06/11/2014 9h-10h RETAILLEAU Eloïse L2 Relecture

TSSI – Initiation aux mécanismes de tolérance et autoimmunité
06/11/2014 9h-10h
RETAILLEAU Eloïse L2 Relecture : BRASSIER Julia
TSSI
Dr José BOUCRAUT
10 pages
Notions générales sur les mécanismes de tolérance immunitaire, de contrôle de la réponse immune et
d'échappement conduisant aux processus pathologiques : autoimmuns, allergiques,...
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
Quand on parle de tolérance, il y a toujours une notion de spécificité antigénique (ce qui est différent des
mécanismes qui eux peuvent être spécifiques ou non spécifiques d'antigènes)
On relie la tolérance immunologique à la notion de réponse dirigée contre un antigène ou un déterminant
antigénique.(les lymphocytes T reconnaissent un peptide antigénique présenté par le CMH)
Elle est donc en ce sens spécifique d'un antigène :
•Antigènes du soi
•Antigènes du non-soi ou du soi modifié comme dans le cas d'allergènes, d'antigènes infectieux,
d'antigènes tumoraux (où une stratégie thérapeutique consiste à restaurer la réponse immunitaire au lieu
de traiter la tumeur), ou d'antigènes de greffe
On est tolérant vis-à-vis d'un antigène quand l'organisme ne développe pas de réponse contre cet antigène. On
peut être tolérant vis à vis d'une tumeur ou d'un agent infectieux. En cas d'allergie il y a désensibilisation qui est
une forme de tolérance.
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Plan
A. Définitions et notions générales sur la tolérance
I. Tolérance et spécificité antigénique
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
III. La tolérance à un antigène n'est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le THYMUS
II. Les mécanismes de tolérance périphérique : rôles des populations régulatrices
III. La modulation de la tolérance
C. Le pourquoi et le comment de l'autoimmunité ?
I. Définition des maladies autoimmunes
II. Maladies autoimmunes chez l'Homme
III. Les maladies autoimmunes expérimentales
IV. Les mécanismes de rupture de la tolérance
V. Les mécanismes effecteurs

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La tolérance est un état de non-réponse (et pas une échappement) à un antigène.
•Soit par absence d'effecteurs immunitaire (absence d'anticorps)
•Soit par anegie de ces effecteurs : les effecteurs sont paralysés, ne sont pas capables de répondre malgré
leur présence. Cette anergie est liée aux lymphocytes)
•Soit par contrôle de ces effecteurs : Il s'agit du mécanisme le plus important. C'est une notion plus
récente et plus complexe, liée à la découverte des Treg. Ce contrôle implique des populations
régulatrices que sont les LB et LT ainsi que des sous-populations visant à réduire la réponse
immunitaire.
II. Différence entre tolérance et échappement à la réponse immune
L’échappement peut s'expliquer par plusieurs mécanismes :
•Sites non accessibles du fait de la présence de barrières anatomiques :
•Œil, : les lymphocytes ne peuvent pas agir. A cause d'une lésion oculaire, des lymphocytes peuvent
rentrer et conduire à une uvéite controlatérale (inflammation de l'uvée) et un traumatisme.
•SNC : Il n'y a pas de drainage lymphatique. On trouve une barrière anatomique BHE au niveau des
cellules endothéliales et des cellules épithéliales du plexus choroïde qui empêche l'entrée de
lymphocytes et d'anticorps. Ainsi, si on fait une greffe de tissu de peau dans le cerveau, il n'y a pas
de rejet aigu.
•Placenta : c'est un tissu à la fois paternel et maternel où il existe une barrière anatomique qui
empêche le passage des effecteurs de la mère et le contact avec les HLA paternels
•Expression par les cellules cibles de ligands inducteurs de la mort des effecteurs.
Le tissu va produire des cytokines, va mettre en place des mécanismes où les effecteurs vont être
contrôlés et éventuellement mourir par cytotoxicité. Ce mécanisme est retrouvé au niveau de l’œil, du
SNC et du placenta (dans les organes dits de privilège humain )≪ ≫
Ces ligands sont des membres de la famille du TNF, comme FasL, TRAIL qui induisent la mort des LyT
quand ils sont activés par un mécanisme soluble ou par une molécule transmembranaire.
•Libération de cytokines immunosuppressives : par exemple dans les organes de privilège humain, on
trouve beaucoup de TGF-bêta qui est une cytokine contre l'inflammation, empêchant la réaction
immunitaire.
•Inhibition de l'expression des molécules du CMH de classe I, associées aux LT CD8+ (plus
généralement il n'y a pas de présentation de l'antigène, mais c'est un phénomène qui concerne surtout les
LT) On aboutit ainsi à un « masquage de l'information »
•Certaines protéines virales codent pour des protéines qui bloquent la transcription, la biosynthèse ou
le transport des molécules du CMH-I (les virus sont des agents pathogènes intracellulaires
obligatoires, contrairement aux bactéries, ils ont donc besoin de garder en vie leur cellule hôte)
exemple : le Zona et l’herpès sont des virus endormis dans une cellules. Ils ont des mécanismes
permettant d'inhiber la transcription ou la biosynthèse du HLA 1 → échappement à la réponse
virale
•Les tumeurs sont caractérisées par l'expression de méthyltransférase (méthyle les dinucléotides CG)
qui induisent une inhibition de la transcription des gènes des molécules CMH-I
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•Le syncytiotrophoblaste (placenta) n'exprime pas de molécule du CMH-I classiques ce qui empêche
donc toute réaction immunitaire.
III. La tolérance à un antigène n'est pas transmise mais acquise par une éducation en 3 étapes
Il y a d'abord une éducation conduisant à la mise en place d'un répertoire de réponse immune (ensemble des
effecteurs immunitaires : LT et LB). La tolérance nécessite au préalable une reconnaissance de l'Ag
Sélection positive et la suivie par un engagement minimal du récepteur. (par des ligands et antigènes du soi)
Sélection négative et mort par engagement maximal du récepteur pour éliminer les effecteurs auto-réactifs.
•Délétion clonale (mort) ou Anergie. Ces phénomènes sont associés au fait que tous les lymphocytes
auto-réactifs ne sont pas éliminés lors de la sélection positive.
•Suivie d'un émigration périphérique de cellules faiblement autoréactives (effecteurs de l’autoimmunité
physiologique. Ce sont des auto-anticorps représentant 15-20% du sang).
Ceci montre que ces sélections ne sont pas très efficaces. On a donc besoin de la 3eme étape.
Contrôle de ces populations autoréactives : Mécanismes de tolérance dits « périphériques »
L'auto-immunité physiologique est un processus extrêmement important.
→ Les maladies auto-immunes sont liées :
– Soit a un déficit de la mise en place des mécanismes de tolérance centrale
– soit a une rupture des mécanismes de tolérance périphérique
B. Mécanismes généraux de tolérance
I. Les étapes de tolérance centrale T dans le THYMUS
Le thymus involue avec l’age (il y a de plus en plus de graisse, et de moins en moins de follicules) mais il reste
tout le temps actif au cours de la vie (mais il peut être réactivé en conditions pathologiques).≪ ≫
Les progéniteurs T arrivent de la moelle osseuse au niveau corticale, les cellules corticales expriment des
molécules permettant l'acquisition de la restriction
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Sélection positive (au niveau cortical) : Des progéniteurs arrivent par le sang, entrent au niveau cortical,
rencontrent les cellules épithéliales corticales qui vont exprimer des CMH associes aux antigènes. Ceci va
permettre une sélection positive des lymphocytes T.
Puis acquisition du CD4 ou CD8 et migration vers la médullaire
Sélection négative (au niveau de la médullaire) : Elle agit contre les antigènes du soi présentés par les cellules
dendritiques et les cellules épithéliales médullaires
L'élément clé est la sélection en fonction de l’affinité TCR (récepteur du lymphocyte T)/ CMH-peptide
Au niveau corticale, s'il n’y a pas reconnaissance des molécules du CMH, le thymocyte progéniteur va mourir
par négligence.
S'il y a reconnaissance de faible intensité, il y a sélection positive, le lymphocyte passe au niveau médullaire, où
il est présenté par une cellule dendritique, ou épithéliale
Au niveau médullaire, si l'affinité est de faible intensité, et s'il n'y a pas d'autres antigènes présentés, alors il n'y
a pas de sélection négative et le lymphocyte T va aller dans la circulation.
S'il y a une forte affinité entre TCR et CMH il va y avoir mort par apoptose car cela pourrait provoquer une
réaction auto-immune dirigées contre les Ag du soi. C'est la sélection négative.
Effets de l'absence de reconnaissance, de présentation et de thymectomie :
•Souris déficientes en CMH-I : il y a absence de lymphocytes T CD8 à la périphérie
•Souris déficientes en CMH-II : il y a absence de lymphocytes T CD4
•La thymectomie (prélèvement du thymus) prénatale ou juste à la naissance de la souris induit un déficit
immunitaire
•Si on retire le thymus plus tard, chez une souris âgée, le répertoire de lymphocytes sera toujours présent,
il n'y aura pas de déficit immunitaire majeur mais on ne pourra pas faire de greffe, relancer le système
immunitaire en cas d’immunosuppression.
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•la thymectomie à J3 induit....
- paradoxalement des maladies inflammatoires et des manifestations autoimmunes multiples
- ces maladies sont réduites par injection de lymphocytes T périphériques
- et notamment d'une population CD4+ CD25+(récepteurs impliqués dans la prolifération des
lymphocytes) Ils représentent 10% des LT circulants, ce sont des Ly Treg naturels
Au niveau de J3 il y a émergence de Lymphocytes permettant de mettre en place un équilibre propre à chaque
individu.
Caractéristiques de Treg centrales :
•Ces lyT dits « régulateurs » expriment CD4
•Ces lyT expriment un facteur de transcription spécifique de leur population qui est Foxp3
•Ce sont des populations immunes à longue durée de vie très rapidement recrutées dans les sites
inflammatoires (récepteurs aux chimiokines)
•Leur mode d'action dépend d'un contact ou du moins d'une proximité
•Elle est souvent liée à la libération par ces cellules de cytokines, comme l'IL10 et le TGF-bêta
permettant un contrôle de la réaction.
•Syndrome IPEX : délétion de Foxp3 ou souris KO pour Foxp3 ce qui induit une réaction similaire à
celle décrite lors de la thymectomie : absence de Ltreg et donc absence de réaction inflammatoire.
Les origines des antigènes du soi présentés dans le thymus sont :
•Les antigènes circulants : Ils sont captés par les cellules dendritiques thymiques
•Des transcrits de très nombreux antigènes du soi sont exprimés au niveau thymique, notamment au
niveau de ces cellules épithéliales :
C'est le cas d'antigènes impliqués dans des maladies autoimmunes comme l'insuline, la thyroglobuline et
la protéine basique de la myéline.
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