Une nouvelle molécule sélective de la protéine P amyloïde

Une nouvelle molécule sélective de la protéine P amyloïde
permettrait un traitement médicamenteux des amyloïdoses
Les dépôts amyloïdes, qu’ils soient systémiques ou
localisés comme dans la maladie d’Alzheimer ou le diabète
de type 2, sont constitués, pour l’essentiel, de glycoprotéines
rendues insolubles par suite d’un changement de
conformation. Bien qu’une relation directe entre les dépôts
amyloïdes extracellulaires et les anomalies fonctionnelles des
organes touchés n’ait pas été clairement établie, des
traitements capables de diminuer l’extension de ces dépôts,
voir de les faire régresser, pourraient avoir des implications
thérapeutiques importantes.
La glycoprotéine P amyloïde plasmatique (GPA),
constituée de 5 sous-unités, est capable de se lier aux fibrilles
amyloïdes et se retrouve de façon constante dans les dépôts
amyloïdes. Par ailleurs, des souris transgéniques n’exprimant
pas le gène de cette glycoprotéine, développent moins
d’amyloïdose expérimentale. Partant de l’hypothèse que la
GPA pourrait jouer un rôle central dans la genèse et la
progression des dépôts amyloïdes au niveau des tissus, une
équipe mixte, constituée de chercheurs de l’industrie et
d’universitaires anglais et japonais, a mis au point des ligands
sélectifs de la GPA dans le but de faciliter sa clairance du
milieu circulant.
A l’issu d’un programme de recherche chimique et d’un
criblage in vitro sur la protéine β-amyloïde, un dérivé
pyrolidinique, de faible poids moléculaire, le Ro 63-8695, a
été sélectionné pour des essais in vivo. Ce composé bloque
les sites de liaison de la glycoprotéine et la transforme en
décamère. L’administration chez la souris du Ro 63-8695
inhibe l’incorporation de la GPA sérique humaine d’origine
exogène dans les dépôts amyloïdes induits
expérimentalement. Une perfusion pendant 5 jours a entraîné
l’élimination complète de la protéine endogène dans les
dépôts. Les dépôts amyloïdes induits par une inflammation
chronique chez des souris transgéniques exprimant la
glycoprotéine humaine étaient également plus faibles chez les
animaux traités par le Ro 63-8695.
% de rétention de la GPA marquée
Des études cliniques ont été également conduites avec ce
composé. Six patients présentant une amyloïdose systémique
et un patient une amyloïdose localisée ont reçu des
administrations intraveineuses de Ro 63-8695. Une
diminution rapide et importante des taux circulants de la GPA
s’en est suivie. Chez les sujets les plus atteints, ces taux
étaient encore 25% en dessous de leur valeur initiale 20 jours
après le traitement. Une perfusion de courte durée, ici 48h, est
ainsi capable d’induire une déplétion importante du pool de
GPA associé aux dépôts amyloïdes, ce qui a été confirmé par
une exploration scintigraphique. Les résultats de ces
explorations confirment par ailleurs que le foie constitue le
site de clairance et de catabolisme de la GPA.
Dans une seconde étude en ouvert, 19 patients atteints de
différents types d’amyloïdoses systémiques à un stade très
avancé ont été traités pendant une durée qui allait de 1,2 à 9,5
mois. Le niveau plasmatique de GPA a été abaissé d’environ
95% par rapport à sa valeur de départ tout au long du
traitement et chez tous les sujets. De plus, l’état de santé de
ces patients est demeuré stable pendant toute la durée de
l’étude, à l’exception d’un sujet souffrant d’une forme
d’évolution rapide et qui est décédé au bout de 6 mois de
traitement.
L’administration d’une molécule de petite taille serait
ainsi susceptible d’abaisser de façon durable les
concentrations circulantes de GPA. Considérant que le GPA
contenu dans les dépôts amyloïdes provient du compartiment
plasmatique et qu’un équilibre dynamique existe entre ces
deux pools, une régression à terme des dépôts amyloïdes est
escomptée. Des études à plus long terme actuellement en
cours devraient apporter une réponse à cette question
majeure. Si les résultats se montrent positifs, ce type de
traitement serait susceptible d’être appliqué non seulement
dans les amyloïdoses systémiques mais aussi dans la maladie
d’Alzheimer ou le diabète de type 2.
G. Hamon
Consultant scientifique
Temps après injection
Traitement
Foie
24 heures
48 heures
Aucun
100
78±8 (n=12)
Ro 63-8695
100
125±20 (n=7)
Rate
Aucun
100
86±25 (n=14)
Ro 63-8695
100
54±18 (n=7)
L’administration de Ro 63-8695 entraîne une clairance
par le foie de la GPA plasmatique et une déplétion rapide
de la GPA des dépôts amyloïdes viscéraux.
Pepys MB, Herbert J, Hutchinson WL, Tennent GA, Lachmann HJ, Gallimore JR, Lovat LB, Bartfai T, Alanine A, Hertel C,
Hoffmann T, Jakob-Roetne R, Norcross RD, Kemp JA, Yamamura K, Suzuki M, Taylor GW, Murray S, Thompson D, Purvis A, Kolstoe S, Wood SP and Hawkins PN. Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for
treatment of human amyloidosis . Nature,2002; 417 :254-259
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