XALATAN® 0005 POUR CENT m/V, collyre en solution

MENTIONS LEGALES LONGUES
XALATAN, COLLYRE EN SOLUTION
DENOMINATION :
XALATAN® 0,005 POUR CENT m/V, collyre en solution.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE :
Latanoprost : 0,005 g pour 100 ml. Une goutte de XALATAN contient environ 1,5 microgrammes de
latanoprost. Excipient : chlorure de benzalkonium 0,02 % m/V (conservateur). Pour la liste complète des
excipients, (cf. Liste des excipients)
FORME PHARMACEUTIQUE :
Collyre en solution. Solution incolore et limpide.
DONNEES CLINIQUES :
• Indications thérapeutiques :
Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou
d’hypertonie intraoculaire. Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients pédiatriques ayant une
pression intraoculaire élevée et souffrant de glaucome pédiatrique.
• Posologie et mode d’administration :
Posologie recommandée chez les adultes (y compris le sujet âgé) : La posologie recommandée est d’une goutte
dans l’oeil (les yeux) atteint(s) une fois par jour. L’effet optimal est obtenu quand XALATAN est administré le
soir. La posologie de XALATAN ne doit pas dépasser 1 instillation par jour, en effet, il a été montré qu’une
fréquence d’administration supérieure diminue l’effet hypotenseur sur la pression intraoculaire. En cas d’oubli,
le traitement doit être poursuivi normalement, par l’instillation suivante. Comme pour tout collyre, afin de
réduire une possible absorption systémique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau du
canthus interne, pendant une minute, est recommandée après chaque instillation. Les lentilles de contact doivent
être retirées avant l’instillation du collyre et peuvent être remises 15 minutes après. En cas d’utilisation
concomitante de plusieurs collyres, les instillations de chacun des collyres doivent être espacées d’au moins cinq
minutes. Population pédiatrique : XALATAN collyre en solution peut être utilisé chez les enfants à la même
posologie que chez les adultes. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants nés avant terme (âge
gestationnel inférieur à 36 semaines). Les données dans la tranche d’âge < 1 an (4 patients) sont limitées (cf.
Propriétés pharmacodynamiques).
CTJ : 0,63 € (boîte de 1), 0,58 € (boîte de 3).
• Contre-indications :
Hypersensibilité connue à l’un des constituants du médicament.
• Mises en garde spéciales et précautions d’emploi :
XALATAN est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de
pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de
modification permanente de la couleur de l’oeil. Le traitement d’un seul œil peut avoir pour conséquence une
hétérochromie définitive. Ce changement de couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris
de plusieurs couleurs, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron ou vert-marron. Dans les essais
cliniques avec le latanoprost, le début de ce changement de couleur des yeux survient en général dans les 8
premiers mois du traitement, rarement lors de la deuxième ou troisième année, et n’a pas été observé après la
quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation irienne diminue avec le temps et est
stable au bout de cinq ans. Les effets de l’augmentation pigmentaire au-delà de 5 ans n’ont pas été évalués. Dans
un essai clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur cinq ans, 33% des patients ont développé une
pigmentation de l’iris (cf. Effets indésirables). La modification de la couleur de l’iris est discrète dans la majorité
des cas et souvent, n’est pas observée cliniquement. Chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs,
l’incidence a été de 7 à 85 %, l’incidence la plus élevée ayant été observée chez les patients ayant l’iris de
couleur jaune-marron. Chez les patients ayant des yeux bleus de couleur uniforme, aucun changement de couleur
n’a été observé et chez les patients ayant des yeux de couleur uniforme gris, verts ou marron, ces changements
de couleur ont été rarement observés. La modification de la couleur de l’iris est due à une augmentation de la
teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris et non à une augmentation du nombre de mélanocytes.
Généralement, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie dans
les yeux concernés, et l’iris peut devenir, totalement ou partiellement, brun plus foncé. Aucune augmentation
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ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été associé
à aucun symptôme ni modification pathologique dans les essais cliniques jusqu’à ce jour. Ni les naevi, ni les
éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement. Aucune accumulation de pigment dans le trabeculum ou
en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée lors des essais cliniques. Sur la base de 5 années
d’expérience clinique, l’augmentation de la pigmentation irienne n’a entraîné aucune séquelle clinique néfaste et
XALATAN peut être poursuivi en cas de pigmentation irienne. Cependant, les patients devront être suivis
régulièrement et si le contexte clinique l’impose, le traitement par XALATAN pourra être arrêté. L’expérience
de XALATAN est limitée dans le glaucome chronique à angle fermé, dans le glaucome à angle ouvert des
patients pseudophaques et dans le glaucome pigmentaire. Il n’y a pas d’expérience de XALATAN dans les
glaucomes inflammatoire et néovasculaire, dans des conditions d’inflammation oculaire ou dans le glaucome
congénital. XALATAN a peu ou pas d’effet sur la pupille mais il n’a pas été expérimenté dans les crises de
glaucome aigu par fermeture de l’angle. Il est donc recommandé d’utiliser XALATAN avec précautions, dans
ces conditions, tant que les connaissances ne sont pas plus approfondies. Il y a peu de données cliniques sur
l’utilisation de XALATAN pendant la période péri-opératoire d’une chirurgie de la cataracte. XALATAN doit
être utilisé avec précautions chez ces patients. XALATAN doit être utilisé avec précautions chez les patients
ayant des antécédents de kératite herpétique. XALATAN doit être évité en cas de kératite à herpès simplex
active et chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente associée aux analogues des
prostaglandines. Des cas d’oedèmes maculaires ont été rapportés (cf. Effets indésirables) principalement chez
des patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou
porteurs d’un implant en chambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème
maculaire cystoïde (tels que les rétinopathies diabétiques et les occlusions veineuses rétiniennes). XALATAN
doit être utilisé avec précautions chez les patients aphaques, chez les patients pseudophaques présentant une
rupture capsulaire postérieure ou porteurs d’implant en chambre antérieure ainsi que chez les patients ayant des
facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde. Chez les patients présentant des facteurs de risques
connus d’iritis/uvéites, XALATAN devra être utilisé avec précautions. L’expérience de XALATAN chez les
patients asthmatiques est limitée, toutefois des cas d’aggravation d’asthme et/ou de dyspnée ont été rapportés
après commercialisation. XALATAN doit être utilisé avec précautions chez les patients asthmatiques jusqu’à ce
que l’expérience soit suffisante (cf. Effets indésirables). Une modification de la coloration de la peau
périorbitaire a été observée, la majorité des cas reportés concernant des patients Japonais. A ce jour, l’expérience
montre que cette coloration de la peau périorbitaire n’est pas définitive et même, que dans certains cas, elle est
réversible alors que le traitement par XALATAN est poursuivi. Le latanoprost peut progressivement modifier les
cils et le duvet palpébral de l’œil traité et de ses contours. Ces changements incluent des cils ou un duvet plus
longs, plus épais, plus foncés, en nombre plus important et une pousse mal orientée des cils. Les changements au
niveau des cils sont réversibles à l’arrêt du traitement. XALATAN contient du chlorure de benzalkonium,
couramment utilisé comme conservateur dans les produits ophtalmiques. Il a été rapporté que le chlorure de
benzalkonium peut causer des kératopathies ponctuées superficielles et/ou kératopathies ulcératives toxiques. Le
chlorure de benzalkonium peut entraîner une irritation oculaire et est connu pour teinter les lentilles de contact
souples. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l’utilisation fréquente ou prolongée de XALATAN chez
les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne. Le chlorure de benzalkonium pouvant
être absorbé par les lentilles de contact, ces dernières doivent être retirées avant instillation du XALATAN et
peuvent être remises en place 15 minutes après l’instillation (cf. Posologie et mode
d’administration).Population pédiatrique: Les données d’efficacité et de sécurité dans la tranche d’âge < 1 an (4
patients) sont très limitées (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Aucune donnée n’est disponible chez les
enfants nés avant terme (âge gestationnel inférieur à 36 semaines). Chez les enfants âgés de 0 à < 3 ans souffrant
de glaucome congénital primaire (PCG), la chirurgie (c’est-à-dire la trabéculotomie/goniotomie) reste le
traitement de 1ère intention. La sécurité d’emploi à long terme n’a pas encore été établie chez les enfants.
• Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions :
Aucun résultat conclusif d’interaction de XALATAN avec d’autres médicaments n’est disponible à ce jour. Des
élévations paradoxales de la pression intraoculaire ont été rapportées suite à l’administration ophtalmique
concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de deux
prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandine n’est pas recommandée. Population
pédiatrique : Les études d’interactions n’ont été menées que chez les adultes.
• Grossesse et allaitement :
Grossesse : Il n’y a pas de données de sécurité concernant l’utilisation de cette spécialité pendant la grossesse.
Elle possède des effets pharmacologiques potentiellement dangereux sur le déroulement de la grossesse, le fœtus
ou le nouveau-né. Par conséquent, XALATAN ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Allaitement : Le
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latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel et par conséquent, XALATAN ne doit pas être
utilisé chez les femmes qui allaitent ou bien, l’allaitement doit être interrompu.
• Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :
Comme avec tout collyre, l’instillation du produit dans l’œil peut être suivie de troubles transitoires de la vue.
Dans ce cas, les patients ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu’à ce que la vision redevienne
normale.
• Effets indésirables :
La majorité des effets indésirables se rapporte au système oculaire. Dans un essai clinique en ouvert étudiant la
tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33% des patients ont développé une augmentation de la pigmentation irienne
(cf. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). D’autres effets indésirables oculaires sont
généralement passagers et surviennent à l’administration de la dose. Les effets indésirables sont classés selon
leur fréquence d’apparition, comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents
(≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000) et très rares (<1/10000). Fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Infections et infestations : Fréquence indéterminée : Kératite
herpétique. Affections oculaires : Très fréquents : Augmentation de la pigmentation de l'iris, hyperhémie
conjonctivale légère ou modérée ; irritation oculaire (sensation de brûlure, grain de sable, démangeaison,
picotement et sensation de corps étranger), modifications des cils et du duvet palpébral (augmentation de la
longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et du nombre) (cas majoritairement recensés dans la population
japonaise). Fréquents : Kératites ponctuées superficielles transitoires, le plus souvent asymptomatiques ;
blépharite ; douleur oculaire. Peu fréquents : Œdème palpébral ; sécheresse oculaire ; kératite ; vision trouble ;
conjonctivite. Rares : Iritis/uvéite (cas majoritairement rapportés chez des patients présentant des facteurs de
risque prédisposant associés), œdème maculaire; œdème cornéen et ulcérations cornéennes symptomatiques,
œdème péri-orbitaire, cils mal orientés engendrant parfois une irritation oculaire ; rangée supplémentaire de cils
au niveau de l’ouverture des glandes de Meibomius (distichiasis). Fréquence indéterminée : kyste irien.
Affections du système nerveux : Fréquence indéterminée : Céphalées, étourdissement. Affections cardiaques :
Très rares: Aggravation de l’angine de poitrine chez des patients présentant une pathologie angineuse préexistante. Fréquence indéterminée : Palpitations. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Rares: Asthme, aggravation de l'asthme et dyspnée. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu
fréquents : Eruptions cutanées. Rares : Réaction cutanée locale au niveau des paupières ; coloration plus foncée
des paupières. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquence indéterminée : Myalgie ;
arthralgie. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Très rares: Douleurs thoraciques.
Population pédiatrique : Dans 2 essais cliniques à court terme (≤ 12 semaines) incluant 93 (25 et 68) patients
pédiatriques, le profil de sécurité était comparable à celui des adultes et aucun nouvel effet indésirable n’a été
identifié. Les profils de sécurité à court terme dans les différents sous-groupes pédiatriques restaient
comparables (cf. Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables observés plus fréquemment chez
l’enfant que chez l’adulte sont : rhino-pharyngite et fièvre.
• Surdosage :
En dehors d’une irritation oculaire et d’une hyperhémie conjonctivale, aucun effet indésirable oculaire n’est
connu pour être dû à un surdosage en XALATAN. En cas d’ingestion accidentelle de XALATAN, les
informations suivantes peuvent être utiles : un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost. Plus de 90 %
du principe actif est métabolisé lors du premier passage hépatique. L’injection intraveineuse de latanoprost chez
les volontaires sains à la dose de 3 microgrammes/kg n’a entraîné l’apparition d’aucun symptôme, mais une dose
comprise entre 5,5 et 10 microgrammes/kg a provoqué des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une
fatigue, des bouffées de chaleur et des sueurs. Chez le singe, le latanoprost a été injecté par voie intraveineuse à
des doses allant jusqu’à 500 microgrammes/kg, sans effet notable sur le système cardio-vasculaire.
L’administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associée à une bronchoconstriction transitoire.
Aucune bronchoconstriction n’a toutefois été observée chez des patients présentant un asthme modéré après
l’instillation du latanoprost, à une dose égale à sept fois la dose thérapeutique recommandée pour XALATAN.
En cas de surdosage de XALATAN, le traitement devra être symptomatique.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES.
• Propriétés pharmacodynamiques :
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Classe pharmacothérapeutique : ANALOGUES DE PROSTAGLANDINES. Code ATC : S01EE01. Le principe
actif, le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectif des récepteurs FP aux
prostanoïdes qui abaisse la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Chez
l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ trois à quatre heures après l’administration
de XALATAN, et l’effet maximum est observé au bout de huit à douze heures. La réduction de la pression est
maintenue pendant au moins 24 heures. Des études conduites chez les animaux et chez l’homme indiquent que
le latanoprost agit principalement en augmentant l’écoulement par la voie uvéosclérale, même s’il a été rapporté
chez l’homme une augmentation de la facilité d’écoulement par les voies usuelles (diminution de la résistance).
Des études pivots ont montré l’efficacité de XALATAN en monothérapie. De plus, des études cliniques évaluant
l'utilisation de XALATAN en association ont été conduites. Elles comprennent des études montrant que le
latanoprost est efficace en association avec les bêta-bloquants (timolol). Des études à court terme (1 ou 2
semaines) suggèrent un effet additif du latanoprost administré en association avec des collyres
sympathomimétiques (dipivéphrine), des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale (acétazolamide),
et un effet au moins partiellement additif avec des collyres parasympathomimétiques (pilocarpine). Des essais
cliniques ont montré que le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production d’humeur aqueuse. En outre,
aucune action sur la barrière hémato-aqueuse n’a été observée. Chez le singe, l’effet du latanoprost sur la
circulation sanguine intraoculaire est nul ou négligeable après administration à la dose thérapeutique.
Néanmoins, une hyperhémie conjonctivale ou épisclérale légère à modérée peut être observée lors d’un
traitement local. Après un traitement chronique par le latanoprost chez le singe ayant auparavant subi une
extraction du cristallin extracapsulaire, aucune lésion des vaisseaux sanguins rétiniens n’a été mise en évidence
par l’angiographie à la fluorescéine. Un traitement à court terme par le latanoprost n’a pas induit de fuite de la
fluorescéine dans le segment postérieur des yeux humains pseudophaques. Administré aux doses thérapeutiques,
le latanoprost n’a été associé à aucun effet pharmacologique significatif sur l’appareil cardio-vasculaire ou
respiratoire. Population pédiatrique : L’efficacité du latanoprost chez des patients de ≤ 18 ans a été démontrée
dans une étude clinique en double aveugle d’une durée de 12 semaines comparant le latanoprost au timolol chez
107 patients diagnostiqués avec une hypertension oculaire et un glaucome pédiatrique. Les nouveau-nés
devaient avoir un âge gestationnel d’au moins 36 semaines. Les patients étaient randomisés soit avec du
latanoprost 0,005% une fois par jour soit avec du timolol 0,5% (ou optionnellement du timolol 0,25% pour les
patients âgés de moins de 3 ans) deux fois par jour. Le critère primaire d’efficacité était la réduction moyenne de
la pression intraoculaire initiale après 12 semaines de traitement. La réduction moyenne de la pression
intraoculaire était similaire dans les 2 groupes traités (latanoprost et timolol). Dans toutes les tranches d’âge
étudiées (0 à <3 ans, 3 à <12 ans puis entre 12 et 18 ans), la réduction moyenne de la pression intraoculaire après
12 semaines de traitement dans le groupe latanoprost restait comparable à celle du groupe timolol. Toutefois, les
données d’efficacité dans le groupe latanoprost pour la tranche d’âge 0 à <3 ans n’ont été recueillies que pour 13
patients et aucune efficacité pertinente n’a été observée chez les 4 patients dont l’âge était <1 an dans l’étude
clinique pédiatrique. Aucune donnée n’est disponible chez les enfants nés avant terme (âge gestationnel inférieur
à 36 semaines). De même, la réduction de pression intraoculaire parmi les sujets du sous-groupe souffrant de
glaucome congénital/ infantile (PCG) était similaire dans les 2 groupes traités (latanoprost et timolol). Des
résultats comparables ont été observés dans l’autre sous-groupe (Non-PCG, ex : glaucome juvénile à angle
ouvert, glaucome aphaque). L’effet du traitement sur la pression intraoculaire a été observé après la première
semaine de traitement et s’est poursuivi durant les 12 semaines de l’étude, comme chez l’adulte.
Tableau: Réduction de la pression intraoculaire (mmHg) après 12 semaines en fonction du groupe de
traitement actif et du diagnostic au début du traitement
Latanoprost
Timolol
N=53
N=54
Moyenne à l’inclusion (SE)
27,3 (0,75)
27,8 (0,84)
Variation moyenne par rapport à la
-7,18 (0,81)
-5,72 (0,81)
valeur initiale après 12 semaines de
traitement† (SE)
p-value vs. timolol
0,2056
PCG
Non-PCG
PCG
Non-PCG
N=28
N=25
N=26
N=28
Moyenne à l’inclusion (SE)
26,5 (0,72)
28,2 (1,37)
26,3 (0,95)
29,1 (1,33)
Variation moyenne par rapport à la
-5,90 (0,98)
-8,66 (1,25)
-5,34 (1,02)
-6,02 (1,18)
valeur initiale après 12 semaines de
traitement† (SE)
p-value vs. timolol
0,6957
0,1317
SE: écart à la moyenne,
†
Moyenne ajustée basée sur le modèle d’analyse de covariance (ANCOVA)
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• Propriétés pharmacocinétiques :
Le latanoprost (PM 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient
biologiquement active après hydrolyse en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et
la totalité de la substance pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la
cornée. Les études conduites chez l’homme ont montré que le pic de concentration dans l’humeur aqueuse est
atteint environ deux heures après administration locale. Après application locale chez le singe, le latanoprost est
principalement distribué dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières. Seule une quantité infime
atteint le segment postérieur. L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’oeil. Le
métabolisme est principalement hépatique. Sa demi-vie plasmatique chez l’homme est de 17 minutes. Les études
animales ont montré une activité faible, voire nulle, des métabolites de l’acide de latanoprost, le 1,2-dinor et le
1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l’urine. Population pédiatrique : Une étude de
pharmacocinétique en ouvert sur les concentrations plasmatiques d’acide de latanoprost a été menée chez 22
adultes et 25 patients pédiatriques (de la naissance à l’âge de <18 ans) souffrant d’hypertension oculaire et de
glaucome. Toutes les tranches d’âge ont été traitées avec du latanoprost 0,005%, une goutte par jour dans chaque
œil pendant au minimum 2 semaines. L’exposition systémique à l’acide de latanoprost était environ 2 fois plus
importante chez les enfants âgés de 3 à <12 ans et 6 fois plus importante chez les enfants âgés de moins de 3 ans
que chez les adultes, mais une large marge de sécurité pour la survenue d’effets indésirables systémiques était
maintenue (cf. Surdosage). La durée moyenne d’atteinte du pic de concentration plasmatique était de 5 minutes
après l’administration de la dose dans toutes les tranches d’âge. La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique
était courte (< 20 minutes) et du même ordre chez les patients enfants et adultes, n’entraînant pas
d’accumulation d’acide de latanoprost dans la circulation systémique à l’état d’équilibre.
• Données de sécurité précliniques :
La toxicité oculaire et systémique du latanoprost a été étudiée chez plusieurs espèces animales. Le latanoprost
est généralement bien toléré, avec un coefficient de sécurité d’au moins 1000 entre la dose thérapeutique
administrée et la toxicité systémique. De fortes doses de latanoprost, équivalentes à environ 100 fois la dose
thérapeutique/kg de poids corporel, administrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, ont
provoqué une augmentation de la fréquence respiratoire des animaux. Celle-ci est probablement due à une
bronchoconstriction de courte durée. Les études animales n’ont pas révélé d’action sensibilisante du latanoprost.
Aucun effet toxique n’a été détecté dans l’oeil à des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/oeil/jour chez le
lapin ou le singe (la dose thérapeutique est environ 1,5 microgrammes/oeil/jour). Chez le singe toutefois, il a été
montré que le latanoprost induisait une augmentation de la pigmentation de l’iris. Le mécanisme conduisant à
une augmentation de la pigmentation semble être une stimulation de la production de mélanine dans les
mélanocytes de l’iris, sans prolifération des mélanocytes. La modification de la couleur de l’iris peut être
permanente. Lors des études de toxicité oculaire chronique, le latanoprost administré à la dose de
6 microgrammes/oeil/jour a été associé à une augmentation de la fente palpébrale. Cette action est réversible et
se produit pour des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Elle n’a pas été observée chez l’homme. Les
tests de mutation reverse sur des bactéries, les tests de mutation génique sur le lymphome de souris, ainsi que le
test du micronoyau chez la souris, se sont révélés négatifs avec le latanoprost. Des aberrations chromosomiques
ont été observées in vitro sur des lymphocytes humains. Des effets similaires ont été notés avec une
prostaglandine naturelle, la prostaglandine F2α, ce qui indique un effet de classe. D’autres études de
mutagénèse, concernant la synthèse non programmée d’ADN in vitro / in vivo chez le rat, ont été négatives et
montrent que le latanoprost n’a pas d’action mutagène. Les études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont
également été négatives. Aucun effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé lors des
études chez l’animal. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, aucun effet embryotoxique n’a été montré après
administration intraveineuse de latanoprost (aux doses de 5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour). Toutefois, le
latanoprost a induit un effet embryon-létal chez le lapin à des doses égales ou supérieures à 5
microgrammes/kg/jour. La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique) a entraîné
une toxicité embryo-foetale significative, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des
avortements, ainsi que par une diminution du poids fœtal. Aucun pouvoir tératogène n’a été détecté.
DONNEES PHARMACEUTIQUES.
• Liste des excipients :
Chlorure de sodium ; chlorure de benzalkonium ; phosphate monosodique monohydraté ; phosphate disodique
anhydre ; eau pour préparations injectables.
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XALATAN, COLLYRE EN SOLUTION
• Incompatibilités :
Des études réalisées in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange de XALATAN avec un collyre
contenant du thiomersal. Lorsque le patient doit utiliser un collyre de ce type, les deux instillations doivent être
espacées d’au moins cinq minutes.
• Durée de conservation :
Avant la première ouverture : 2 ans pour le flacon compte-gouttes avec bouchon à vis et anneau de sécurité.
Après la première ouverture du flacon : 4 semaines.
• Précautions particulières de conservation :
A conserver au réfrigérateur (entre 2° C et 8 °C). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l’abri de la
lumière. Après la 1ère ouverture du flacon, conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et à utiliser dans
un délai de 4 semaines.
• Nature et contenance de l’emballage extérieur :
2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE) de 5 ml en polyéthylène avec bouchon à vis et anneau de sécurité ; boîte
de 1 ou de 3. Chaque flacon compte-gouttes contient 2,5 ml de solution correspondant approximativement à 80
gouttes.
PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :
XALATAN 0,005 POUR CENT, collyre en solution, 2,5 ml en flacon compte-gouttes, boîte de 1 :
n°3400934384066 – 17,57 €. XALATAN 0,005 POUR CENT, collyre en solution, 2,5 ml en flacon comptegouttes, boîte de 3 : n° 3400934384127 – 48,79 €. Indication pédiatrique non remboursée à ce jour. Dossier en
cours de demande.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :
Liste I. Remb. Séc. Soc. à 65 %. Collect.
EXPLOITANT : PFIZER – 23-25 avenue du Dr Lannelongue – 75014 Paris – Tél. (information médicale) : 01
58 07 34 40. ® : marque déposée.
Date de révision d’AMM : 19 février 2011. Version n° 002-02/11.
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XALACOM®, COLLYRE EN SOLUTION
DÉNOMINATION :
®
XALACOM , collyre en solution.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE :
Latanoprost : 50 microgrammes, Timolol : 5,00 mg, sous forme de maléate de timolol 6,80 mg, pour 1 ml.
Excipient : le chlorure de benzalkonium est utilisé comme conservateur. Pour la liste complète des
excipients, voir Liste des excipients.
FORME PHARMACEUTIQUE :
Collyre en solution. La solution est limpide et incolore.
DONNEES CLINIQUES :
 Indications thérapeutiques :
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou
d’hypertonie intraoculaire et qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux
analogues de prostaglandines administrés localement.
 Posologie et mode d’administration :
Posologie recommandée chez les adultes (y compris le sujet âgé): La posologie recommandée est d'une
goutte dans l'œil (les yeux) atteint(s) une fois par jour. En cas d'oubli, le traitement doit être poursuivi
normalement par l'instillation suivante. La dose ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil (les
yeux) atteint(s). Administration: Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation du collyre
et peuvent être remises 15 minutes après. En cas d'utilisation concomitante de plusieurs produits
ophtalmiques à usage local, les instillations des différents produits doivent être espacées d'au moins cinq
minutes. Utilisation chez les enfants et les adolescents : Chez les enfants et les adolescents, l'efficacité et
la tolérance n'ont pas été établies.
CTJ : 0,78 € (boîte de 1), 0,71 € (boîte de 3).
 Contre-indications :
XALACOM est contre-indiqué chez les patients présentant :- des pathologies associées à une
hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie
chronique obstructive sévère. - une bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du
troisième degré, insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique. - une hypersensibilité à l’un des
principes actifs ou à l’un des excipients du médicament.
 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi :
Effets systémiques : Comme tout agent ophtalmique appliqué localement, XALACOM peut avoir un
passage systémique. Du fait de la présence de timolol, composant bêta-adrénergique, des effets
indésirables cardiovasculaires et pulmonaires identiques à ceux rencontrés avec les bêta-bloquants
administrés par voie systémique, peuvent se produire. Chez les patients souffrant de maladies
cardiovasculaires (maladie coronarienne, maladie du sinus, hypotension, angor de Prinzmetal,
insuffisance cardiaque), le traitement pas bêta-bloquants doit être soigneusement réévalué et un
traitement par d’autres médicaments doit être considéré. Chez ces patients une surveillance doit être
effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par
bronchospasme ont été rapportées après administration de maléate de timolol. Des manifestations
cardiaques à l'origine de rares décès en rapport avec une insuffisance cardiaque, ont également été
rapportées. Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des
hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète insulino-dépendant instable dans
la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes d’une hypoglycémie aiguë. Les
bêta-bloquants peuvent également masquer les signes d'hyperthyroïdie. Réactions anaphylactiques : Les
patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d’atopie ou de réaction anaphylactique
grave à différents allergènes, peuvent ne pas répondre aux doses d’adrénaline habituellement utilisées
dans le traitement des réactions anaphylactiques. Traitement concomitant : - Des interactions du timolol
avec d’autres médicaments ont été décrites (voir Interactions avec d’autres médicaments et autres
formes d’interactions). - L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par
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voie systémique peuvent être majorés en cas d’administration de XALACOM à des patients recevant déjà
un bêta-bloquant par voie orale. - L’utilisation concomitante de deux bêta-bloquants ou de deux
prostaglandines par voie oculaire n’est pas recommandée. Effets oculaires : Le latanoprost peut modifier
progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Cette
pigmentation a également été observée (avec contrôle photographique) chez 16% à 20% des patients
traités pendant un an par XALACOM ; en particulier chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs :
vert-marron, jaune-marron ou bleu/gris-marron. Elle est due à une augmentation de la teneur en
mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris. Généralement, dans les yeux concernés, la pigmentation
brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, l’iris pouvant devenir
partiellement ou totalement, plus brun. Les études cliniques montrent qu’après deux ans de traitement, ces
modifications de couleur n’ont été que rarement observées chez des patients ayant des yeux de couleur
uniforme, bleus, gris, verts ou marron. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer
inaperçue pendant des mois, voire des années. Cet effet n’a été associé à aucun symptôme, ni
modification pathologique. Après arrêt du traitement, aucune progression ultérieure de la pigmentation
brune de l’iris n’a été observée, mais la modification de couleur peut être définitive. Ni les naevi ni les
éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement. Aucune accumulation de pigments dans le
trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée. Cependant les patients
devront être examinés régulièrement, et, en fonction du contexte clinique du patient, le traitement pourra
être interrompu en cas d’augmentation de la pigmentation irienne. Avant l’instauration du traitement, les
patients doivent être informés du risque de modification de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral
peut entraîner une hétérochromie définitive. Il n'y a actuellement aucune expérience documentée portant
sur l’efficacité du latanoprost dans les glaucomes inflammatoires, néovasculaires, chroniques à angle
fermé ou congénitaux et dans le glaucome à angle ouvert du pseudophaque et dans le glaucome
pigmentaire. Le latanoprost a peu ou pas d'effet sur la pupille. Cependant il n’y a pas actuellement
d’expérience documentée dans les crises de glaucome aigu par fermeture de l’angle. Par conséquent, en
l’absence de données complémentaires, il est recommandé d’utiliser XALACOM avec précaution dans
ces situations. Le latanoprost doit être utilisé avec précautions chez les patients ayant des antécédents
de kératite herpétique. Le latanoprost doit être évité en cas de kératite à herpès simplex active et chez
les patients ayant des antécédents de kératite herpétique récurrente associée aux analogues des
prostaglandines. Des cas d'œdème maculaire, notamment d’œdème maculaire cystoïde, ont été
rapportés au cours du traitement par le latanoprost. Il s'agissait principalement de patients aphaques ou
pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure ou de patients ayant des facteurs de
risque connus d'œdème maculaire. De ce fait, XALACOM doit être utilisé avec précautions chez ces
patients. Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de
l’administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).
XALACOM contient du chlorure de benzalkonium, couramment utilisé comme conservateur dans les
produits ophtalmiques. Il a été rapporté que le chlorure de benzalkonium peut causer des kératopathies
ponctuées superficielles et/ou kératopathies ulcératives toxiques ainsi qu’une irritation oculaire. Une
surveillance étroite est nécessaire lors de l’utilisation fréquente ou prolongée de XALACOM chez les
patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne. Utilisation de lentilles de
contact : Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé et est connu pour teinter les lentilles de contact
souples. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation de XALACOM et peuvent être
remises en place 15 minutes après.
 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions :
Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été menée avec XALACOM. Des élévations
paradoxales de la pression intraoculaire ont été rapportées suite à l’administration ophtalmique
concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de
deux prostaglandines, analogues de prostaglandine, ou dérivés de prostaglandine n’est pas
recommandée. L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie
systémique peuvent être potentialisés quand XALACOM est administré aux patients recevant déjà un
bêta-bloquant par voie orale, et l’utilisation de deux ou plus de deux agents bêta-bloquants locaux n’est
pas recommandée. Une mydriase a été occasionnellement rapportée lorsque le timolol est administré
avec l’épinéphrine. Des effets additifs de type hypotension, et/ou bradycardie marquée peuvent survenir
lors d’une administration concomitante de collyres contenant du timolol et d’antagonistes du calcium
oraux, de guanéthidine ou de bêta-bloquants, d’antiarythmiques, de glycosides digitaliques ou de
parasympathomimétiques. La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l’arrêt brutal de la
clonidine peut être majorée en cas d’administration de bêta-bloquants. Les bêta-bloquants peuvent
majorer l’effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Ils peuvent masquer les signes et les symptômes de
l’hypoglycémie (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).
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 Grossesse et Allaitement :
Grossesse : Latanoprost : Il n’y a pas de données relatives à l’utilisation du latanoprost chez la femme
enceinte. Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir
Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Timolol : Des
études épidémiologiques contrôlées utilisant des bêta-bloquants par voie systémique n'ont pas montré
d'effets malformatifs mais des effets pharmacologiques tels que des bradycardies ont été observés chez
le fœtus ou le nouveau-né. Par conséquent, XALACOM ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse.
(voir Données de sécurité précliniques). Allaitement : Le timolol est excrété dans le lait maternel. Le
latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, XALACOM ne doit
pas être utilisé chez la femme qui allaite.
 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :
Une instillation de collyre peut être suivie de troubles transitoires de la vue. Tant que ceux-ci ne sont pas
résolus, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.
 Effets indésirables : Pour le latanoprost, la majorité des effets indésirables se rapporte au système
oculaire. Lors de la phase d’extension des études pivots XALACOM, 16 à 20% des patients ont
développé une augmentation de la pigmentation irienne, qui peut être permanente. Dans un essai
clinique en ouvert étudiant la tolérance du latanoprost sur 5 ans, 33% des patients ont développé une
augmentation de la pigmentation irienne (voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). D’autres
effets indésirables oculaires sont généralement passagers et surviennent à l’administration de la dose.
Pour le timolol, les effets indésirables les plus graves sont de nature systémique, incluant bradycardie,
arythmie, insuffisance cardiaque congestive, bronchospasme et réactions allergiques. Les effets
indésirables liés au traitement et observés dans les essais cliniques avec XALACOM sont listés cidessous. Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence d’apparition, comme suit : très
fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10000, <1/1000)
et très rares (<1/10000). Affections du système nerveux : Peu fréquent : céphalées. Affections
oculaires : Très fréquent : augmentation de la pigmentation de l’iris. Fréquent : irritation oculaire
(notamment picotements, sensation de brûlure et démangeaison), douleur oculaire. Peu fréquent :
hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble, augmentation de la sécrétion lacrymale, blépharite,
atteinte cornéenne. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Peu fréquent : éruption cutanée,
prurit. D’autres effets indésirables liés à l’utilisation de l’un des deux composants de XALACOM ont été
rapportés dans le cadre d’études cliniques, de notifications spontanées ou issus de la littérature. Pour le
latanoprost : Infections et infestations : Kératite herpétique. Affections du système nerveux :
Etourdissement. Affections oculaires : Modification des cils et du duvet palpébral (augmentation de la
longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et du nombre), kératite ponctuée superficielle, œdème périorbitaire, iritis/uvéite, œdème maculaire (chez les patients aphaques ou pseudophaques présentant une
rupture capsulaire postérieure ou chez les patients ayant des facteurs de risque connus d'œdème
maculaire), sécheresse oculaire, kératite, œdème cornéen et ulcération cornéenne, cils mal orientés
engendrant parfois une irritation oculaire, kyste irien. Affections cardiaques : Aggravation de l’angine de
poitrine chez des patients présentant une pathologie angineuse pré-existante, palpitations. Affections
respiratoires, thoraciques et médiastinales : Asthme, aggravation de l'asthme, dyspnée. Affections
de la peau et du tissu sous-cutané : Coloration plus foncée des paupières. Affections musculosquelettiques et systémiques : Douleur articulaire, douleur musculaire. Troubles généraux et
anomalies au site d’administration : Douleurs thoraciques. Pour le timolol : Affections du système
immunitaire : Signes et symptômes de réactions allergiques systémiques notamment angio-œdème,
urticaire, rash localisé ou généralisé. Affections psychiatriques : Dépression, perte de mémoire, baisse
de la libido, insomnie, cauchemars. Affections du système nerveux : Etourdissement, paresthésies,
ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral, augmentation des signes et symptômes de myasthénie
grave, syncope. Affections oculaires : Signes et symptômes d'irritation oculaire notamment kératite,
baisse de la sensibilité cornéenne et sécheresse oculaire, troubles de la vision notamment troubles de la
réfraction (dus à l’arrêt du traitement myotique dans certains cas), diplopie, ptosis, décollement de la
choroïde (après chirurgie filtrante du glaucome). Affections de l’oreille et du labyrinthe : Acouphènes.
Affections cardiaques : Palpitations, arythmie, bradycardie, arrêt cardiaque, troubles de la conduction
cardiaque (bloc), insuffisance cardiaque congestive. Affections vasculaires : Hypotension, syndrome de
Raynaud, refroidissement des extrémités. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Bronchospasme (principalement chez les patients présentant une pathologie bronchospastique préexistante), dyspnée, toux. Affections gastro-intestinales : Nausée, diarrhée, dyspespie, bouche sèche.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Alopécie, rash psoriasiforme ou exacerbation du
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MENTIONS LEGALES LONGUES
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psoriasis. Troubles généraux et anomalies au site d’administration : Asthénie/fatigue, douleurs
thoraciques, œdème.
 Surdosage :
Il n’existe aucune expérience clinique de surdosage de XALACOM. Les symptômes d’un surdosage de
timolol par voie systémique sont : bradycardie, hypotension, bronchospasme et arrêt cardiaque. Si de
tels symptômes apparaissaient, le traitement devrait être symptomatique. Des études ont montré que le
timolol n’est pas facilement dialysable. En cas de surdosage de latanoprost, en dehors d'une irritation
oculaire et d'une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire ou systémique n’a été
rapporté. En cas d’ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles :
traitement par lavage gastrique si nécessaire et traitement symptomatique. Le latanoprost est largement
métabolisé lors du premier passage hépatique. Une perfusion intraveineuse de 3 microgrammes/kg chez
le volontaire sain n’a entraîné aucun symptôme, par contre, une dose de 5,5–10 microgrammes/kg a
entraîné des nausées, des douleurs abdominales, des vertiges, une fatigue, des bouffées de chaleur et
des sueurs. Ces effets étaient légers et modérés et ont disparu sans traitement, dans les 4 heures
suivant la fin de la perfusion.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES :
 Propriétés pharmacodynamiques.
Classe pharmacothérapeutique : Bêtabloquant ophtalmique – timolol, en association. Code ATC :
S01ED51. Mécanisme d’action : XALACOM associe deux composants : le latanoprost et le maléate de
timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire élevée (PIO) par différents mécanismes
d’action. L’effet combiné entraîne une diminution supplémentaire de la pression intraoculaire comparée à
celle obtenue lors de l’administration de chaque composant seul. Le latanoprost, analogue de la
prostaglandine F2alpha, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui diminue la
pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Le principal mécanisme d’action
est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéo-sclérale. De plus, une augmentation de la facilité
d’écoulement (diminution de la résistance à l’écoulement par la voie trabéculaire) a été notée chez
l’homme. Le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production de l’humeur aqueuse, sur la barrière
hémato-aqueuse ou sur la circulation sanguine intraoculaire. Après un traitement chronique par le
latanoprost chez le singe ayant auparavant subi une chirurgie extracapsulaire du cristallin, aucune lésion
des vaisseaux sanguins rétiniens n'a été mise en évidence par angiographie à la fluorescéine. Un
traitement à court terme par le latanoprost n'a pas induit de fuite de la fluorescéine dans le segment
postérieur de l’œil de patients pseudophaques. Le timolol est un agent bloquant les récepteurs
adrénergiques bêta-1 et bêta-2 (non-sélectif), n’ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque significatif,
ni effet dépresseur cardiaque direct, ni effet de stabilisant de membrane. Le timolol abaisse la pression
intraoculaire en diminuant la formation de l’humeur aqueuse dans l’épithélium ciliaire. Le mécanisme
d’action précis n’est pas clairement établi mais l’inhibition de l'augmentation de la synthèse d’AMP
cyclique engendrée par la stimulation bêta-adrénergique endogène est probable. Il n’a pas été prouvé
que le timolol affecte de façon significative la perméabilité de la barrière hémato-aqueuse aux protéines
plasmatiques. Chez le lapin, le timolol est resté sans effet sur le flux sanguin oculaire local après un
traitement chronique. Effets pharmacodynamiques : Effets cliniques : Dans les études de recherche de
doses, XALACOM a entraîné une diminution significativement plus importante de la pression intraoculaire
moyenne diurne comparé au latanoprost et au timolol administré une fois par jour en monothérapie. Dans
deux études cliniques contrôlées, en double insu et d’une durée de six mois, l’effet de XALACOM sur la
pression intraoculaire a été comparé à celui d’une monothérapie de latanoprost et de timolol, chez les
patients ayant une pression intraoculaire d'au moins 25 mm Hg. Après une période de 2 à 4 semaines de
traitement par timolol (entraînant une diminution moyenne de la pression intraoculaire de 5 mm Hg par
rapport à l'inclusion), des baisses supplémentaires de la pression intraoculaire moyenne diurne de 3,1;
2,0 et 0,6 mm Hg, ont été respectivement observées après 6 mois de traitement par XALACOM,
latanoprost et timolol (deux fois par jour). L’effet s’est maintenu pendant la phase ouverte d’extension à 6
mois de ces études. Les données existantes suggèrent qu’une administration le soir pourrait être plus
efficace pour baisser la PIO qu’une administration le matin. Toutefois, pour décider d’une administration
le matin ou le soir, il convient de prendre suffisamment en considération le mode de vie des patients et
leur possibilité d’adhésion au traitement. On doit garder à l’esprit qu’en cas d’efficacité insuffisante avec
l’association fixe, les résultats d’études montrent que l’utilisation de l’association concomitante de timolol
deux fois par jour et de latanoprost 1 fois par jour peut être encore efficace. L’effet de XALACOM débute
dans l’heure qui suit l'administration, et un effet maximal est observé au bout de 6 à 8 heures. Lors
d'administrations répétées, la diminution de la pression intraoculaire se maintient jusqu’à 24 heures après
l’instillation.
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 Propriétés pharmacocinétiques :
Latanoprost : Le latanoprost est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui
devient biologiquement active après hydrolyse par les estérases de la cornée en acide de latanoprost. La
prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance pénétrant dans l’humeur aqueuse
est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études cliniques chez l'homme montrent que
la concentration maximale dans l’humeur aqueuse, approximativement de 15-30 ng/ml, est atteinte
environ 2 heures après une administration locale de latanoprost seul. Après une administration locale
chez le singe, le latanoprost est distribué principalement dans le segment antérieur, la conjonctive et les
paupières. L’acide de latanoprost a une clairance plasmatique de 0,40 l/h/kg et un faible volume de
distribution de 0,16 l/kg, résultant en une demi-vie plasmatique courte de 17 minutes. Après une
administration oculaire, la biodisponibilité systémique de l’acide de latanoprost est de 45%. L’acide de
latanoprost a une fixation aux protéines plasmatiques de 87%. L'acide de latanoprost n'est pratiquement
pas métabolisé dans l'œil. Le métabolisme est principalement hépatique. Les études animales ont montré
une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites, le 1,2-dinor et le 1,2,3,4-tétranor, qui sont
principalement éliminés dans l'urine. Timolol : La concentration maximale de timolol dans l’humeur
aqueuse est atteinte environ 1 heure après une administration locale du collyre. Une partie de la dose est
absorbée par voie systémique et la concentration plasmatique maximale de 1 ng/ml est atteinte 10-20
minutes après administration locale quotidienne d’une goutte dans chaque œil (300 microgrammes/jour).
La demi-vie plasmatique du timolol est d'environ 6 heures. Il est largement métabolisé dans le foie. Les
métabolites sont excrétés dans l’urine en même temps que du timolol inchangé. Xalacom : Aucune
interaction pharmacocinétique entre le latanoprost et le timolol n’a été observée malgré une concentration
en acide de latanoprost dans l’humeur aqueuse 1-4 heures après administration de XALACOM, deux fois
supérieure à celle observée en monothérapie.
 Données de sécurité précliniques :
Le profil de sécurité oculaire et systémique de chaque composant est bien établi. Aucun effet indésirable
oculaire ou systémique n’a été observé chez le lapin traité par voie locale avec l’association fixe ou lors
de l’administration simultanée de collyres de latanoprost et de timolol. Des études de pharmacologie, de
génotoxicité et de carcinogénicité menées avec chacun des composants n’ont révélé aucun effet toxique
chez l’homme. Le latanoprost ne diminue pas la cicatrisation cornéenne chez le lapin, alors que ce
processus est inhibé chez le lapin et chez le singe traités plus d’une fois par jour par timolol. Pour le
latanoprost, aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle et femelle n'a été observé. Aucun pouvoir
tératogène n'a été détecté chez le rat et le lapin. Aucun effet embryotoxique n'a été observé chez le rat
après administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 250 microgrammes/kg/jour. Toutefois, le
latanoprost induit une toxicité embryo-fœtale, caractérisée par une incidence accrue des résorptions
tardives, des avortements ainsi qu’une diminution du poids fœtal chez le lapin à des doses intraveineuses
supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique). Le timolol
n’entraîne pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle. Aucun pouvoir tératogène n’a
été observé chez la souris, le rat et le lapin.
DONNEES PHARMACEUTIQUES :
 Liste des excipients :
Chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, phosphate monosodique monohydraté, phosphate
disodique anhydre, solution d'acide chlorhydrique (pour ajuster à pH 6,0), solution d'hydroxyde de sodium
(pour ajuster à pH 6,0), eau pour préparations injectables.
 Incompatibilités :
Les études in vitro ont montré une précipitation en cas de mélange d'un collyre contenant du thiomersal
avec du Xalatan. Si de tels médicaments sont utilisés simultanément avec XALACOM, les gouttes
doivent être administrées avec un intervalle d'au moins cinq minutes.
 Durée de conservation :
2 ans. Après ouverture du flacon : 4 semaines.
 Précautions particulières de conservation :
A conserver au réfrigérateur (entre 2ºC et 8ºC). Après ouverture : à conserver à une température ne
dépassant pas 25 C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur.
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 Nature et contenu de l’emballage extérieur :
2,5 ml en flacon compte-gouttes (PEBD) de 5 ml avec bouchon à vis (PEHD) et bouchon de sécurité
(PEBD) ; boîte de 1.
 Précautions particulières d’élimination et de manipulation:
Le bouchon de sécurité doit être retiré avant utilisation.
PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE :
XALACOM, collyre en solution, 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîte de 1 : n° 3400935760258 –
21,79 €. XALACOM, collyre en solution, 2,5 ml en flacon compte-gouttes (PE), boîte de 3 :
n° 3400935760319 – 59,59 €.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE :
Liste I. Remb.Séc.Soc. à 65 %. Collect.
EXPLOITANT : PFIZER - 23-25, Av du Dr. Lannelongue 75014 Paris. Tél (Information médicale) :
01.58.07.34.40.  marque déposée.
Date de révision d’AMM : 04/05/11 –Version 002-05/11
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En application des dispositions des articles 34 et suivants de la loi « Informatique et libertés » du 6 janvier 1978,
vous disposez d’un droit d’accès et de rectification auprès du Pharmacien Responsable de notre Laboratoire.
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