobulinémie afin de prévenir l'apparition ou l'aggravation d'une dilatation des bronches et des surinfections. Enfin, chez les patients atteints de déficits sévères et compliqués, surtout chez les enfants, on peut proposer une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et une thérapie génique (procédures très longues). Pour en savoir plus http://www.ceredih.fr. On peut y trouver tous les DI primaires. E. Exemple de QCM Le déficit immunitaire commun variable : A- est toujours diagnostiqué pendant l’enfance. B- est un déficit essentiellement de l’immunité humorale. C- doit être suspecté devant des infections des voies respiratoires à répétitions. D- doit être recherché devant des infections digestives à répétitions. E- peut se manifester sous la forme d’une maladie granulomateuse systémique. Réponses : BCDE 12/12
